《药物化学基础(中职药剂专业)》第5章：镇痛药
《药物化学》解热镇痛药阿司匹林的教学设计
《药物化学》解热镇痛药阿司匹林的教学设计作者：刘治芳来源：《文存阅刊》2020年第16期摘要：药物化学是高职院校药学的专业基础课程，其中解热镇痛药阿司匹林是一个重要的知识点，本文从教材、学情、教学过程、教学反思四个方面进行教学设计。
关键词：药物化学;解热镇痛药;阿司匹林;教学设计药物化学是高职院校药学专业的重要专业基础课程，其主要内容包括化学药物的結构、制备方法、理化性质、构效关系、体内代谢和寻找新药的基本途径等，是化学基础课与药剂学、药物分析等应用学科之间的桥梁，具有承前启后的作用。
药物化学所涉及的典型药物中，解热镇痛药阿司匹林是其中重要的章节知识点，本文主要从教材、学情、教学过程、教学反思四个方面进行教学设计[1]。
一、教材分析教学选用的教材为徐宁、胡兴娥主编的科学出版社出版的《药物化学》，同时参考由葛淑兰、张彦文主编的人民卫生出版社出版的《药物化学》，以及数据库文献进行教学内容的取舍。
本教材共包括十四个章节，解热镇痛药阿司匹林为其中“第五章解热镇痛药及非甾体抗炎药”的第一节内容知识点。
阿司匹林是百年经典老药之一，其发现、发展和应用的过程在药物化学史上具有代表性，因此，对该知识点的学习掌握尤为重要。
二、学情分析教学对象为三年制专科药学专业学生，学生此前学习过有机化学、无机化学等化学基础课程，为药物化学的学习奠定了一定的基础。
但是在教学实践中发现，学生的化学基础仍然十分薄弱，尤其是有机化学，部分学生在认识官能团和化学结构过程中存在困难，而对化学结构的认识是药物化学教学中的一个重点部分。
因此在教学过程中需巩固相关基础，提高学生的学习兴趣和学习效率，增强学生的主动性。
三、教学过程（一）教学目标1.能力目标应用阿司匹林的理化性质，解决该药物的调配、制剂、分析检测、储存保管、使用等问题。
掌握阿司匹林的实验室合成过程及精制操作。
2.知识目标写出阿司匹林的化学结构和化学名。
能解释阿司匹林的合成过程。
3.素质目标通过对解热镇痛药阿司匹林的药物化学知识学习，为该类药物的调配、制剂、分析检测、储存保管、使用等奠定理论和实践基础。
药物化学镇痛药物
体内代谢
HO
H N
CH2OH
COOH
临床用途
苯吗喃类三环化合物 第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛
药 κ阿片受体部分激动剂，大剂量时轻度拮抗
吗啡作用 主要用于镇痛, 为吗啡的1/3
镇痛药的结构特征
N
平坦的芳环结构 有一个碱性中心
HO
O H
OH
能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，
O H
拮抗剂位置 作用强
O N e
HO
纳洛啡
激动剂位置
O H
O HO
N OH e
纳洛酮
O H
O HO
N a 作用弱
O H
O N
OH HO
立体禁阻
三、内源性阿片样镇痛物质:
H Tyr Gly Gly Phe Leu OH 亮 氨 酸 脑 啡 肽 ( L-enkephalin ) H Tyr Gly Gly Phe Met OH 甲 硫 氨 酸 脑 啡 肽 ( M-enkephalin ) Tyr = 酪氨酸, Gly = 甘氨酸, Phe = 苯丙氨酸, Met = 蛋氨酸, Leu = 亮氨酸
疼痛
作用于身体的伤害性刺激，在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状 剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，引起血压降 低，呼吸衰竭、甚至导致休克而危及生命。
镇痛药：
对痛觉中枢选择性的抑制，使疼痛减轻或消 除的一类药物。
不影响意识、触觉、听觉 不干扰神经冲动的传导。
镇痛药
吗啡类（麻醉性）镇痛药－联合国国际麻醉 药品管理局列为管制药物
N O
. HCl
O
又名：度冷丁
相当于Morphine A、D环类似物
酯键，苯环空间位阻的影响，水解倾向相对不易
药物化学—镇疼药
CH3O
O
OH
O
O
N O
O H N O
O
O
武汉生物工程学院
11
1.1 结构特点
天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构，属部分氢 化菲核（phenanthrene）。 B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D 环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。
结构大大简化
苯环处于直立键是优活性构象
武汉生物工程学院
38
2.3.2 临床应用
•又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受体激动剂，镇痛活 性弱于吗啡（1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱 ，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。
•临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患 者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。
－－拮抗强度依次：m>k>d
用作为麻醉药过量的 解毒剂 阿片受体研究的重要工具
武汉生物工程学院
28
同类阿片受体拮抗剂
武汉生物工程学院
29
(5) 6,14桥和7位取代结构改造
R
R1
X
埃托啡 -CH3 -CH2CH2CH3 -CH＝CH二氢埃托啡 -CH3 -CH2CH2CH3 -CH2-CH2烯丙基降依托啡-CH2CH=CH2 -CH2CH2CH3 -CH＝CH形成新的稠环，得到活性成百倍增高的高效镇痛药，埃托啡， 其镇痛效力为吗啡的2000~10000倍，但治疗指数低，副作用大 。氢化后的二氢埃托啡镇痛作用更强，副作用也小，用于缓解 癌症疼痛。
武汉生物工程学院
24
(2) 6位氧化，7,8位还原 ，14位取代
0500(药剂专业班)药物化学教案(第五章镇痛药和镇咳祛痰药)
时间安排教学环节及内容安排设计意图评注组织教学（情景描述）王某，58岁，肺癌中期，患者疼痛难忍，医生给予吗啡注射，效果显著。
患者的疼痛得以改善，但是患者出现了呕吐、便秘等不良反应。
医生解释这是吗啡使用过程中可能出现的不良反应，让患者在这些症状减轻后继续使用吗啡。
吗啡是麻醉药品，医生给这位患者使用是否使用合理，在使用过程中应注意什么问题？（过渡）本章镇痛药大多是麻醉药品，有依赖性，易被滥用。
本章主要介绍镇痛药的药物化学基本知识和药理学相关知识，掌握该类药基本使用技能和用药注意事项。
（板书）第五章镇痛药和镇咳祛痰药（讲解）镇痛药能解除或减轻疼痛，作用于阿片受体，对痛觉中枢有选择性抑制作用。
通常还存在麻醉性副作用，故称麻醉性镇痛药（分析）作用机制：①作用于中枢神经系统；②减轻或消除疼痛以及疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪；③不影响意识及其他感觉。
内阿片肽能神经元→释放内阿片肽（脑啡肽）→激动阿片受体→通过G蛋白偶联机制→抑制AC→Ca内流↓、K外流↑→前膜递质（P物质等）释放↓→突触后膜超极化→阻止痛觉冲动的传导、传递→镇痛。
特点：多数药物反复使用可成瘾，使用中按麻醉药品实施特殊管理。
第一节吗啡及其衍生物（板书）一、吗啡（简介）吗啡从罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物阿片中提取得到，具有悠久的药用历史。
1.吗啡的来源1804年从阿片中提取分离得到纯品吗啡，1847年确定分子式，1927年阐明化学结构，1952年完成全合成，1968证明其绝对构型。
70年代后，逐渐揭示出其作用机制。
（分析）2.吗啡的结构盐酸吗啡Morphine Hydrochlorid吗啡为一含有部分氢化菲环的五环刚性分子。
其结构特点如下：（1）A环为苯环，3位上连有一酚羟基；（2）B环为环己烷；（3）C环为环己烯，6位连有一醇羟基。
A、B和C环构成部分氢化的菲环。
OHO O HNCH3.HCl.3H2O（4）D环为直立于环平面的哌啶环，N上连有一甲基；C和D环构成部分氢化的异喹啉环（5）E环氢化呋喃环，由连接A环与C环的氧桥而构成。
药物化学课件讲义镇痛药
S
D-Ala 2
O
CH3 O
H
N
N
H2N
N H
N COOH H
O CH3
O
CH2OH
氨肽 酶
脑 啡肽 酶（羧 肽 二肽 酶）
⑤脑啡肽存在分子内氢键，脑啡肽是一个柔性分子，其构象决 定于分子周围的环境，它可以用不同的构象与不同的阿片受体 和受体亚型相结合。
H O
O
N H N HH
H N O
O N H
型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部
分相契合。
4、芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原
子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳
5、分子中其它部位可与受体结合（如氢键
）可增加镇痛效力。
（二）内源性阿片肽类构效关系
内源性阿片样肽类有以下共同特点：
①所有内源性阿片样肽类的前5个氨基酸序列与亮氨酸脑啡肽或 甲硫氨酸脑啡肽相同。
C CH2
CH3 CHCH2N CH3 CH3
H3C
CH3
O
N
O CCH2CH3
H3C
CH2
右丙氧芬
右丙氧芬构象
也称达尔丰，其右旋体具有活性， 镇痛作用为吗啡的1／15
3、吗啡喃类（Morphinans）
NCH3 H
N9 H3C
H
14
13
R
R=H N-甲基吗啡喃 R=OH 左啡诺
B／C环呈顺式，C／D环呈 反式，与吗啡立体结构相同
OCH3
二氢埃托啡
镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精 神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有 较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性 强，滥用潜力很大
《药物化学》课件 第五章+镇痛药
玉林市卫生学校
教案
学科：药物化学
主讲：
授课内容：镇痛药
授课班级：08药剂4班
授课时间：2009 .10. 16
玉林市卫生学校教案（首页）
课题：镇痛药
课时：2学时课型：理论授课日期：2009.10.16
教学目标：
1、掌握盐酸哌替啶、盐酸芬太尼、盐酸美沙酮的化学结构、性质和用途。
2、熟悉吗啡及其半合成衍生物可待因、阿扑吗啡的结构、性质和用途。
3、熟悉各常用镇痛药的保存条件要求，能够区别镇痛药和解热镇痛药。
4、了解内源性镇痛药。
教学重点难点：吗啡、可待因、哌替啶、芬太尼、美沙酮的化学结构与理化性质的关系。
教具：
板书：见黑体字
小结：
布置作业或思考题：
1.比较吗啡与可待因结构的不同，试找出合理的区别方法。
2.试说出吗啡的全合成代用品的分类及其代表药物。
教学体会：
玉林市卫生学校教案（续页）教学进程：。
《药物化学基础(中职药剂专业)》第4章：解热镇痛药及非甾体抗炎药
OH HO + N N . Cl HO NaOH
HO N N
19:46
3对乙酰氨基酚的水解产物是什么呢？？ 水解产物：对氨基苯酚和醋酸
4：你能不能区别阿司匹林，对乙酰氨基酚和水杨酸 呢 加三氯化铁：阿司匹林：不显色；扑热息痛：蓝紫。 水杨酸：紫色 5：它特别是适宜谁用？有没有抗炎抗风湿？★
19:46
三、吡唑酮类
代表药：安乃近
结构与性质
H3C H3C N N CH3 CH2SO 3Na , H2O
N O
①水溶液显弱酸性； ②长期放置，易发生氧化和分解反应，逐渐变黄。 3:安乃近与稀HCl共热：SO2和甲醛
19:46
第2节 非甾体抗炎药
非甾体抗炎药的概念？？ 在临床广泛用于治疗什么疾病？？？ 请同学们回答以上的问题并请您在书上相关的地 方划上标志！！
19:46
（三）吡唑酮类
1、发展概况
安替比林 N(CH3)2 CH3 N O R= R= R= N CH2SO3Na CH(CH3)2 O NHC N 烟酰氨基安替比林 异丙基安替比林 安乃近 氨基比林
R= H H3C H3C N R R=
19:46
2、代表药物
*安乃近
H 3C H 3C
5 4 3
代表药
吡罗昔康
结构与性质：
O S O N CH3 NH OH N
吡啶环，弱碱性
烯醇，弱酸性
酸碱两性
19:46
四、抗痛风药
痛风病是体内嘌呤代谢紊乱而引起的一 种疾病，表现为血中尿酸过多，当尿酸盐 浓度超过其饱和溶解度时便在关节、肾及 结缔组织中析出，刺激组织引起痛风性关 节炎、痛风性肾病和肾尿酸盐结石症等。
镇痛药最新课件.ppt
n 1803年首先从阿片中 提取得到阿片生物碱 吗啡纯品。 morphine
2. 存在阿片受体的证明
n 吗啡类制剂大都生物活性强，有严格的构效 关系及立体特异性，在脑内微量局部注射能产 生明显的镇痛效应，并能为特异性拮抗剂纳洛 酮所对抗。这些都表明体内可能存在着同阿片 类物质有特异性结合的阿片受体。
其他药物：
罗通定（rotundine）
n 有镇静、安定、镇痛和中枢性肌肉松弛作用。 n 其作用机制与阿片受体无关，也无明显成瘾性。
罗通定阻断脑内多巴胺受体，亦增加与痛觉有 关的特定脑区脑啡肽原和内啡肽原的mRNA表 达，促进脑啡肽和内啡肽的释放。由此产生明 显镇静、催眠、安定和镇痛作用。 n 临床主要口服用于慢性持续性钝痛和内脏痛。 对创伤、手术及晚期恶性肿瘤疼痛的疗效较差， 镇痛时间也较短。
2）可待因(codeine)
n 可待因为吗啡第3位酚羟基的甲基取代物。口 服生物利用度为50%，血浆蛋白结合率7%， 因脂溶性高于吗啡，故更易进入中枢。本药经 肝脏代谢，约10%脱甲基形成吗啡而发挥镇 痛作用。
n 其镇痛作用约为吗啡的1/10～1/12，但镇咳 作用为吗啡的1/4，可能是可待因能与其他涉 及咳嗽反射的受体结合。无明显镇静作用，欣 快和成瘾性也低于吗啡，但仍属限制性应用的 精神药品。临床主要用于中枢性镇咳和中度疼 痛镇痛。
n 这些部位或与疼痛刺激的传入、痛觉的整合 及感受有关，或与精神情绪有关或与咳嗽反 射、胃液分泌等有关。
4. 阿片受体的多型性
n 通过对整体动物、离体器官以及阿片受 体的放射受体结合试验的研究，现比较 清楚的阿片受体的亚型有三种： （ 1、 2）、（ 1、 2）和（ 1、 2、 3）型。还可能存在和亚型。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• 代表药：喷他佐辛 Pentazocine
结构与性质
CH3
N
CH3
CH3
使酸性高锰酸Βιβλιοθήκη CH3钾溶液褪色HO
酚羟基，遇三氯化铁 稀硫酸溶液呈黄色
三个手性碳原子，左 旋体的镇痛活性比右 旋体强，药用外消旋体
• 案例5-1
如果你是一名药师，遇到了下面的情况：李某 在建筑工地上不小心被砸伤了，转院到你所在的 医院，从受伤到现在，原医院对李某使用吗啡镇 痛已有4个多月。李某的主治医生考虑长期使用吗 啡，可能会导致药物的依赖性和成瘾性，医生想 更换镇痛药物，特向你提出咨询。
HO
O
OH
HO
OH
( 5 -4 )
O
O
( 5 -5 )
二、吗啡的半合成衍生物
• 常见结构类型：
CH3 N
CH 3 N
H3CO
O
OH
可待因
CH3 N
CH3CH2O
O
OH
狄奥宁
CH3COO
O
OOCCH3
海洛因
二氢埃托菲
二、吗啡的半合成衍生物
• 代表药：磷酸可待因 Codeine Phosphate
CH3 N
镇痛药的构效关系
• 包括三个结构部分： • ①分子结构中具有一个平坦的芳环结构，通过
范德华力与受体的平坦区结合； • ②分子中具有一个碱性中心，在生理pH条件下，
大部分电离为阳离子，并通过静电力与受体表 面的阴离子部位相结合； • ③碱性中心与平坦的芳环结构在同一平面，含 有哌啶或类似哌啶空间结构的烃基部分在立体 构型中突出于平面的前方，可以嵌入受体中的 凹槽部位产生疏水性结合。
• 3．了解内源性镇痛物质和镇痛药的受体模 型及受体学说。
镇痛药
• 概念：又称麻醉性镇痛药
①作用于中枢神经系统； ②减轻或消除疼痛以及疼痛引起的 精 神紧张和烦躁不安等情绪 ③不影响意识及其他感觉
• 特点：多数药物反复使用可成瘾
使用中按麻醉药品实施特殊管理
第1节 吗啡及半合成衍生物
吗啡的来源：
罂粟科植物罂粟或白花罂 粟的浆果浓缩物即阿片
第5章 镇痛药
主要内容
•
第1节 吗啡及半合成衍生物
• 一、吗啡生物碱类
• 二、吗啡的半合成衍生物
•
第2节 吗啡的全合成代用品
• 一、全合成代用品结构类型
• 二、常用药物
•
第3节 内源性镇痛物
学习目标
• 1．掌握镇痛药的分类；盐酸吗啡、盐酸哌 替啶的化学结构、理化性质、作用特点。
• 2．理解磷酸可待因、枸橼酸芬太尼、喷他 佐辛的理化性质和作用特点。
N CH3
H3C N
N CH3
HO
O
O2
OH
HO
O
O H HO ( 5 -2 )
+
O
OH
O
N CH3
HO
O
OH
( 5 -3 )
吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子 重排，生成阿扑吗啡（5-4）。阿扑吗啡被 稀硝酸氧化成邻醌化合物（5-5）的反应：
CH3 N
HCl,H3P O4
CH3 N
[O ]
H3CHN
2.合成镇痛药与吗啡的化学结构、活性有何异同？
3.在可待因、哌替啶、喷他佐辛三种镇痛药物中，你会推 荐给患者使用哪种药物，为什么？
一、苯基哌啶类
• 代表药：盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride
结构与性质
CH3
N
O O
CH3 HCl
苯环，与甲醛－硫酸 试液反应显橙红色
鉴别，与吗啡区别
问题：
在吗啡、可待因、度冷丁、喷他佐辛四种镇痛 药物中，你会推荐给患者使用哪种药物，为什么？
五、其他类镇痛药物
• 临床常用药物及结构类型
CH3 N CH3
HO
N
N
CH3
O
OCH3
曲马多
布桂嗪
S
N CH3 (5-25)
苯噻啶
第三节 内源性镇痛物
• 1973年在动物脑内发现了吗啡受体（阿片受体），有人推 测人和动物体内应有内源性阿片样物质作为阿片受体的天 然配基。
HO
酚羟基
CH3 N
O
OH
叔胺基 显碱性 显酸性
常用其盐酸盐 酸碱两性
还原性
与FeCl3反应
被铁氰化钾氧化与 FeCl3反应显蓝色
显蓝色
被空气氧化
鉴别
醚结构在酸性下分解 生成阿扑吗啡
使用中采取防稳定措施
• 吗啡在光照下被空气氧化，生成毒性较大 的伪吗啡（双吗啡，5-2）和N-氧化吗啡 （5-3）的反应：
• 案例5-1
如果你是一名药师，遇到了下面的情况：李某在建筑工 地上不小心被砸伤了，转院到你所在的医院，从受伤到现 在，原医院对李某使用吗啡镇痛已有4个多月。李某的主 治医生考虑长期使用吗啡，可能会导致药物的依赖性和成 瘾性，医生想更换镇痛药物，特向你提出咨询。
• 问题：
1.合成镇痛药的结构类型有哪些？各有何特点？
• 1974年从猪脑内提取、分离、纯化两种具有吗啡样镇痛作 用的五肽，统称为脑啡肽，即：
H-酪-甘-甘-苯丙-亮-OH
H-酪-甘-甘-苯丙-甲硫-OH
亮氨酸脑啡肽（LE）
甲硫氨酸脑啡肽（ME）
• 继脑啡肽发现之后，又陆续发现了具有镇痛活性的内源性 物质20多种，如16肽的α-内啡肽，31肽的β-内啡肽等， 我们将这些内源性镇痛多肽统称为内啡肽。
酯键，苯基的电子 效应及空间位阻 影响水解性较小
一、苯基哌啶类
• 代表药：枸橼酸芬太尼 Fentanyl Citrate
结构与性质
NH N
O O
CH 3
O OH
HO
OH
O
O
OH
甲醛硫酸试液橙红色
显枸橼酸盐的鉴别反应
二、氨基酮类
• 代表药：盐酸美沙酮 Methadone Hydrochloride
H3PO4 1.5H2O
结构性质与吗啡比较：
H3CO
O
OH
药名
吗啡 可待因
结构 甲基吗啡
化学
性
质
甲醛硫酸试液
三氯化铁试液
蓝紫色
红紫色
不显色，与浓硫酸 溶液共热显蓝紫色
第2节 吗啡的全合成代用品
化学结构类型及常用药物 ：
• 苯基哌啶类 ：哌替啶、芬太尼 • 氨基酮类 ：美沙酮 • 吗啡烃类 ：左啡诺 • 苯吗喃类 ：喷他佐辛 • 其他类 ：曲马多、布桂嗪
N CH3
BD
A
C
E
HO
O
OH
吗啡
• 1804从阿片中提取分离得到纯品
吗啡；
• 1847年确定分子式； • 1927年阐明化学结构； • 1952年完成全合成； • 1968年证明其绝对构型； • 70年代后，揭示出其作用机制
一、 吗啡生物碱类
• 代表药：盐酸吗啡
结构 性质 与甲醛硫酸反应
显蓝紫色 苯环
结构与性质
H3C
O H3C
HCl N CH3 CH 3
羰基位阻较大，不发 生一般羰基的反应
叔胺结构，具有较强碱性 可与生物碱沉淀试剂反应
三、吗啡烃类
• 吗啡烃类为吗啡结构中去掉呋喃环，保留 其余四环的一类化合物。常见：
CH3 N
N
OH
HO ( 5 -1 9 )
左啡诺
HO (5-20)
布托啡诺
四、苯吗喃类