经皮给药系统

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N
3、氮酮类化合物 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。
O (CH2)11 - CH3
1- dodecylazocycloheptane – 2- one
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N
O
2- pyrollidone
CH3 N
CH3
O CH
N,N – dimethylformamide (DMF)
CH3 N
无针粉末注射器(powder injection)。
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2、化学方法(chemical approach) ① 脂 质 类 物 质 的 合 成 (synthesis of lipophilic
analogs)； ②角质层去脂质化(delipidization)； ③ 化 学 吸 收 促 进 剂 的 合 用(coadministration of
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1、表面活性剂 表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相
互作用，改变皮肤透过性质。 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，
透过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度 (CMC)较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放 有关。 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引 起红肿、干燥或粗糙化。
Cl-
Na+
Cathode H+
Skin (application site)
Release is controlled by;
Blood
(1) ionization of drug
(2) rate of migration to opposite electrode
Skin (indifferent site)
Residual amount in skin (ug/cm2)
5 4 3 2 1 0
0
10
20
30
Time(hr)
flexible nano-liposomes in vivo conventional nano-liposomes in vivo flexible nano-liposomes in vitro
20.70±8.06
Electroporation with Tween 80
213.7±75.3
Iontophresis (r.f. [9])
24.3±9.4
实验条件： 授液：PIX 悬浮液 收液：PBS 缓冲液
脉冲：电压270 V，电容4.7 mF，每秒中一个脉冲，
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▪ 大量实验表明，电致孔下皮肤中形成的LTRs是药 物高速传输的最主要原因。
O C CH3
CH3
N,N – dimethylacetamide (DMA)
26Βιβλιοθήκη 4、醇类化合物 含有2~5个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质
层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极 性和非极性药物的经皮透过。
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(二)脂质体技术：融合、局部作用
Conventional liposome tends to clog the pore much smaller than its size by fusion with SC.
有膜控释型和骨架扩散型的特点。
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第二节 经皮制剂的研究
一、影响经皮制剂吸收的因素 (一)生理因素 1、皮肤的水合作用； 2、角质层的厚度； 3、皮肤的条件； 4、皮肤的结合作用与代谢作用。
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(二)剂型因素与药物性质 1、药物剂量和药物浓度，TDDS首选药物一般是剂量
小、作用强的药物； 2、分子大小及脂溶性，分子量大于600的物质较难通
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一、TDDS的发展和特点 自1974年美国上市的第一个Transderm-Scop镇
晕剂东莨菪碱和1981年硝酸甘油透皮制剂用于 临床以来，相继有雌二醇、芬太尼、烟碱、可 乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮 制剂。
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经皮给药的特点： ①可以避免口服给药可能发生的肝首过效应及
胃肠灭活； ②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减
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常用的经皮吸收促进剂： ①表面活性剂(阳离子型、阴离子型、 非离子型和卵磷脂)；②有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、
二甲基亚砜和二甲基甲酰胺)； ③月桂氮 卓艹酮 (laurocapam， azone)及同系物；④有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇)；
⑤角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮类)；⑥萜烯类(薄 荷醇、樟脑、柠檬烯等)。
少胃肠给药的副作用； ③延长有效作用时间，减少用药次数； ④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体
间差异，且患者可自主用药，也可以随时停止 用药。
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二、皮肤的基本生理结构与吸收途径 (一)皮肤的基本生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、
生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和 生长表皮合称表皮(epidermis)。
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(三) 离子导入技术 Iontophoresis
离子导入技术是利用电流离子经电极 定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织 或血液循环的一种生物物理方法。
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离子导入技术示意图：
Constant current generator
Drug formulation
Anode
Buffer
D+
A2-
A1-
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2、二甲基亚砜(DMSO)和癸基甲基亚砜(DCMS) (1) DMSO 吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药物增溶。 缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。 (2) DCMS 用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。
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CH3 SO
CH3 Dimethylsulphoxide (DMSO)
CAN VARY VIA CURRENT MANIPULATION
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电流强度及脉冲控制元件
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影响离子导入有效性的因素：
(1)药物的解离性质； (2)药物的浓度； (3)介质的pH值； (4)电流； (5)离子电极。
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离子电导或电穿孔皮肤给药实验装置示意图
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离子导入技术的原理：
1、离子导入 离子型药物透皮吸收的途径主要是通过皮
肤附属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路 途径。
当在皮肤的表面放置正、负两个电极并导 入电流时，离子型药物通过电性相吸原理， 从电性相反的电极导入皮肤。
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2、电渗析 当在皮肤上施加电流时，皮肤两侧的液
体将产生定向移动，液体中的离子随着 进入皮肤。
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3、电流诱导 当施加在皮肤上的电流很高时，从而引起皮
肤组织结构的某种程度上的变化，形成新的 孔道。 如角质层中的角蛋白肽链中的偶极基团相互 排斥或类脂质疏松或新的取向等。
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4、电致孔Electroporation 在电流的作用下，角质层类脂质分子的
定向排列可形成新的可逆性孔穴，当电 流消失时，这些分子重新恢复原先的排 列，关闭通道。 与经典离子导入技术有所不同，如需要 较高的电压及电流，不限于离子药物的 转运等。
Condition N /(g/cm2/h)
Tab. 1 Comparison of average transdermal flux of piroxicam
Passive Diffusion
4.97±0.26
Passive Diffusion with Tween 80
8.42±3.96
Electroporation without Tween 80
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柔性脂质体(Flexible liposomes)：磷脂、胆酸钠 Flexible liposomes squeeze themselves through the narrow pores in SC by hydration force.
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The amount of CyA in skin after the use of liposomes in vivo
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第一节 概述
经皮传递系统或称经皮治疗制剂 (transdermal drug delivery systems, transdermal therapeutic system, 简称TDDS，TTS）系指经皮给药的新 制剂，常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、 硬膏剂、涂剂和气雾剂等。
TDDS)主要由无渗透性背衬层、药物贮库、 控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄 膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而 成。
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(二)粘胶分散型 粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type
TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成。 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库。
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电致孔示意图
Local transport regions (LTRs)
高压、短时脉冲
N H
DRUG
被动扩散 电迁移 电渗 等
体内循环
可将药物的经皮渗透量 提高10～104倍；相对于 离子导入。
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电致孔经皮传输PIX Transdermal piroxicam delivery byReelescutlrtospoarnadtioDniscussion
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(三)骨架扩散型 药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合
物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定 厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层 复合即成为骨架扩散型TDDS(matrix-diffusion type，TDDS) 。
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(四)微贮库型 微贮库型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼
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表面活性剂的作用 Function of surfactant
Results and Discussion
增溶作用：增加亲脂性药物在水