甲型肝炎病毒受体的研究进展_崔天盆
甲肝疫苗的研发与使用现状及展望
甲肝疫苗的研发与使用现状及展望甲肝，即乙型肝炎病毒感染，是一种影响全球数百万人的疾病。
在许多发展中国家，尤其是亚洲和非洲地区，甲肝的传播仍然十分严重，给当地居民的健康和社会经济发展带来了巨大的负担。
为了应对这一问题，甲肝疫苗的研发和使用成为了一项重要的医药研究任务。
一、甲肝疫苗的历史与发展自上世纪20年代首次发现乙型肝炎病毒以来，科学家们开始对该病毒展开研究，并逐渐明确了其与甲肝之间的关系。
在20世纪50年代，甲肝疫苗的研发工作首次开始，然而由于技术限制和疫苗效果的不尽人意，该疫苗的研发进展缓慢。
直到20世纪80年代，随着基因工程技术的发展和免疫学知识的积累，科学家们才取得了重大突破。
1980年，首款由基因工程制备的甲肝疫苗成功问世，其疫苗成分主要为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。
这款疫苗不仅有效预防了乙型肝炎，也对甲肝提供了一定的保护。
从此，甲肝疫苗的研发进入了一个崭新的阶段。
二、甲肝疫苗的使用现状尽管甲肝疫苗研发取得了巨大进展，但在全球范围内，甲肝疫苗的推广和使用仍存在一些问题。
首先，甲肝疫苗在一些发展中国家的推广进程较慢。
这些国家常常面临着医疗资源不足、卫生基础设施不完善等问题，导致甲肝疫苗的普及程度低下。
其次，甲肝疫苗的价格也是制约其推广的一个重要因素。
目前，基因工程制备的甲肝疫苗价格较高，难以让一些经济不发达的国家承担。
这使得一些人们无法获得疫苗接种的机会，增加了甲肝的传播风险。
此外，甲肝疫苗的接种策略也需要进一步完善。
由于甲肝主要通过食物和水源传播，对长期居住在高风险地区的人群，如贫困农民和流动人口，进行定期的疫苗接种是至关重要的。
然而，由于这些人口的流动性和就医条件的限制，疫苗接种难度较大。
三、甲肝疫苗的未来展望为了进一步推广甲肝疫苗的使用，应该采取以下几个方面的策略。
首先，加大甲肝疫苗的研发力度，降低其生产成本。
通过技术创新和生产工艺改进，可以使疫苗的生产更加高效和经济。
此外，加强合作，推动国际间在疫苗研发方面的资源共享和技术交流，也是提高甲肝疫苗研发效率的重要途径。
甲型肝炎的病毒感染机制及免疫应答
甲型肝炎的病毒感染机制及免疫应答甲型肝炎是由甲型肝炎病毒（HAV）引起的急性肝炎，主要通过粪-口途径传播。
本文将探讨甲型肝炎的病毒感染机制以及免疫应答。
一、甲型肝炎病毒的感染机制甲型肝炎病毒主要通过粪-口途径传播，包括食物、水源和接触感染等途径。
一旦进入人体，HAV首先通过口腔黏膜进入肠道。
在肠道内，HAV通过与肠道上皮细胞表面的受体结合，进入细胞内。
然后，HAV在肠道上皮细胞内进行复制，并通过肠道上皮细胞的内吞作用进入肠道上皮细胞下面的间质组织。
HAV在间质组织内主要通过淋巴细胞的介导进行传播。
HAV感染后，病毒会进入肠道淋巴组织，如肠系膜淋巴结，然后通过淋巴系统进入全身循环。
在全身循环中，HAV可通过血液进入肝脏，引起肝脏病变。
二、甲型肝炎的免疫应答甲型肝炎病毒感染后，人体的免疫系统会对其进行应答。
免疫应答主要包括细胞免疫和体液免疫两个方面。
1. 细胞免疫应答在甲型肝炎病毒感染后，免疫系统会启动细胞免疫应答。
感染的肠道上皮细胞会释放细胞因子，引起炎症反应。
这些细胞因子会吸引并激活自然杀伤细胞（NK 细胞）和巨噬细胞，这些细胞可以直接杀伤感染的细胞。
此外，感染后，特异性细胞免疫也会被激活。
CD4+ T细胞和CD8+ T细胞会识别并杀伤感染的细胞。
CD4+ T细胞可以分泌细胞因子，如干扰素γ（IFN-γ），来抑制病毒复制。
CD8+ T细胞则可以直接杀伤感染的细胞。
2. 体液免疫应答体液免疫应答主要通过抗体产生来进行。
在甲型肝炎病毒感染后，机体会产生特异性抗体来抵御病毒。
这些抗体主要是IgM型抗体，其产生在病毒复制的早期阶段。
IgM型抗体可以中和病毒，并促使病毒被巨噬细胞吞噬。
此外，体液免疫应答还包括IgG型抗体的产生。
IgG型抗体的产生在病毒复制的后期阶段，可以持续性地中和病毒，保护机体免受再次感染。
总结：甲型肝炎的病毒感染机制主要通过粪-口途径传播，病毒进入肠道后通过肠道上皮细胞和淋巴细胞进行传播。
人类免疫缺陷病毒辅助受体的研究进展
人类免疫缺陷病毒辅助受体的研究进展
张蕾青
【期刊名称】《国外医学：微生物学分册》
【年(卷),期】1997(020)004
【摘要】人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）进入靶细胞需要ＣＤ４受体及辅助受体的参与，不同的ＨＩＶ株进入靶细胞需不同的辅助受体，亲Ｔ细胞ＨＩＶ株进入靶细胞需融合因子辅助，而亲巨噬细胞ＨＩＶ株进入靶细胞则需另一种辅助受体ＣＣ－ＣＫＲ－５辅助受体的发现，为研究ＨＩＶ的致病机制及艾滋病的治疗提供新的方向。
【总页数】3页(P12-13,36)
【作者】张蕾青
【作者单位】上海医科大学
【正文语种】中文
【中图分类】R373.9
【相关文献】
1.人表皮生长因子受体2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗和辅助治疗的研究进展[J], 贾勇圣;佟仲生
2.过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α对缺血性卒中脑保护作用的研究进展 [J], 李琛;张兵
3.人类免疫缺陷病毒核壳体蛋白NCp7锌指受体抑制剂的研究进展 [J], 常昱;刘新泳
4.人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌新辅助化疗疗效预测指标研究进展 [J], 董兵斌;王亚兵
5.白细胞介素-1受体辅助蛋白在神经精神疾病发病中作用的研究进展 [J], 程培培;杜亚松
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损伤相关分子模式与组织修复
损伤相关分子模式与组织修复①晏黎饶亚华②黄伟②崔天盆②（湖北中医药大学检验学院，武汉430065）中图分类号R392文献标志码A文章编号1000-484X（2022）07-0872-06［摘要］机体免疫系统通过识别自身组织或细胞释放的危险信号做出免疫应答。
损伤相关分子模式（DAMPs）是受损组织或死亡细胞释放的内源性分子，即危险信号，与模式识别受体（PRRs）结合后，激活免疫应答，诱导炎症反应。
除感染、损伤外，活细胞在伤害应激、代谢失衡等情况下也能主动释放DAMPs。
最近研究发现，DAMPs在急性损伤后的组织修复中发挥重要作用。
本文将对已知DAMPs的分类及其在组织修复中的应用进行简要综述。
［关键词］损伤相关分子模式；组织修复；高迁移率族蛋白B1；三磷酸腺苷；S100s；钙网蛋白Damage associated molecular patterns and it's role in tissue repairYAN Li，RAO Yahua，HUANG Wei,CUI Tianpen.Department of Clinical Laboratory，Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan430065，China［Abstract］Immune system responds to the danger signals released by tissues or cells.Damage associated molecular patterns （DAMPs）are endogenous molecules exposedby damaged tissue or dead cells，known as alarmins.After binding to pattern recognitionreceptors（PRRs），activates immune response and induces inflammation.In addition to infection and injury，living cells can also release DAMPs undergoing stress and metabolic imbalance.Recent studies have found that DAMPs play an important role in tissue repair after acute injury.In this paper，the classification of known DAMPs and their application in tissue repair will be briefly reviewed.［Key words］DAMPs；Tissue repair；HMGB1；ATP；S100s；CRT1994年POLLY MATZINGER［1］提出危险理论，认为诱发机体免疫应答的关键因素是自身组织或细胞释放的危险信号。
Clec9A介导的体内坏死细胞清除机制研究进展
Clec9A介导的体内坏死细胞清除机制研究进展①晏黎黄伟全紫瑶②崔天盆（湖北中医药大学附属武汉市中西医结合医院检验科，武汉430022）中图分类号R392.12文献标志码A文章编号1000-484X（2021）12-1517-04［摘要］机体在病毒感染、肿瘤等病理因素下产生的大量坏死细胞需要细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的靶向杀伤作用来清除。
人外周血BDCA3+树突状细胞上的Clec9A能特异性识别与结合坏死细胞暴露的纤维状肌动蛋白（F-actin），激活胞内脾酪氨酸激酶Syk。
Clec9A作为F-actin的受体，不仅内吞坏死细胞，同时将坏死细胞相关抗原交叉提呈至CD8+T细胞，活化CTL，启动机体获得性免疫应答。
CTL释放的穿孔素及颗粒酶特异性杀伤靶细胞，导致体内感染细胞或肿瘤细胞进一步被清除。
因此，Clec9A在机体抗病毒感染、肿瘤治疗中具有潜在的应用前景。
［关键词］C型凝集素9家族A成员；纤维状肌动蛋白；坏死细胞；交叉提呈Research progress on Clec9A-mediated mechanism of phagocytosis necrotic cells in vivoYAN Li，HUANG Wei，QUAN Zi-Yao，CUI Tian-Pen.Department of Laboratory Medicine，Wuhan Traditional Chinese and Western Medicine Hospital，Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan430022，China ［Abstract］A large number of necrotic cells produced by the pathological factors such as virus infection and tumor，which need to be clearanced by the targeted killing effect of cytotoxic T lymphocytes（CTL）.C-type lectin domain family9A（Clec9A，or DNGR-1）on human blood BDCA3+dendritic cells can specifically identify and bind F-actin exposed by necrotic cells，activate the spleen tyro‑sine-based kinase（Syk）pathway.As the receptor of F-actin，Clec9A not only phagocytosis necrotic cells，but also cross-presents necrosis-related antigens to CD8+T cells，which results in the activation CTL and initiates the adaptive immune response.Perforin and granzyme released by CTL further damage infected tissue cells or tumor cells，leading to apoptosis and necrosis of the injured cells and further clearance.Therefore，Clec9A has a potential application prospect in anti-viral，tumor therapy.［Key words］Clec9A；F-actin；Necrotic cells；Cross-presentation恶性肿瘤由于生长迅速，肿瘤中央部位血液供应相对不足，易导致肿瘤细胞发生坏死。
甲型肝炎疫苗的研发历程与改进方向
甲型肝炎疫苗的研发历程与改进方向甲型肝炎是一种由甲型肝炎病毒（HAV）引起的急性传染病，主要通过粪-口途径传播。
这种疾病在全球范围内广泛存在，尤其在发展中国家和一些资源匮乏地区，甲型肝炎的流行程度更高。
为了有效预防和控制甲型肝炎的传播，研发和改进甲型肝炎疫苗是至关重要的。
甲型肝炎疫苗的研发历程可以追溯到20世纪70年代。
最早的甲型肝炎疫苗是由人类血浆中提取的免疫球蛋白制备而成，但这种疫苗的供应量有限，且存在传染其他疾病的风险。
为了克服这些问题，科学家们开始寻找其他疫苗制备方法。
1980年代，研发出了第一种基因工程技术制备的甲型肝炎疫苗。
这种疫苗使用重组DNA技术将甲型肝炎病毒的表面抗原基因（HBsAg）导入酵母细胞进行表达，并通过纯化和灭活等步骤制备而成。
这种基因工程疫苗的问世，不仅解决了血浆疫苗供应不足的问题，还提高了疫苗的安全性和效果。
然而，尽管基因工程甲型肝炎疫苗取得了巨大成功，但其仍存在一些挑战和改进的方向。
首先，基因工程疫苗的生产成本较高，这使得在一些资源匮乏地区难以普及。
其次，疫苗的免疫效果在一些特殊人群中可能不如预期，例如免疫力低下的人群和老年人。
此外，疫苗的长期保护效果还需要进一步研究。
为了改进甲型肝炎疫苗，科学家们正在开展多个方面的研究。
一方面，他们正在寻求降低疫苗生产成本的方法，例如改进疫苗制备工艺、提高疫苗产量等。
这将有助于在资源匮乏地区推广和普及疫苗，从而更好地控制甲型肝炎的传播。
另一方面，科学家们也在努力改进疫苗的免疫效果。
他们正在研究疫苗的剂量和接种方案，以提高疫苗在特殊人群中的保护效果。
此外，他们还在探索其他免疫增强措施，例如联合疫苗接种、使用佐剂等。
此外，研究人员还在努力深入了解甲型肝炎病毒的传播途径和流行病学特征，以便更好地制定预防和控制策略。
他们通过监测和追踪病例，研究病毒的变异和演化规律，以及评估疫苗的实际效果，为改进甲型肝炎疫苗提供科学依据。
总之，甲型肝炎疫苗的研发历程经历了从血浆制备到基因工程技术制备的转变，取得了显著的成果。
甲型肝炎病毒PPT课件
甲型肝炎病毒的研究现状和进展
甲型肝炎病毒的发现和起源
详细描述了甲型肝炎病毒的发现过程，以及关于其起源和传播的 初步研究。
病毒的基因组结构和功能
分析了甲型肝炎病毒基因组的结构，以及各部分的功能和作用。
病毒的复制和感染机制
深入探讨了甲型肝炎病毒的复制周期和感染机制，以及与此相关的 研究进展。
甲型肝炎病毒ppt课件
目录
CONTENTS
• 甲型肝炎病毒概述 • 甲型肝炎病毒的致病性和临床特征
• 甲型肝炎病毒的预防和治疗 • 甲型肝炎病毒的流行病学和公共卫生意义
• 甲型肝炎病毒的研究进展和未来趋势 • 总结和展望
01 甲型肝炎病毒概述
CHAPTER
什么是甲型肝炎病毒
甲型肝炎病毒是一种小型的、 单链的RNA病毒，属于肝炎病 毒科。
针对甲型肝炎病毒的流行病学特征和公共卫生意义，应采取预防和控制策略，包括加强卫 生宣传教育、改善饮用水和食品卫生条件、加强疫情监测和采取疫苗接种等措施。
社会经济影响
甲型肝炎病毒的流行不仅对个人健康造成影响，也对社会经济产生一定的影响，如医疗费 用增加、生产力下降等。
05 甲型肝炎病毒的研究进展和未来趋势
对未来研究和防治工作的展望
加强甲型肝炎病毒的监测和预警，及时发现和控制疫情 。
推广甲型肝炎病毒的预防知识，提高公众的防护意识。
开展甲型肝炎病毒的基础研究和临床研究，深入了解其 发病机制和传播规律，为防治工作提供科学依据。
针对不同人群和地区，制定个性化的防治方案，加强医 疗保障和卫生服务。
谢谢
THANKS
颗粒，导致肝细胞损伤。
HAV感染诱导机体产生免疫反应，免疫细胞释放炎症因子和细胞因子， 进一步加重肝细胞损伤和促进肝细胞的凋亡。
抗细胞因子自身抗体研究进展
细胞因子包括干扰素（ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，ＩＦＮ） 、白细胞介素（ ｉｎ⁃ ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ） 、 趋 化 因 子、 集 落 刺 激 因 子、 肿 瘤 坏 死 因 子 （ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ） 等一类小分子可溶性蛋白质，在 免疫细胞分化发育、免疫应答与调节、炎症反应中发挥重要 作用。 机体内细胞因子免疫耐受不完全将产生相应的抗细 胞 因 子 自 身 抗 体 （ ａｎｔｉ⁃ｃｙｔｏｋｉｎｅ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， ＡＣＡＡ ） 。 ＡＣＡＡ 作为一种常见的自身抗体，不仅存在于各种病理情况 下的患者，亦见于健康人群。 健康人中低滴度的 ＡＣＡＡ 似 乎属于天然自身抗体谱系，有助于细胞因子稳态调节；而病 理情况下，高滴度的 ＡＣＡＡ 通过中和作用抑制相关因子生 物学活性，在获得 性 免 疫 缺 陷 和 自 身 免 疫 性 疾 病 发 病 机 制 中发挥作用［１］ 。 本文对 ＡＣＡＡ 相关的获得性免疫缺陷导致 的特殊感染表型及 ＡＣＡＡ 在自身免疫疾病发病机制中的研 究进展进行综述，并简要介绍相关诊疗进展。
∗ 基金项目：国家自然科学基金（８１７７００３８） ；湖北省卫生健康科研基金（ ＷＪ２０１９Ｚ００１） 。
作者简介：饶亚华，１９８９ 年生，男，硕士研究生，主要从事临床免疫检验和分子诊断学研究。 通信作者：崔天盆，教授，博士生导师，主要从事临床免疫检验和分子诊断学研究，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｔｉａｎｐｅｎｃｕｉ＠ １２６．ｃｏｍ。
ｎＡＩＧＡ 不仅引发播散性 ＮＴＭ 感染，还可能伴有其他机 会性感染，如非伤寒沙门菌（ ｎｏｎｔｙｐｈｏｉｄａｌ ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ， ＮＴＳ） 、 伯克霍尔德菌、青霉菌、组织胞浆菌、隐球菌和水痘带状疱 疹病毒（ Ｖａｒｉｃｅｌｌａ⁃ｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ，ＶＺＶ） 等［１１］ 。 １．４ ＩＬ⁃６ 自身抗体 ＩＬ⁃６ 是一种多效性细胞因子，组织损 伤和感染时迅速产生。 最先在酒精性肝硬化的细菌感染患 者中发现抗 ＩＬ⁃６ 自身抗体，其与反复性感染有关，而与肝病 严重程度无关［１］ 。 ２ 例伴有中和性抗 ＩＬ⁃６ 自身抗体、表现 为严重的细菌性化脓性感染的患者血液中却未检测到 Ｃ 反 应蛋白，表明患者对 ＩＬ⁃６ 反应受损［１３］ 。 这一异常表现可能 成为诊断这种罕见免疫缺陷的关键线索。 １．５ ＴＨ１７ 轴细胞因子自身抗体（ ＩＬ⁃１７Ａ ／ Ｆ，ＩＬ⁃２２，ＩＬ⁃２３） ＴＨ１７ 轴细胞因子包括 ＩＬ⁃１７Ａ ／ Ｆ、ＩＬ⁃２２ 和 ＩＬ⁃２３，参与炎症和 自身免疫疾病发生。 ＩＬ⁃１７Ａ ／ Ｆ 和 ＩＬ⁃２２ 协同诱导促炎细胞 因子参与中性粒细胞的生成、募集和抗菌肽的产生，在黏膜 免疫中十分重要。 研究发现 ＩＬ⁃１７ 轴产生缺陷的患者易患 慢性黏膜皮肤念珠菌病（ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｕｃｏｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓ， ＣＭＣ） ， ＩＬ⁃１２ ／ ＩＬ⁃２３ 信号受损的患者也显示 ＣＭＣ 发生率增 加［１４⁃１５］ 。
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作者单位:430022武汉,华中科技大学同济医学院附属协和医院免疫室·综述·甲型肝炎病毒受体的研究进展崔天盆 巫学兰综述 吴健民审校 【摘要】 现对人甲型肝炎病毒受体-1(hu HAVcr-1),也叫肾损伤分子-1(Kim-1),亦称T细胞免疫球蛋白域、粘蛋白域蛋白-1(Tim-1)及其家族的结构和功能作一综述,反映这一免疫球蛋白超家族成员功能的多样性。
【关键词】 肝炎病毒,甲型; 受体,病毒甲型肝炎病毒受体的发现和命名Kaplan G等[1]采用保护性单克隆抗体190/4从非洲绿猴肾细胞(african green monkey kidney cells,AGMK)培养甲型肝炎病毒时发现甲型肝炎(下称“甲肝”)病毒受体-1(HAV cellular receptor-1,H AVcr-1)。
Feigel-stock D等[2]从人的肝和肾细胞识别359个氨基酸的人甲肝病毒受体-1〔human homolog(s)of HAVcr-1, huHAVcr-1〕。
Ichimura T等[3]采用代表性差异分析(representa-tional difference analysis,RDA)从缺血再灌注肾模型细胞识别肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1,Kim-1),也就是huHAVcr-1。
2001年Mcintire JJ等[4]采用DB A/2N与B ALB/c 遗传背景得到同类系(congenic)HB A鼠,在HBA鼠的11号染色体识别“T细胞气道高反应表型座(Tapr)”与哮喘发病高度连锁,且在人识别Tapr同源域位于5q33.2。
从上述Tapr分别克隆得到两个基因,即T细胞免疫球蛋白域粘蛋白域蛋白-1(T cell,immunoglobu-lin domain and mucin domain protein-1,Tim-1)和Tim-3。
人Tim-1也就是人甲肝病毒受体-1,而Tim-3又称为huHAVcr-2。
Mcintir e JJ等在HB A鼠Tim-3和Tim-1基因上发现多种变异位点与哮喘发病密切相关。
因此,Tim家族第一个被识别的成员———Tim-1,与以前识别的肾损伤分子-1(Kim-1)和人甲肝病毒受体-1(huHAVcr-1)是同一种分子。
甲型肝炎病毒受体的分布印迹杂交分析表明,huHAVcr-1mR NA在肝、小肠、结肠、脾、肾和睾丸等很多组织器官表达,其中肾和睾丸的表达水平较高。
而人huHAVcr-1蛋白在所有人体器官都表达,在肾脏和睾丸的表达水平较高。
HAV的肝外复制点发现有胃肠道、肝、唾液腺、肾、脾和实验性感染灵长类的淋巴结,是否有共受体或胞外因子参与H AV感染仍不清楚[5]。
但是HAVcr-1的广泛分布不能解释甲肝病毒的嗜肝性,Dotzauer A等[6]采用鼠模型报道甲肝病毒特异I gA通过去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein r eceptor)介导甲肝病毒可以感染肝细胞。
研究发现,Tim-1(huHAVcr-1)表达在正在分化和已分化的T H2细胞上,与之相对,Tim-3(huHAVcr-2)最初是美国著名的免疫学家发现其在T H1细胞上特异表达,但在T H1细胞极化后才表达,而非早期表达,在体外最少一轮极化后Tim-3才在T H1细胞表达[7]。
甲型肝炎病毒受体的结构及功能huHAVcr-1与猴甲肝病毒受体-1(HAVcr-1)有79%的同源性,其6个半胱氨酸残基和第1个N-糖化位点与HAVcr-1相同,但是粘蛋白域的六聚体重复只有13次,而H AVcr-1则有27次。
此外,huHAVcr-1胞浆域的C-端少12个氨基酸残基。
鼠和人的Kim-1 (huHAVcr-1)的c DNA有43.8%的同源性,在Ig域有68.3%的同源性,且均含6个半胱氨酸残基[1,2,8]。
转染表达不含单克隆抗体190/4结合表位的huHAVcr-1cDNA的狗细胞能结合甲肝病毒,造成有限的甲肝病毒感染。
转染huHAVcr-1的非洲绿猴肾细胞用保护性单克隆抗体190/4处理不能保护非洲绿猴肾细胞感染甲肝病毒,表明甲肝病毒是通过huH AVcr-1感染非洲绿猴肾细胞,而不是通过HAVcr-1,因为HAVcr-1已被单克隆抗体190/4阻断。
此结果表明, huHAVcr-1可与甲肝病毒结合并成为甲肝病毒的功能受体。
像其他小R NA病毒一样,低pH有助于受体介导的内吞,有利于HAV入侵,表壳的构象变化是HAV 基因组脱衣壳的第一步。
甲型肝炎病毒受体与支气管哮喘的关系有几组流行病学调查表明,儿童早期与病原体接触有助于预防哮喘,早期接触抗生素可能改变胃肠菌群及暴露于肠源的内毒素,导致变应性疾病增加。
意大利和美国学者的研究发现,甲型肝炎病毒感染与哮喘发病呈负相关[9,10]。
全球在过去20年里随着工业化的发展、卫生条件的改善、疫苗的接种和抗生素的使用及较少的儿童被感染,变应性哮喘的发病率翻了一番,中国随着工业化的发展,哮喘的发病率也呈增加趋势,这就是哮喘发病的卫生假说。
推测儿童和青春期接触微生物及其代谢产物可能有助于T H细胞发育。
人的Tim-1(huHAVcr-1)位于5q33.2,2003年Noguchi E等[11]在日本小样本人群(50个标本)研究中发现,人的Tim-1存在6个位点的基因多态性,但是没有发现其与变应性哮喘相关;在变应性哮喘发现Tim-3存在2个位点的基因突变(C129T和Tyr82Cys),但发生频率较低。
Mcintire JJ等[12]分别发现,人类Tim-1(huHAVcr-1)外显子4的157insMTTTVP插入/缺失多态性在甲肝病毒抗体阳性组与变应性疾病和变应性哮喘相关联。
Chae SC等[13,14]在韩国人群也证实了McIntire的发现。
人Tim-1氨基酸序列157位后出现6个氨基酸残基的插入157insMTTTVP,157ins MTTTVP位于胞外粘蛋白域的中心,是H AV有效脱壳所必需的,因为157insMTTTVP的长度占此区的12%～14%,因此这种变异可能影响病毒的侵入效率。
这些结果得到流行病学的支持,也为阐明哮喘发病的卫生假说提供了分子依据。
Chae SC等[13,14]研究还发现,5509、5511delCAA基因型与哮喘的发病显著性相关,5383-5397del(157insMTTTVP)与变应性皮炎高度相关。
Tim在免疫调节中的作用免疫球蛋白超家族成员(im munoglobulin superfa mi-ly,IgSF)的特点是,胞外含免疫球蛋白域和粘蛋白域,功能是作为膜受体/粘附分子。
这组成员有黏膜地址细胞粘附分子-1(MAdCAM-1)、CD34、TACTILE(CD96)和甲肝病毒受体-1,推测huHAVcr-1有内源性配体位于其他细胞上,只是兼作甲肝病毒受体。
这在免疫球蛋白超家族成员中并不鲜见,如IC AM-1是鼻病毒受体,但是它的天然配体是LFA-1和Mac-1。
结构学表明,Kim-1和HAVcr-1与MAdCAM-1高度相似,胞外均含免疫球蛋白域和粘蛋白域。
很多免疫球蛋白超家族成员的免疫球蛋白域含两个半胱氨酸残基, MAdCAM-1的N端免疫球蛋白域含4个半胱氨酸残基,而Tim-1(huHAVcr-1)和HAVcr-1免疫球蛋白域含6个半胱氨酸残基,因此Tim-1和H AVcr-1代表一种新的免疫球蛋白结构域。
Tim家族在人的5q33.2上有4个成员,而在鼠的11B1.1有8个成员,2002年10月Shakhov AN等[15]发现,Ⅳ型semaphorin Sema4A即CD100通过其受体Tim-2可增加T细胞活化。
Monney L等[16]研究淋巴毒素α(Lymphotoxin-α,LT-α)敲除鼠发现Tim-4,也叫SMUCK-LER(spleen,mucin-containing,knockout of lymphotox-in),也含免疫球蛋白域、粘蛋白域,与Tim-1和Tim-3主要参与T细胞介导的功能不同,Tim-4缺乏酪氨酸磷酸基序,不表达于骨髓来源的细胞,原位杂交表明,Tim-4主要表达在脾脏边缘区基质细胞,在白髓表达较低,像其他Tim家族成员一样,Tim-4也位于哮喘相关的染色体区域,鼠位于11.b1、人位于5q33,且在B ALB/c和DBA鼠均发现基因变异与哮喘发病相关,因此SMUCKLER/Tim-4可能是哮喘的另一个重要的候选基因。
Sabatos C A等[17]采用流式细胞学和定量R T-PCR 方法发现鼠Tim-3仅表达在T H1上,而不表达于T H2细胞,鼠中枢神经细胞优势表达Tim-3会加重实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune en-cephalitis,E AE)病情。
EAE是T H1介导的自身免疫性疾病,抗Tim-3治疗会加重EAE的临床症状和病理,增加巨噬细胞的数目和巨噬细胞的活化,EAE使病情加重和增加死亡率。
Salbatos C A等[17]的研究还表明,T H1特异细胞分子Tim-3能抑制过强自身和异体免疫反应,Tim-3通路的阻断可加重非肥胖性糖尿病鼠的病情,不能获得由共刺激分子阻断诱导的免疫耐受,这种效应最少部分是由CD4+CD25+调节T细胞群体的抗原特异免疫抑制功能阻抑所致。
资料表明,Tim-3通路是下调TH1免疫反应的重要机制,也在免疫耐受形成中起着重要作用。
这些结果证明,Tim-3-Tim-3L相互作用是TH1细胞介导免疫反应的一个重要的交互调节功能。
已有资料表明Tim-3参加TH1分化过程的下游,Tim-3L 通过Tim-3传递负向信号给极化TH1细胞。
总之,Tim家族在自身免疫和超敏反应及在甲型肝炎病毒感染中起重要作用。
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