复发性卵巢癌的治疗进展_张玉霞

复发性卵巢癌的治疗进展张玉霞，王晶Ｒecent advances in the treatment of recurrent ovarian cancerZhang Yuxia，Wang JingDepartment of Gynaecology，Harbin Medical University Cancer Hospital，Heilongjiang Harbin150081，China．【Abstract】Ｒecurrent ovarian cancer is a difficult problem of clinical medicine．Combined with the patient＇s individual situation，how to determine whether secondary surgery，chemotherapy are studied．In addition，the new treatment，such as biological treatment，emerging treatments such as molecular targeted therapy has been widely accepted by people，and actively applied in clinical practice．【Key words】recurrent ovarian cancer，diagnosis，surgery，radiotherapy，biological therapy，molecular targeted therapyModern Oncology2016，24（11）：1837－1840【指示性摘要】复发性卵巢癌的高发率及致死率一直是临床上的难题。

根据复发性卵巢癌的定义、发病因素、诊断方法来不断探究对其有效的治疗方法是临床亟待解决的难题，结合患者的个人情况，是否行二次手术、如何确定化疗方案等问题仍然在不断地探索和实践中。

另外，治疗新领域的开拓，如生物治疗、分子靶向治疗等新兴治疗方法已普遍被人们所接受，并积极运用于临床实践当中，已取得较好的治疗效果。

【关键词】复发性卵巢癌；诊断；手术；放疗；生物治疗；分子靶向治疗【中图分类号】Ｒ737．31【文献标识码】A DOI：10．3969/j．issn．1672－4992．2016．11．046【文章编号】1672－4992－（2016）11－1837－04卵巢癌作为妇科常见的恶性肿瘤，其高致死率［1］和复发率，让其成为现代医学未攻克的难关。

所以，如何正确认识及治疗复发性卵巢癌是当前临床上重要和亟待解决的问题。

1复发性卵巢癌的定义迄今为止，国际上对复发性卵巢癌的概念仍无明确的界定。

现广义的复发性卵巢癌包括复发和未控，全国复发性卵巢恶性肿瘤诊断与治疗学术研讨会上曾提出应将复发与未控区分开，复发是指经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规足量的化疗后达到临床完全缓解，停药半年后临床再次出现肿瘤复发的征象；未控是指虽然经过肿瘤细胞减灭术和正规足量的化疗，但肿瘤仍有进展，二次探查术发现残余病灶或停化疗半年之内发现复发证据。

而美国妇科肿瘤学组（BCB）提议将复发和未控分为四型：①化疗敏感型：对初期以铂类药物为基础的化疗达到临床缓解，在计划化疗停止后持续6个月以上复发；②化疗耐药型：对初期以铂类药物为基础的化疗达到临床缓解，但停止计划化疗后6个月内复发；③持续【收稿日期】2015－07－26【作者单位】哈尔滨医科大学附属肿瘤医院妇科，黑龙江哈尔滨150081【作者简介】张玉霞（1988－），女，山东人，在读硕士，主要从事妇科肿瘤、卵巢癌的基础及临床研究。

E－mail：914216541@qq．com【通讯作者】王晶（1965－），女，黑龙江哈尔滨人，主任医师，教授，博士后，硕士生导师，主要从事妇科肿瘤的诊断及综合治疗，尤其在复发性、难治性卵巢癌的诊治上有着独到之处。

E－mail：aichun2002@hotmail．com 性卵巢癌：对初期以铂类药物为基础的化疗有反应或明显反应，但进一步检查发现有残余病灶，如二次探查术阳性；④难治性卵巢癌：对以铂类药物为基础的化疗无效，包括治疗中病情稳定或进展。

2复发性卵巢癌的发病因素卵巢癌的复发多在术后3年之内，复发与很多因素有关［2］：①临床期别：病期晚者易复发，约为60% 85%；②肿瘤相关抗原CA125：CA125值高者治疗后易复发；③腹水细胞学：腹水细胞学阳性者容易复发；④病理类型：一般认为浆液性乳头状囊腺癌和透明细胞癌复发可能性大；⑤残瘤大小：目前就首次肿瘤细胞减灭术后的残瘤为多大作为判断标准意见尚不一致，有认为以直径2cm为标准，也有认为以1cm为标准；⑥组织学分级：级别越高越易复发；⑦不规则治疗和耐药：化疗药物剂量不足、疗程间隔延长产生耐药性，或总疗程数不够均可导致治疗后复发，对于早期卵巢癌治疗不当复发率为19%；⑧淋巴结转移阳性率：伴有淋巴结转移者复发几率高；⑨肿瘤家族史：尤其妇科肿瘤家族史；⑩其他：患者状况欠佳，年龄偏大，免疫机能及抵抗力差，残存癌细胞可由静止期进入增殖期，易导致复发。

3复发性卵巢癌的诊断方法肿瘤复发的诊断最好有病理检查报告的支持。

中华医学会妇科肿瘤分会制订的复发性卵巢恶性肿瘤的诊治规范（建议）中有关卵巢恶性肿瘤复发的迹象和证据包括：①肿瘤标志物升高；②出现胸腹水；③身体检查发现肿块；④影像学检查（超声、CT、MＲI、PET）发现肿块；⑤出现不明原因肠梗阻。

以上只要存在1项，可考虑肿瘤复发；出现2项，肿瘤复发的可能性更大。

4复发性卵巢癌的治疗方案生存质量是再次治疗时最应该考虑的因素。

治疗方案应实现个体化，其选择和制定应根据患者既往治疗的反应性、完全缓解的时间间隔和是否符合临床试验的入选标准等因素。

4．1手术对于复发性卵巢癌的患者来说，再次手术是否有积极的治疗价值尚不明确，但有临床报道证实，对复发性卵巢癌再次行手术达亚临床病灶者5年存活率为50%［3］，而未达到的为10%。

因此，复发者行再次手术已为学者广泛关注，把握手术的适应证则极其重要。

目前认为，符合以下条件可考虑行二次手术［4］：①完成初次肿瘤细胞减灭术和以铂类为基础的联合化疗，体格、血清学和影像学检查在化疗结束后至少6个月无异常；②血清CA125升高和/或体格和影像学检查有阳性发现；③无肝转移、无腹、盆腔外不可切除的转移灶；④患者术后可继续化疗或放疗；⑤无手术禁忌症；⑥身体状况可耐受手术。

而出现①肝、肾等重要器官有多发大块的病灶；②小肠系膜根部广泛固定的病灶；③膈下大片状病灶等情况时不适宜手术，另外首次手术后一线化疗期间复发的癌，二次缩瘤效果常不满意，即使再次手术也不可能改善预后，所以不建议手术。

鉴于卵巢癌细胞特殊的生物学特点及其复发后临床表现的特殊性，行二次手术，目前尚无像初发卵巢癌那样有大家公认的标准术式。

但大多数文献均认为其手术的原则是最大限度切除癌灶［5］，提高残余病灶对后续放、化疗的敏感性［6］，因此也称为肿瘤细胞减灭术。

所能完成的术式可分为以下几个方面：①补充切除第一次手术时未切除的内生殖器及残留的大网膜；②切除受侵的腹膜；③切除受侵肠段，行肠修补、结肠造瘘、肠侧侧吻合等；④切除淋巴结；⑤切除有转移的脾，可切除的肝转移灶及部分膀胱、尿管；⑥其他转移灶可切除部分，例如腹壁、肺灶等。

其中肠段切除术最为常见，约占术式的22．7% 38．5%。

4．2化疗4．2．1化疗时机治疗复发性卵巢癌，化疗手段是必不可少的，一般认为出现影像学可见病灶的时候给予化疗。

多数人对单纯CA125增高即行化疗持否定的态度，因为研究结果表明，CA125升高至临床出现可测量病灶的平均时间为3个月，而再次治疗的时间无论从CA125升高，还是出现可测量病灶开始对于患者的生存期均无明显影响［7］，而且过早化疗会加重各种毒副反应，降低患者的生存质量，影响后续用药，但对于持续性的CA125升高并排除非癌因素所致者仍有考虑化疗的必要。

4．2．2化疗方案现认为卡铂－紫杉醇（TAX）为卵巢癌治疗的标准化疗方案。

而复发性卵巢癌的化疗方案，根据2013NCCN卵巢癌临床实践指南，可将患者病情分为两种情况，第一种为既往未化疗，出现CA125上升或临床复发：可对其行初始治疗方案：晚期病例（Ⅱ－Ⅳ期）推荐给予6 8个周期化疗，早期病例推荐给予3 6个周期化疗，可应用腹腔剂量密集化疗。

与标准的每3周给药方案（即卡铂/TAX）相对比，剂量密集TAX周疗联合卡铂方案可以延长无进展生存期（PFS）（28vs17个月，P=0．0015），并提高3年总生存率（72%vs65%，P=0．03）。

但是，剂量密集化疗方案的毒副反应更大，患者终止治疗的发生率也很高。

GOG178研究的结果支持对6 8个周期化疗后获得完全缓解的患者可给予维持化疗。

该试验结果显示：接收12个月维持治疗的患者获得了较好的PFS。

缓解后TAX维持化疗被作为2B类推荐建议。

第二种为既往化疗过，出现CA125持续上升或临床复发：可行持续性肿瘤或复发的治疗。

复发性卵巢癌化疗的首选方案，应根据其分型而定。

复发性卵巢癌现公认分为两种类型，即铂类敏感型和铂类耐药型。

铂类敏感型，指病人复发时无铂类治疗间隔期大于6个月。

初次复发的患者，铂类为主的联合化疗是首选。

铂类敏感复发病例首选的联合方案包括：卡铂/TAX（1类）、卡铂/多西他赛、卡铂/吉西他滨（已被证明可延长PFS）［8］、卡铂/多柔比星脂质体（也已被证明可延长PFS）或顺铂（DDP）/吉西他滨。

若患者不能耐受联合化疗，首选的单药为卡铂/ DDP。

而铂类耐药型，指病人复发时无铂类治疗间隔期小于6个月并通常表现为对包括铂类在内的多重耐药，只有一小部分对其他机制的化疗药敏感。

其首选非铂类单药（包括药物的有效性）：口服依托泊苷27%、多柔比星脂质体26%、多西他赛22%［9］、TAX周疗21%、托泊替康20%［10］、吉西他滨19%，由此可见，这些药物的有效性基本相似。

其他药物，如细胞毒药物的治疗，单药方案：六甲蜜胺、卡培他滨、环磷酰胺、异环磷酰胺、伊立替康、美法仑、奥沙利铂、TAX、白蛋白结合型紫杉醇（纳米紫杉醇）、培美曲塞、长春瑞滨；内分泌药物的治疗，如阿那曲唑、来曲唑、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬等，也可作为可能有效的方案。

另外，有学者曾建议对卵巢癌的治疗顺序为：一线化疗DDP和TAX，第1次复发用拓扑替康（TPT），第2次复发再用DDP，第3次复发用LDＲ，第4次复发用足叶乙甙（VP16）。

至于是否为理想的化疗顺序尚待临床验证。

4．3放疗复发性卵巢癌放疗方式可分为全腹与盆腔放疗。

全腹放疗仅适用于有镜下残留的患者［11］，二次探查后有肉眼癌灶残留。