T细胞受体信号转导通路的动力学分析
免疫学中的细胞信号通路
免疫学中的细胞信号通路免疫学是研究生物体如何适应内外环境变化，以保持其稳态，对抗外来侵略者的学科。
其中，细胞信号通路是免疫学中非常重要的一个方面，它涉及免疫细胞的各种信号传递，从而调节免疫反应的程度和方向。
在本文中，我们将探讨免疫学中的细胞信号通路。
1. 概述细胞信号通路是指从细胞膜到细胞核的一系列化学反应和物质转运过程。
它包括了多种信号分子和信号受体，这些分子与受体之间的结合才能激活信号通路。
在免疫学中，信号通路可以分为内源性和外源性两种。
内源性信号通路是指通过细胞内信号转导分子反应，从而改变细胞代谢、运动以及倍增等功能。
而外源性信号通路是由外部免疫刺激引发的一系列反应，导致免疫细胞的增殖和分化。
2. 细胞免疫信号通路的类型2.1 T细胞信号通路T细胞是主要的免疫细胞之一，它可以通过多种信号传导通路，如细胞内钙信号通路、PI3K信号通路、MAPK信号通路、AKT信号通路等，来完成其生物学功能。
在T细胞的激活过程中，T细胞受体（TCR）和共刺激分子（如CD28）的结合是启动信号转导通路的最重要的一步。
当T细胞受体与MHC-抗原复合物结合时，会激活酪氨酸激酶，进而激活多个信号传递通路。
2.2 B细胞信号通路B细胞能够通过免疫球蛋白（Ig）和其上的B细胞受体（BCR）来识别并结合抗原。
BCR信号通路的激活需要依赖于胞内钙、PKC、ras-MAPK等多个信号分子的参与。
当BCR与抗原结合时，会刺激B细胞受体聚集成信号复合体。
信号复合体能够通过激活线粒体呼吸链、改变胞膜的离子通道活性、增加ROS的浓度等多种机制参与BCR信号转导。
2.3 肥大细胞信号通路肥大细胞是一种重要的免疫细胞，对过敏反应和免疫反应起到至关重要的作用。
肥大细胞的信号转导通路包含PI3K、MAPK、AKT、mTOR、NF-κB等多个信号转导通路的参与。
当肥大细胞遇到抗原或IgE抗体时，会引起肥大细胞脱颗粒和所有素的释放。
这些反应的调节主要依赖于肥大细胞表面的IgE受体（FcεRI）和IgE修饰的抗原共同的参与。
T细胞受体信号转导通路的动力学分析
１２ 动力学建模 ． 本研 究采用 系统方程 （ －ｙｔｍ ｑ ａｉ ｓＥ 来 描述信 Ｓｓｓｅ ｅ ｕｔ ｎ ） ］ ｏ
号转导的生化级联反 应过 程 。对 于含有 ７个 因变 量 Ｘ Ｘ２ ＂ ／ ， ， …， （ 其数 量随时间而变化） 优个 自变量 Ｘ ， ＋ ， ， 和 ｚ… 咒＋ 一般设定为某些 不变 常量） （ 的生 化级联 反应 系统 ， 其动
何调控作 用 。
本研究 建立 了 Ｔ细 胞受体 信号 转导途 径 的动力 学模 型 ， 通过模型仿真揭示 了 Ｔ细胞受体 信号途径各分子间 的动态调
关键词 ： Ｔ细胞受体 ； 信号转导 ； 动力学模 型
Ｔ细胞特异性抗 原 或 Ｔ Ｒ／ Ｄ Ｃ Ｃ ３的细胞跨膜受体 以及膜附 近 的其它信 号分 子 的活化 ， 引 起 Ｔ 并
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Ｔ细胞受体信 号转导途 径 （ １ 摘 自 ＫＥ 图 ） ＧＧ数据 库 （ ｔ ｈ— ｔ：／ ｐ ／ ｇ ｎｍｅｊ／ ｅｇ ） ｅｏ ． ｐ ｋｇ ／ 。本 研 究 根 据 相关 中 英 文 文
献 ， 图中涉及 的信号 转导 相关分 子之 问 的作用 方式及 数量 对
信 号转 导和基因表达调控 。Ｔ细胞活化时信号传 递 由 Ｔ细胞
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介 导的磷 酸肌醇 激酶～ （ ＩＫ） 助信号 途径 。同时 ， ３Ｐ３ 辅 为保持 免疫 应答的平衡 ， 避免过度 活化 ， Ｔ细胞 的活化 过程还 受到抑
T细胞受体信号转导通路的动力学分析
T细胞受体信号转导通路的动力学分析刘顺会;肖兰凤;黄树林【期刊名称】《数理医药学杂志》【年(卷),期】2008(21)6【摘要】目的:建立T细胞受体信号转导途径的动力学模型,通过模型仿真揭示T细胞受体信号途径各分子间的动态调控过程,简要分析模型的动力学特性.方法:根据数据库KEGG及相关中英文文献,提取T细胞受体信号转导各条通路相关分子作用的方式及数量关系,利用Matlab7.0的Simulink工具箱构建信号途径的动力学模型并仿真.结果:模型仿真结果与文献符合得较好,能够从数量上反映T细胞受体信号转导途径中各分子问复杂的调控关系,并能通过模型仿真发现和验证该信号途径中的关键节点分子,结论:模型基本反映了T细胞受体信号转导途径的动力学特征,可以作为后续的精确定量关系研究的基础.【总页数】6页(P641-646)【作者】刘顺会;肖兰凤;黄树林【作者单位】广东药学院生命科学与生物制药学院,广州,510006;广东药学院临床医学院;广东药学院生命科学与生物制药学院,广州,510006【正文语种】中文【中图分类】R392.4【相关文献】1.基因片段扫描检测T细胞受体多样性运用于益艾康胶囊治疗艾滋病的效果观察[J], 李杰;桑锋;邓博文;岳静宇;李强;郭会军2.T细胞受体组库分析用于实体瘤的诊断和治疗:方法学和临床应用 [J], 李娜;袁佳妮;田文佳;蒙蔺;刘永煜3.T细胞受体嵌合型T细胞治疗肿瘤的研究进展 [J], 贺颖;金泽彬;李正祎;张宸豪4.T细胞受体嵌合型T细胞治疗肿瘤的研究进展 [J], 贺颖;金泽彬;李正祎;张宸豪5.免疫组库测序分析新生儿脓毒症患者外周血T细胞受体β链CDR3的多样性 [J], 黄循斌;叶淑珍;邬吉伟;符青松;刘碧华;丘惠娴;程国强因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
【推荐下载】浅谈T细胞受体基因转导及应用的研究进展
浅谈T细胞受体基因转导及应用的研究进展 【编者按】医药论文是科技论文的一种是用来进行医药科学研究和描述研究成果的论说性文章。
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浅谈T细胞受体基因转导及应用的研究进展 作者：牟艳芳张文峰邵红伟黄树林 【关键词】T细胞受体免疫治疗基因转导 近年来研究发现，针对特异性抗原的过继性免疫治疗对于包括肿瘤在内的很多疾病是一种很有潜力的治疗方法。
T细胞识别抗原的特异性主要由T细胞受体(TCR)决定的，TCR基因转导为肿瘤的过继免疫治疗提供了新途径。
通过转导某些疾病相关抗原反应性T细胞克隆的TCR基因，使人外周血淋巴细胞具有针对其相关抗原的靶向性，在疾病治疗方面取得了一定的成效。
T细胞受体(TCR)是T细胞表面能够识别和结合蛋白质抗原的特异性受体。
当机体受到肿瘤抗原刺激时，由TCR对APC呈递的靶细胞表面抗原肽?MHC复合物进行认知来识别抗原。
由抗原识别所引发的细胞毒作用或对细胞杀伤效应主要是由CD8+T细胞和NK细胞实现的，而T细胞表面的TCR和CD3分子组成的TCR复合物与肿瘤细胞的MHC?抗原肽结合，为T细胞活化提供了第一信号。
传统用于过继性免疫治疗的肿瘤抗原特异性的T细胞主要来自于TIL或病人PBMC 中分离的CTL单克隆，但是在体外培养T细胞单克隆是非常费力的工作，而且常不能达到所需要的治疗量[1]。
近年来，由于相继分离出肿瘤相关抗原和肿瘤抗原特异性TCR基因[2]，这使通过转导TCR基因产生抗原特异性T细胞成为可能，也为得到有治疗价值的T细胞提供了有利的手段。
1 TCR基因的转导技术 1.1 病毒载体系统 利用病毒载体将TCR基因转导至T淋巴细胞，可以得到较高的转导效率，目前主要采用的病毒载体有逆转录病毒载体、腺病毒载体、慢病毒载体等。
目前在TCR基因转导过程中最常用的是以逆转录病毒作为载体。
逆转录病毒载体是第一个被允许用于临床的载体[3],也是广泛用于实验室研究和临床试验的载体。
T细胞中的免疫检查点受体信号通路
T细胞中的免疫检查点受体信号通路在肿瘤免疫治疗的成功推动下，对负调节淋巴细胞功能的受体的研究正在迅速发展。
人们的研究普遍集中在从功能角度表征这些免疫检查点受体，而对这些受体的信号传导机制的研究较少。
目前的研究已经证明，一些受体的细胞外部分充当激活配体的诱饵受体，而大多数情况下，其胞质尾部的酪氨酸磷酸化驱动关键的抑制信号。
这种负信号由一些关键信号转导子介导，如酪氨酸磷酸酶、肌醇磷酸酶和二酰甘油激酶，这使得它们能够抵消TCR介导的激活。
这些信号通路的特征对于开发新的免疫疗法，克服目前免疫检查点抑制剂的不足非常重要。
T细胞信号通路T细胞信号机制主要促进识别抗原呈递细胞（APC）上非自身抗原T淋巴细胞的快速扩增、分化和效应反应。
这种非比寻常的辨别能力来自激活和抑制信号的细胞内整合。
第一个激活信号由识别与主要组织相容性复合体（MHC）结合抗原的T细胞受体（TCR）传递。
激活的TCR触发信号体的组装，主要成分包括酪氨酸激酶（如Lck和Zap70）、骨架（如Lat、SLP76和Themis）以及磷脂酶Cγ1（PLC γ1），另外也包括酪氨酸磷酸酶和E3泛素连接酶，如SHP1如Cbl。
T细胞第二个激活信号由CD28等共刺激受体提供。
CD28增强TCR驱动的酪氨酸磷酸化，并与磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和Grb2募集一起作用，分别触发Akt-mTor和Ras-MAPK途径。
淋巴细胞功能最具特征的负性调节受体是PD-1和CTLA-4，它们代表了T细胞抑制性受体的范例。
两者均持续抑制TCR诱导的细胞因子分泌和增殖，以及对葡萄糖的摄取和代谢。
这些抑制性受体的细胞质尾部带有基于酪氨酸的抑制基序（ITIM），具有共同的序列特征：(S/I/V/L)xYxx(I/V/L)；以及基于酪氨酸的开关基序（ITSM），它们具有共同的序列特征：TxYxx(V/I)。
当受体被激活后，两个基序都被Src家族激酶（SFK）磷酸化，并在调节免疫系统中发挥重要作用。
免疫学中的T细胞识别和信号转导
免疫学中的T细胞识别和信号转导T细胞是身体免疫系统中的一种重要组成部分，其主要工作是在感染和肿瘤细胞等异质性细胞出现时，通过识别这些细胞表面的抗原，启动免疫应答机制，从而清除有害细胞。
而T细胞的识别和信号转导机制则是T细胞发挥作用的基础和保证，本文将从T细胞识别和T细胞信号转导两个方面来探讨免疫学中T细胞识别和信号转导的基本原理和相关研究进展。
一、T细胞识别机制T细胞识别机制是T细胞进行免疫应答的关键步骤之一，T细胞表面特异性受体（T细胞受体，TCR）通过识别抗原肽与主要组织相容性复合物（MHC分子）上形成的抗原复合物，来识别感染性病原体或肿瘤细胞表面的抗原物质。
其中，MHC分子通过在细胞表面展示特定的抗原肽来介导细胞免疫应答，而TCR则是识别MHC-抗原肽复合物的关键分子。
因此，T细胞识别能力的准确性和特异性依赖于MHC分子和TCR之间的精确结合，这一过程涉及到多种生物分子间的相互作用和信号传递过程。
TCR是一种膜绑定的异二聚体分子，由两个不等链组成，其中的α和β链充当了识别MHC-抗原肽复合物的关键棒形区域。
当TCR识别到与MHC-抗原肽复合物匹配的表位时，就会发生一系列的生物化学反应，最终激活T细胞并启动免疫应答。
最初TCR接触到MHC-抗原肽复合物并发生结合是通过三种基本模型来发生的：外层区分子接近模型，内层区分子接近模型和混合模型。
这些模型在复杂的分子动力学和结构方面仍然存在争议，但大多数实验数据中TCR和MHC-抗原肽复合物之间的结合会发生比较强的变形和移动，导致不同位点之间的相互作用表现出时变性质。
二、T细胞信号转导机制如何在识别到外来抗原后，将T细胞激活并启动免疫应答呢？这就需要T细胞信号传导系统的协助，同样是T细胞发挥作用的必要基础和保证。
T细胞信号转导通常可分为初始信号和扩增信号两个阶段，初始信号是指TCR与配体结合后特异性激活T细胞所输入的初始信号，扩增信号则是在细胞内进行的信号放大和转导过程。
普遍存在的免疫细胞分子信号转导路径
普遍存在的免疫细胞分子信号转导路径免疫系统是机体最重要的防御系统之一，依赖于免疫细胞对外来微生物和病原体的识别和消灭。
而这种认知、响应机制都需要免疫细胞内部复杂的分子信号转导通路的相互配合与串联。
以下将介绍几类免疫细胞特定信号转导通路及其在疾病发生中的作用。
T细胞信号转导通路T细胞是人体中一类至关重要的细胞，它们通过识别和消灭外来抗原帮助人体免疫系统有效应对外来侵袭。
而T细胞的识别过程则完全依赖于其表面受体上的信号转导通路。
此外，T细胞的分化、增殖、生死等过程都需要依赖特定的信号传递通路。
T细胞中最重要的信号传递通路如下：1）T细胞受体信号转导通路。
T细胞表面的受体是一种跨膜蛋白，当这种受体与一种抗原结合时，会激活该细胞内部的 T细胞受体信号转导通路。
在这个过程中，受体上的多种酶和附属蛋白会依次激活，引发钙离子浓度升高、蛋白酪氨酸磷酸化、活性氧产生等一系列细胞生化反应，从而使T细胞能够分化、增殖并杀死目标细胞。
T细胞信号转导的紊乱或错误会导致多种自身免疫疾病（例如风湿、狼疮等）的发生。
2）CD28-B7信号转导通路。
T细胞受体激活后，还有一个CD28-B7信号转导通路需要被激活。
这个通路是互相促进的，CD28激活能够使T细胞更有效地分化、增殖并产生细胞因子。
但在某些疾病（如移植排异）中，需要逆转这种通路以避免病情进一步恶化。
3）多种信号转导通路的串联。
除了T细胞受体和CD28-B7两个常见通路外，T细胞功能发挥还涉及其他多个信号传递通路，如NF-κB、MAPK、PI3K等等，在疾病治疗中对各种通路的阻断和激活是一项重要的研究领域。
巨噬细胞信号转导通路巨噬细胞是体内主要的吞噬细胞之一。
当巨噬细胞受到刺激时，会激活一系列信号转导通路，驱动许多生物学过程。
以下是其中最常见的几种：1）Toll样受体-IRF7信号转导通路。
Toll样受体（TLR）是一类识别外来抗原的膜受体，当它们受到激活后就能引导巨噬细胞启动一系列的信号传递通路。
免疫细胞中的受体与信号转导
免疫细胞中的受体与信号转导免疫系统是由各种复杂的机制组成，可以让我们的身体免受各种病毒、细菌、寄生虫和真菌入侵。
其中的免疫细胞充当着一个重要的角色，它们通过很多种不同的受体来识别外来病原体，并通过信号转导机制来抑制或激活各种免疫响应。
这篇文章将阐述免疫细胞中的受体与信号转导机制。
1. 免疫细胞与免疫受体免疫细胞存在于人体的各个组织和器官中，包括骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结、血液及组织中的巨噬细胞、树突状细胞、B和T 淋巴细胞等等。
每个免疫细胞都有一组免疫受体，可以通过这些受体来监控和响应外界刺激。
其中最主要的受体包括T细胞受体和B细胞受体，它们都是通过识别抗原来触发免疫反应的。
2. T细胞受体和信号转导T细胞受体（TCR）是一种与主要组织相容性复合体（MHC）结合的受体，可以识别由MHC呈递的抗原多肽。
当TCR与抗原相结合时，它会与另一种受体CD3结合形成复合物，从而激活T细胞内的信号转导通路。
信号转导通路通过激活一系列的酶、蛋白质、离子通道和转录因子，从而调控T细胞的生长和分化。
一些关键的细胞因子，如白细胞介素-2（IL-2）、IL-4和IL-10等，也会通过这些信号途径转导到细胞内，进一步控制T细胞的响应和活力。
3. B细胞受体和信号转导B细胞受体（BCR）是一种跨膜抗体，可以通过它来识别并结合外来抗原。
由于抗原的多样性很大，每个B细胞只能表达一种种类的BCR，从而使得整个免疫系统具有相当的特异性。
相比于T细胞受体，BCR的信号转导机制更加复杂。
当BCR与抗原结合时，它会触发多种不同的信号途径和细胞因子的表达，从而促进或抑制B细胞的生长和分化。
其中一些信号途径包括磷酸化酶C（PKC）和成熟细胞活化因子（NF-κB）等。
4. 受体多样性与免疫应答免疫系统中的抗原和受体之间的相互作用非常复杂，涉及到各种不同的受体和信号转导通路。
受体的多样性也是免疫系统能够灵活应对各种病原体挑战的重要原因之一。
由于抗原的多样性和变异性，每个抗原都需要特异的受体来触发免疫反应。
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收稿日期:200807 01 作者简介:刘顺会(1971 ),男,湖北荆州市人,博士,主要从事生物信息学研究。
基金项目:国家自然科学基金(30572124)、广东省科技厅(2004B31201001)、教育部科学技术研究重点项目(205116)、广东省自然科学基金(5002855)联合资助。
*广东药学院临床医学院文章编号:1004 4337(2008)06 0641 06 中图分类号:R392 4 文献标识码:A医学数学模型探讨T 细胞受体信号转导通路的动力学分析刘顺会 肖兰凤*黄树林(广东药学院生命科学与生物制药学院 广州510006)摘 要: 目的:建立T 细胞受体信号转导途径的动力学模型,通过模型仿真揭示T 细胞受体信号途径各分子间的动态调控过程,简要分析模型的动力学特性。
方法:根据数据库KEGG 及相关中英文文献,提取T 细胞受体信号转导各条通路相关分子作用的方式及数量关系,利用M atlab 7.0的S imulin k 工具箱构建信号途径的动力学模型并仿真。
结果:模型仿真结果与文献符合得较好,能够从数量上反映T 细胞受体信号转导途径中各分子间复杂的调控关系,并能通过模型仿真发现和验证该信号途径中的关键节点分子。
结论:模型基本反映了T 细胞受体信号转导途径的动力学特征,可以作为后续的精确定量关系研究的基础。
关键词: T 细胞受体; 信号转导; 动力学模型T 细胞特异性抗原或T CR/CD3的特异性抗体可引起T 细胞跨膜受体以及膜附近的其它信号分子的活化,并引起T 细胞形态改变、细胞因子分泌、细胞粘附性改变等免疫应答,从而调节T 细胞的增殖、分化或凋亡,该过程涉及一系列下游信号转导和基因表达调控。
T 细胞活化时信号传递由T 细胞表面抗原识别受体(T cell receptor ,T CR)介导,外来信号经受体及相关蛋白传递给胞内的蛋白酪氨酸激酶,此后启动三条下游信号途径:一为磷脂酶C 1(Phospholipase C 1,PL C 1)介导的信号途径,二为Ras M A PK 途径,三为共刺激分子介导的磷酸肌醇激酶 3(PI3K)辅助信号途径。
同时,为保持免疫应答的平衡,避免过度活化,T 细胞的活化过程还受到抑制性信号通路的调节,这些通路彼此交织,构成一个十分复杂的T 细胞活化调控网络[1]。
随着各种复杂的信号转导网络中各个分子通道的确定,如何从系统水平上定量地分析各信号转导网络的动态特征就成为当前系统生物学的研究重点。
除各种并行、高通量的实验技术外,数学建模和仿真是另外一种研究复杂生化网络的强有力手段,比如在细胞代谢研究领域已经很广泛地利用数学模型分析具有多个调控环的代谢网络[2]。
实践表明,通过建立生化网络的数学模型并进行计算机仿真能够拟合现有的实验数据,解释实验中观测到的现象,预测一些不能通过当前实验手段获得的结果,减少实验的强度和数量,并验证实验提出的可能机制。
本研究建立了T 细胞受体信号转导途径的动力学模型,通过模型仿真揭示了T 细胞受体信号途径各分子间的动态调控过程,并对模型的动力学特性进行了简要分析。
1 材料与方法1 1 T 细胞受体信号转导途径T 细胞受体信号转导途径(图1)摘自K EG G 数据库(ht tp://ww w.g eno me.jp/keg g/)。
本研究根据相关中英文文献,对图中涉及的信号转导相关分子之间的作用方式及数量关系进行了详细研究和确证,并据此定义整个信号转导途径的变量(包括自变量和因变量)和变量之间的关系。
1 2 动力学建模本研究采用S 系统方程(S system equations )[2]来描述信号转导的生化级联反应过程。
对于含有n 个因变量X 1,X 2,!,X n (其数量随时间而变化)和m 个自变量X n +1,X n +2,!,X n +m (一般设定为某些不变常量)的生化级联反应系统,其动力学时变方程可以表达为:d X i /d t =V +i -V -ii =1,2,!,n(1)式中X i 的生产函数V i +=V i +(X 1,!,X n ,X n +1,!,X n +m )和消耗函数V i -=V i -(X 1,!,X n ,X n +1,!,X n +m )是所有变量的函数,式(1)用S 系统方程可表达为:d X i /d t = i n +mj =1X g ij j - i n +mj =1X hij j i =1,2,!,n(2)式(2)中 i 和 i ( i 、 i >0)分别表示生产函数和消耗函数的速率常数,g ij 和h ij 分别表示变量X j 在因变量X i 的生产和消耗过程中的动力学阶,其中g ij 或h ij >0表示X j 在X i 的生产或消耗过程中起"正"调控作用,反之,如果g ij 或h ij <0则表示X j 在X i 的生产或消耗过程中起∀负#调控作用,而当g ij 或h ij =0时则表示X j 在X i 的生产或消耗过程中不起任何调控作用。
641No te:Based on K EG G database (ht tp://ww w.g enome.jp/kegg /)图1 T 细胞受体信号转导途径为简便起见,本研究以一个范例来概要整个建模过程。
图2显示了经典的带有∀正#∀负#调控作用的信号级联反应过程。
级联反应中前体X 3、X 4通过两步反应(比如磷酸化)衍生出活性产物X 1、X 2,其中上一级反应产物影响下一级反应。
该级联反应由系统输入X 5启动,而当终产物X 2足够多时,则通过负反馈作用抑制X 1的生成,从而整个过程得以减缓。
N ot e:!positive reg ulatio n;∃neg etiv e regulation图2 带有反馈的两步级联反应该过程中X 1、X 2是因变量,而X 3~X 5则被认为是自变量,其动力学用S 系统方程可表达为:d X 1/d t = 1X g 122X g 133X g 155- 1X h111d X 2/d t = 2X g 211X g 244- 2X h 222(3)X 3,X 4,X 5=常数由于式(3)中前体X 3、X 4是常数,其对X 1、X 2生产函数的贡献可以分别归并为速率常数 1、 2,因此为避免估计更多参数,可以不考虑活性产物前体的作用(但又不影响分析结果),式(3)可改写为:d X 1/d t = 1X g 122X g 155- 1X h111d X 2/d t = 2X g 211- 2X h 222(4)与上述范例类似,本研究对T 细胞受体信号途径的动力学模拟一律不考虑活性产物的前体,而只研究活性产物受到的∀正#∀负#调控作用。
事实上,图1所示即是不考虑前体分子的T 细胞受体信号转导途径。
基于图1,本研究首先总结出影响每个因变量分子的生产和消耗函数的∀正#∀负#调控分子,然后依照范例所示建立其S 系统方程。
1 3 参数估计除了定性的数据,目前还没有文献提供T 细胞受体信号转导途径中各分子间相互作用的数量关系。
另一方面,本研究并非旨在对该途径的精确定量特征进行模型研究,而只是试图通过建立∀数量级模型(or der of magnit ude model)#[2]来阐述模型结构的整个动力学性质,为从系统水平上进一步理解T 细胞受体信号转导途径奠定基础。
因此,本研究采用前人总结的经验来估计每一过程的速率常数和动力学阶的值。
实际上,对近年来的生化模拟系统所做的近1000次的动力学阶的分析表明,未受调节的过程其动力学阶常位于1或0.5,而受调节的过程其动力学阶通常要小一些。
一般来说,∀正#调控作用的动力学阶常处于0和1之间,而∀负#调控作642用的动力学阶常位于0和-0.5之间[2]。
本研究对模型中未受调节的过程(一般为单变量)取动力学阶为1;而对于受调节的过程(表现为多个变量),∀正#调控作用则采用动力学阶为0.5,∀负#调控作用则采用动力学阶为-0.5。
速率常数一般对模型结果不是那么敏感,其大小既与具体的反应过程有关,也取决于时间单位[2]。
由于本研究并非精确定量模型,故取各因变量分子的生产和消耗函数的速率常数为1。
各反应分子的初始浓度的确定,本研究采用了∀相对浓度#的概念,以避免浓度量纲对模型分析的影响。
所谓∀相对浓度#,即是指某时刻反应分子的浓度与其达到稳态时的浓度的比值:相对浓度=瞬时浓度/稳态浓度。
文中各自变量,由于其为系统外输入,启动或控制系统动力学过程之变量,故保持其相对浓度始终为一常数值1;而对于各因变量,由于皆为信号级联反应过程的产物,故取其相对浓度的初始值为0或无穷小(通常取1.0%10-10以避免模型运行中出现故障)。
1 4 模型运行通过科学计算软件M atlab7.0的仿真平台Simulink工具箱对已经建立的T细胞受体信号转导途径的S 系统动力学方程进行模型的搭建、调试和仿真运行。
仿真时间的设定以各因变量分子浓度达到其稳态浓度为上限。
值得注意的是,由于各因变量分子浓度采用了∀相对浓度#,无量纲,而且各因变量分子的生产和消耗函数的速率常数皆取值为1,因此仿真时间也只是一个相对概念,没有量纲。
对模型分别进行两方面的研究:模型基本特征的分析;模型的稳定性分析。
2 结果2 1 PL C 1介导的信号途径2 1 1 CD45 CD45为T细胞中蛋白酪氨酸磷酸酶(PT P ase)的一个典型代表。
研究发现,CD45可调节T细胞活化过程的一些起始关键酶如Lck、F yn的活性。
对于L ck,其催化区含有两个可供调节的酪氨酸残基(tyr394和ty r505), tyr394是一自身磷酸化位点,可通过自身磷酸化作用使Lck 激酶活性上调;而t yr505的磷酸化则可使Lck激酶活性下调。
当T CR/CD3识别抗原后,已知两种分子参与了ty r505的调节过程:&CD4/CD8胞内段具有蛋白酪氨酸磷酸酶活性,可以通过介导ty r505的去磷酸化来提高L ck激酶活性;∋CD4/ CD8和CD45发生共凝集,导致与CD4/CD8分子胞内段相连的L ck的T yr505位点受到CD45去磷酸化而被激活。
同时, CD45也可能导致了与CD3相连的F yn的酪氨酸残基去磷酸化而被激活[12]。
模型结果(图3A)显示,CD45经细胞外分子激活后,活性浓度迅速上升,与共受体CD4/CD8一起通过去磷酸化激活L ck,同时也通过去磷酸化激活F yn,导致L ck和Fyn的活性浓度迅速上升到高位,从而激活Z AP 70的下游级联。
2 1 2 ZA P 70 研究发现,当抗原或抗体与T CR/CD3特异结合后,CD3分子胞浆区的免疫受体酪氨酸活化基序(Immu nor ecepto r ty rosine based act ivation motif,IT A M)可被已活化的Sr c家族酪氨酸激酶L ck和Fyn磷酸化,成为SH2结构域的高亲和力结合位点,与含有SH2结构域的蛋白,如蛋白酪氨酸激酶ZA P 70相互结合。