原发性高血压相关基因研究进展
醛固酮合酶基因多态性与原发性高血压的研究进展
醛固酮合酶基因多态性与原发性高血压的研究进展彭博，李娟*(佳木斯大学附属第一医院，黑龙江佳木斯154003)[摘要]醛固酮在调节电解质和水的体内平衡以及维持血压方面起着重要作用。
在醛固酮的生产中特别重要的是醛固酮合酶(CYP11B2)，其催化该激素合成中的最后三个反应。
许多研究表明，醛固酮合酶基因变异，尤其是-344 C/T多态性，与高血压病有关。
本文是对评估醛固酮合酶基因的-344 C/T多态性对高血压病发展的影响的研究的简短综述。
本文还提供了有关醛固酮产生的分子调控基础信息。
[关键词]醛固酮合酶、基因多态性、原发性高血压[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2021)05-0087-01Research Progress of Aldosterone Synthase Gene Polymorphism and EssentialHypertensionPeng Bo, Li Juan*(First Hospital Affiliated to Jiamusi University, Jiamusi 154003, China)Abstract: Aldosterone plays an important role in regulating the homeostasis of electrolytes and water and maintaining blood pressure. Particularly important in the production of aldosterone is aldosterone synthase (CYP11B2), which catalyzes the last three reactions in the synthesis of this hormone. Many studies have shown that mutations in the aldosterone synthase gene, especially the -344 C/T polymorphism, are related to hypertension. This article is a brief review of studies evaluating the impact of the -344 C/T polymorphism of the aldosterone synthase gene on the development of hypertension. This article also provides basic information about the molecular regulation of aldosterone production.Keywords: Aldosterone synthase；gene polymorphism；essential hypertension1 CYP11B2基因中的344C/T多态性的生物学特性内分泌系统肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)是控制人体水和电解质平衡以及血压的最重要系统之一。
中医治疗原发性高血压的研究进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2023, 13(9), 14229-14233 Published Online September 2023 in Hans. https:///journal/acm https:///10.12677/acm.2023.1391989中医治疗原发性高血压的研究进展刘 平，王 蛟黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨收稿日期：2023年8月9日；录用日期：2023年9月3日；发布日期：2023年9月11日摘要 高血压病是社会一种常见病，十分普遍，据调查，我国成人高血压患病人数逐年增长，约占整体人群的27.9%，国内外对本病的治疗还是以西药为主。
随着社会的进步，中医对其治疗的研究不断深入。
高血压病，中医认为其病位主要在脑，与肝脾肾密切相关，从肝、脾、肾论治取得了较好的疗效，另外，针刺与艾灸也是一种有利于本病的治疗手段，本文从肝脾肾、针刺以及艾灸角度论述高血压病的治疗。
关键词中医药疗法，高血压病，综述Research Progress of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Essential HypertensionPing Liu, Jiao WangHeilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin Heilongjiang Received: Aug. 9th , 2023; accepted: Sep. 3rd , 2023; published: Sep. 11th, 2023AbstractHypertension is a common disease in society, very common, according to the survey, the number of adults with hypertension in our country is increasing year by year, accounting for about 27.9% of the overall population, the treatment of the disease at home and abroad is still based on West-ern medicine. With the progress of society, the research of TCM on its treatment is deepening. Chinese medicine holds that hypertension disease location is mainly in the brain, closely related to liver, spleen and kidney, from the liver, spleen, kidney treatment has achieved a better effect, in刘平，王蛟addition, acupuncture and moxibustion is also a favorable treatment means for this disease, this article from the liver, spleen and kidney, acupuncture and moxibustion perspective to discuss the treatment of hypertension.KeywordsTherapy of TCM, Hypertension, Review Array Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0)./licenses/by/4.0/1. 引言原发性高血压是一种病因未明、最常见的慢性病之一，是以体循环动脉压增高为主要临床表现的一种临床综合征；常常伴有头晕头痛，但多数患者并未有症状，仅在体检时发现；高血压如果长期控制不佳，常常会伴有心、脑、肾、视网膜等靶器官损害。
五高血压基因研究与基因治疗进展
mRNA分子杂合, 从而封闭或抑制特定基因
的复制或转录，减少一些致高血压蛋白质
的形成。
1 .血管紧张素原反义基因疗法
血管紧张素原( angiotensinogen, AGT) 是RAS 系统中的
重要成员之一,参与血管紧张素的形成和高血压的产生。
2011 年Kmiura 等利用重组腺病毒作载体携带的AGT基因
(Renin - Angiotensin System, RAS)
肾素是一种蛋白分解酶,主要在肾内但也可在肾外组织合
成、储存和分泌,它本身无生理活性,其作用在于激活由肝
脏合成的血管紧张素原（AGT）,使其转化为血管紧张素
Ⅰ,并在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下水解形成血管紧
张素Ⅱ(ATⅡ)。
ACE还能裂解缓激肽(bradykinin,BK) 等,从而使ATⅡ增
小干扰性RNA诱发的基因抑制具有高度的序列特异性。在
小干扰性RNA上一个错配的碱基对即可使其失去原有的抑
制基因表达的活性。换言之，只有与小干扰性RNA高度同
源的mRNA才会被降解。这一特性在将RNA干扰技术用于治
疗人类疾病时极为重要，为减少或避免抑制不相关基因奠
定了基础。
Wang 等用针对肾上腺盐皮质激素受体
Wang等以逆转录病毒为载体将ACE-ASODN心内注射
给5日龄的SHR, 结果发现, 产生的降压作用明显
而持久, BP降低13-17mmHg, 并且能够减轻心室肥
大, 阻断肾脏和血管内皮的病理性变化。
4.其他一些基因, 如酪氨酸羟基酶、β1肾上腺
素能受体、血管紧张素基因活化素等基因
的ASODN 也都是有降低血压作用。
基因芯片筛查原发性高血压相关基因的研究
步法 抽提肠 系膜 动脉 和 肾脏 组 织 总 Ｒ Ａ， 照试 剂 盒 Ｎ 参 说 明书 操作 。抽 提 总 Ｒ Ａ 的质 量及 纯 度 鉴定 分 别 采 Ｎ
ｈ ｐｅ ｅ ｓｏ ｙ ｒ ｎ ｉｎ，ｗｈｉｈ ａ ｅｈｅｐ ｕ ｏ ｎ ｅ ｔｇ ｔｎ ｈ ｅ ｓ ｒ ｌｔｄ ｔ ｉｅ ｅ ｉ ｙ ｅ ｅ ｓｏ ｔｅ ｔ ｔ ｃ ｒ ｌｆ ｌｆｒ ｉｖ ｓｉａｉ ｇ ｔ ｅ ｇ ｎｅ ｅａｅ ｏ ｄｓ ａｓ ｎ ｈ ｐ ｒ ｎ ｉ ｎ ｐａｉｎ ． ｔ
安徽医学
２０ ０ ８年第 ２ ９卷第 ６期
６８ ３
基 因芯 片筛 查原 发 性 高血 压 相 关基 因 的研 究
洪承 吕 陈长 曦
［ 摘 要］ 目的
杨 德业 张怀 勤 黄伟 剑 林
捷
了解原发性高血压大 鼠二级 肠系 膜动脉 和肾脏 与正常 大 鼠二级 肠系膜 动脉 和肾脏之 间的分子
Ｒ — Ｃ～１０—１ ）ｃｎ ｉｉｇｏｅ １ ，０ ｅｅ ｎ ｘｒｓｅ ｅｕｎｅｔｇ（ Ｓ Ｒ ０ ３ ｏｔ ｎｎ ｖｒ ００ ０ｇｎｓａｄｅｐｅｓｄｓｑｅ ｅ ａ ａ Ｅ Ｔ）ｗ ｓ ｓｄｔ ｄｔｒ ｉｅｔｅ ｅｅ ｏ Ｎ ａ ｅ ｅ ｍｎ ｖｌ ｆ ｕ ｏ ｅ ｈ ｌ ｍＲ Ａ
片有 限公 司制 备 ， Ｔ试 剂 盒 购 自 Ｆｒ ａｔ公 司 ，Ｃ Ｒ ｅｍ ｎｓ ＰＲ
试 剂 盒购 自 Ｐｏ ｇａ 司 。 ｒｍａｒ 公 三 、 法 方 １ 总 Ｒ Ａ 的抽 提 及 探 针 的标 记 ． Ｎ 采 用 Ｔ ｚｌ ｄ ｏ 一
康， 且发 病率 呈逐 年上 升趋 势 。研究 表 明 ， 发性 高血 原 压 的发 病 受 多 种 因 素 影 响 （ 盐 、 精 过 量 和 肥 胖 钠 酒
多基因遗传病-原发性高血压
EH的相关基因研究
1、血管紧张素原（AGT基因） 2、肾上腺素受体（AR基因） 3、G蛋白β3亚单位（GNB3）基因 4、Adducin α亚单位基因
1.血管紧张素原（AGT基因） 人血管紧张素原基因定位于1q42-43。研究表明，
过度表达该基因的转基因小鼠血浆血管紧张素原 和血管紧张素Ⅱ水平升高，并诱发高血压，而敲 除该基因则出现低血压。1992年，有学者最先报 道该基因与EH相连锁。此后他们对该基因的15处 变异进行了深入研究，发现位于第2外显子的两处 突变(M235T和T174M)的检出率在白人EH组高于对 照组，其中M235T与血浆血管紧张素原水平相关， 并与该基因转录起始点上游启动子的-6bp(G-6A) 突变呈连锁不平衡。迄今已有不同人群的多篇报 道显示该基因与EH相连锁或相关，因此该基因被 认为最有可能成为EH的相关基因。但目前仍有不 一致的研究报道。在中国汉族EH研究中亦为阴性 结果。该基因在EH发病中起多大作用尚需进一步 证实。
四、EH 的分子遗传学研究进展
近年来, 随着分子遗传学的发展和分子生物学新技术的应 用, 其遗传机制研究取得了重要进展。
( 一) EH 是 “基因--基因”与“基因--环境” 相互作用 的产物
( 二) EH 遗传机制研究的策略和方法
• (一)EH是“基因--基因”与“基因--环境” 相互作用的产物
人G蛋白β3亚单位基因定位于12p13。 研究显示，EH患者该基因的T825等位基因 频率明显增高，且与EH的左心室肥厚程度 有关。 虽然有一些不一致的报道，但目前认为 GNB3基因突变可以解释一部分EH的发病。
4.Adducin α亚单位基因
多项研究中均发现该基因Gly46ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱTrp多态 性与EH相关，且影响肾排钠功能。但对不 同人群研究结果并不一致。
原发性高血压8种相关基因研究进展
原发性高血压相关基因研究进展中国循环杂志 2000年第4期第15卷综述作者：侯嵘刘治全单位：侯嵘刘治全（710061 陕西省西安市，西安医科大学第一附属医院心内科）；侯嵘（现在北京医科大学第三医院血管医学研究所博士后流动站100083）关键词：高血压；基因摘要原发性高血压是一种遗传与环境因素相互作用所致的多基因遗传性疾病，其相关基因研究在近年来非常活跃。
采用候选基因策略迄今已鉴定了数十种原发性高血压的相关基因。
本文对其中研究最为深入的8种基因在近期的研究进展作一综述。
中图分类号：R541.3 文献标识码：A文章编号：1000—3614(2000)04—0252—02原发性高血压(EH)作为一种严重危害人类健康且发病率呈逐年上升趋势的常见、多发的多基因遗传性疾病，其相关基因研究在近年来非常活跃。
以往EH 的相关基因研究一般采用候选基因策略，即任何基因如果其编码的蛋白质参与了血压调节机制，该基因就可作为EH的候选基因［1］。
以下将对其中研究最为深入的8种EH的相关基因在近期的研究进展作一综述。
1 血管紧张素原基因人血管紧张素原基因定位于1q42-43。
研究表明，过度表达该基因的转基因小鼠血浆血管紧张素原和血管紧张素Ⅱ水平升高，并诱发高血压，而敲除该基因则出现低血压。
1992年Jeuanemaitre等最先报道该基因与EH相连锁。
此后他们对该基因的15处变异进行了深入研究，发现位于第2外显子的两处突变(M235T 和T174M)的检出率在白人EH组高于对照组，其中M235T与血浆血管紧张素原水平相关，并与该基因转录起始点上游启动子的-6bp(G-6A)突变呈连锁不平衡。
迄今已有不同人群的多篇报道显示该基因与EH相连锁或相关［2］，因此该基因被认为最有可能成为EH的相关基因。
但目前仍有不一致的研究报道。
在中国汉族EH 研究中亦为阴性结果［3］。
该基因在EH发病中起多大作用尚需进一步证实。
2 血管紧张素转换酶基因人血管紧张素转换酶基因定位于17q23，其第16内含子中有一段287bp的插入/缺失(Ⅰ/D)多态性，形成了Ⅱ、ⅠD和DD 3种基因型。
高血压的遗传研究进展
高血压的遗传研究进展近年来，高血压（hypertension）成为全球常见的慢性疾病之一，严重威胁着人类健康。
许多研究表明，高血压与遗传因素密切相关。
本文将探讨高血压遗传研究的最新进展，并综述高血压与各种遗传变异之间的关系。
一、高血压的遗传基础研究高血压是一种复杂疾病，其发病机制依然不完全清楚。
然而，通过对遗传学的研究，我们对高血压的遗传基础有了更深入的了解。
研究发现，高血压具有明显的家族聚集性，一些先天性遗传突变与此疾病的发生息息相关。
例如，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的基因突变和α1受体基因突变等都与高血压的遗传相关。
此外，人类基因组计划的开展使我们能够扩大高血压遗传研究的范围，逐渐发现了更多与高血压相关的基因。
这些研究为高血压的治疗和预防提供了新的思路。
二、单基因遗传性高血压的研究除了一些明确的基因突变导致的高血压，一些罕见的单基因遗传性高血压也成为研究的热点。
目前已经发现了多个与单基因遗传性高血压相关的突变。
例如，肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的突变致使人体对钠的调节异常，进而导致血压升高。
这些研究不仅为高血压的治疗提供了新的方向，也为我们理解高血压的发生发展机制提供了重要的参考。
三、复杂高血压的基因多态性研究大多数高血压患者属于复杂高血压，即受多种遗传变异共同作用所致。
研究人员通过对基因多态性的分析，发现了许多与复杂高血压风险相关的位点。
这些位点涉及到多个通路和生物过程，如血管紧张素II、血浆醛固酮水平等。
同时，研究还发现，高血压与体重、饮食、环境等因素之间存在复杂的相互作用。
这些研究对于高血压的预防和早期干预具有重要的临床意义。
四、基因组范围的关联分析近年来，关联分析成为高血压遗传研究的重要手段之一。
通过大样本的关联分析，研究人员成功鉴定了一些高血压相关的基因区域，进一步揭示了高血压的遗传机制。
这些区域涉及到多个通路，如钠通道、纤溶酶原激活因子等。
此外，高血压的关联分析也为个体化治疗提供了新的思路。
三种基因多态性与原发性高血压的研究进展
㊃综述㊃三种基因多态性与原发性高血压的研究进展王晓蓉,任明关键词:高血压;醛固酮合酶;细胞色素P 450酶系统;过氧化物酶体增殖物激活受体;P P A R γ;等位基因D O I :10.3969/j.i s s n .1009-0126.2019.01.025作者单位:810000西宁,青海大学附属医院内科班(王晓蓉);青海大学附属医院心内科(任明)高血压是当今全世界心脑血管病最主要的危险因素,也是威胁人类健康和致其死亡的原因之一[1]㊂它包括原发性高血压(e s s e n t i a l h y pe r t e n s i o n ,E H )和继发性高血压,其中E H 占到90%,生活方式,包括高盐摄入量,肥胖和缺乏体力活动,均促进E H 的发展㊂研究显示,在E H 发生㊁发展的过程中,遗传因素也起到了关键作用,即E H 发病为家族性关系,高血压患者的家族倾向在生命之前已经建立[2]㊂目前,在E H 易感基因中,高血压易感基因数目已增至数十种,比如血管紧张素转换酶基因是高血压的候选基因[3]㊂本文主要针对近期热点的3种基因进行综述㊂醛固酮合成酶是参与醛固酮合成最后一步的关键酶,是体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统(r e n i n -a n g i o t e n s i n -a l d o s t e r o n e s y s t e m ,R A A S )重要组成部分㊂近年研究显示,细胞色素P 450基因(c y t o -c h r o m e P 450p r o t e i n s ,C Y P )超家族之一的C Y P 11B 2是醛固酮合成酶的编码基因,该基因多态性与E H 关系密切㊂有研究显示,过氧化物酶增殖物活化受体(P P A R )是核转录因子,P P A R γ2的编码基因P r o 12A l a 变异,可能是E H 发生㊁发展的遗传学因素㊂研究发现,β3肾上腺素能受体(A D R B 3)是交感神经重要组成部分,在机体脂肪分解和产热功能起到了重要作用,A D R B 3基因多态性与E H 易感性相关㊂醛固酮合成酶基因C Y P 11B 2-C 344T ㊁P P A R γ2基因-P r o 12A l a 和A D R B 3基因-T r p 64A r g 多态性均已成为近年E H 研究的热点,故对这3种基因多态性与E H 关系的研究进行综述,以期为临床高血压的筛查和诊治做一定的参考㊂1 醛固酮合成酶基因C Y P 11B 2-344C /T 1.1 C Y P 11B 2基因-344C /T 结构 B e l l i l i 等[4]研究指出,C Y P 11B 2基因属于C Y P 超家族,位于染色体(8q 22)上,由C Y P 11B 1和C Y P 11B 2等3个基因组成,其间隔40000而排列在同一染色体上㊂目前发现,C Y P 11B 2基因多态性分别存在于-470C /T 和-344C /T 2个位点中㊂通过相关研究证实,位于-344C /T 的基因多态性与E H 的关系密切㊂作为启动子的一个单核苷酸,-344C /T 是类固醇合成转录因子1(t r a n s c r i pt i o n f a c t o r s ,T F -1)的结合部位,存在C /T 2种等位基因,其中通过胸腺嘧啶(T )与胞嘧啶(C )的互换,而使基因结构出现异常㊂陈敏等[5]的研究表明,-344C 与类固醇合成T F -1的结合率是-344T 的4倍,能够使醛固酮的合成和分泌增加,进一步通过钠㊁水潴留导致血压波动㊂1.2 C Y P 11B 2基因-344C /T 生理功能 C Y P 11B 2基因编码醛固酮合酶,而醛固酮合酶作为醛固酮合成的限速酶,在醛固酮合成过程中起重要作用㊂众所周知,作为盐皮质激素的醛固酮,在人体中占有重要地位㊂由肾上腺皮质的球状带细胞合成的醛固酮合酶,参与经典的R A A S 发挥作用㊂有研究表明,醛固酮也可以通过血管㊁大脑(如下丘脑㊁丘脑㊁海马)㊁肝脏㊁肺脏等其他途径合成㊂动物实验证明,在实验动物脑室内注射醛固酮,可出现高血压,反之向其脑室注射盐皮质激素拮抗剂,则可抑制高血压的发生[6]㊂1.3 C Y P 11B 2基因多态性与E H 高血压的发生㊁发展与R A A S 密切相关,R A A S 控制醛固酮的分泌,而醛固酮因能保钠排钾㊁激活儿茶酚胺增多,从而在控制动脉血压中具有极其重要的作用㊂醛固酮的合成受肾上腺皮质线粒体中C Y P 11B 2的影响㊂国内一项荟萃分析结果表明,C Y P 11B 2-344C /T 基因多态性与E H 有一定的相关性,-344C /C 基因型为E H 发生的遗传易感因子[7]㊂该研究结果进一步与L i 和L i u [8]发表的该位点与E H 相关性的荟萃分析中发现,C Y P 11B 2-344C /T 基因多态性与E H 显著相关,且这种相关性在中国汉族人群中表现尤为突出㊂而T a k e u c h i 等[9]对日本人群的一项大样本量的全基因组关联分析研究发现,C Y P 11B 2-344T /C 与高血压㊁收缩压及舒张压均相关㊂S u n等[10]研究均表明,C Y P 11B 2基因多态性与高血压发病相关,携带C 等位基因者发病率低于携带T 等位基因者,提示E H 患者C Y P 11B 2基因-344T /C 多态性与血浆醛固酮水平相关,其中T T 和C T 基因型可能参与了E H 患者血浆醛固酮水平的调节㊂刘美玲等[7]和J i 等[11]研究表明,C Y P 11B 2基因启动子区域的-344C /T 多态性位点与E H 有关,该位点存在C /T 2种等位基因,其C 等位基因在E H 的作用机制可能在于:该点突变位于醛固酮合成酶基因的启动子区域,恰好是类固醇生成S F -1的结合部位,其影响类固醇生成S F -1与醛固酮合成酶基因结合,C Y P 11B 2m R N A 的转录以及醛固酮的合成分泌,进而影响R A A S 的稳态,调控肾脏对钠的重吸收及水钠代谢,而引起血压的变化㊂C Y P 11B 2基因对血管紧张素Ⅱ的反应,可能是该基因启动子区域-431至-221区段变化引起不同效率的基因转录,可能导致醛固酮合成酶m R N A 的转录出现差异,最终导致醛固酮的合成分泌失调㊂携带C等位基因者可能具有较高的转录效率,导致更多的醛固酮合酶增加醛固酮水平㊂因而血管内容积增加,可能会增加血压[12]㊂除了通过水和钠代谢调节血压外,醛固酮还可以通过㊃79㊃中华老年心脑血管病杂志2019年1月第21卷第1期 C h i n J G e r i a t r H e a r t B r a i n V e s s e l D i s ,J a n 2019,V o l 21,N o .1调节胰岛素受体表达和葡萄糖转运蛋白来影响血压水平㊂另外,C Y P11B2-344T/C基因中的C等位基因可增加醛固酮水平,通过降低B细胞功能,从而降低胰岛素敏感性,最终可能使血压水平受到影响㊂总之,通过非基因或基因作用,醛固酮促进血管平滑肌增殖㊁肥大,导致血管重构,重构的血管通过增加外周血管阻力,而进一步增加心脏后负荷,最终使得血压升高㊂2P P A Rγ2基因-P r o12A l a2.1P P A Rγ2基因结构 P P A R属于配体诱导核受体(l i g-a n d-i n d u c ib l e n uc l e a r r e c e p t o r s),以脂溶性分子为配体激活的核转录因子㊂目前发现,P P A Rα㊁P P A Rδ㊁P P A Rγ3种亚型,它们通过参与脂肪细胞相关基因的转录,进一步调控葡萄糖和脂肪的代谢㊁免疫细胞的激活㊁肿瘤细胞的分化等过程㊂P P A Rγ基因位于染色体3p25,由>100000的基因组D N A组成,包含9个外显子及4000个核苷酸组成的m R N A㊂其中包括P P A Rγ1㊁P P A Rγ2㊁P P A Rγ3㊁P P A Rγ4的4种m R N A异构体㊂在m R N A的N末端多出28个氨基酸残基即为P P A Rγ2基因㊂张晓伏等2017年的研究报道显示,P P A Rγ中的γ2存在多态性,最常见的是外显子上34位核苷酸C与G的替换,即脯氨酸(C C G)变成了丙氨酸(G C G)㊂由于特有的氨基酸序列发生改变,使其结合靶基因能力下降,最终导致基因转录活性下调达50%㊂2.2P P A Rγ2基因-P r o12A l a生理功能由于P P A Rγ2在脂肪组织中特异性的表达,因此P P A Rγ在胰岛素的调节㊁葡萄糖与脂肪的代谢㊁免疫系统的应答中均占有重要地位,其参与高血压㊁糖尿病㊁肥胖㊁癌症等疾病的发生㊁发展㊂2.3P P A Rγ2基因-P r o12A l a与E H关系在不同种族人群中,P P A Rγ2-P r o12A l a突变的突变频率有很大差异,国内柴丽等[13]研究表明,我国P P A Rγ2-P r o12A l a的P P基因与P 等位基因频率低于非洲埃塞尔比㊁贝宁和南美洲的厄瓜多尔人群;明显高于北美洲印第安人及欧洲人群,差异有统计学意义㊂Y a n g等[14]研究报道,P P A Rγ2-P r o12A l a基因突变在高血压患者中(P A/A A)的基因频率为0.099,而A等位基因频率为0.0455,均高于家族中非高血压人群,因此P A/ A A基因型具有统计学意义,提示P P A Rγ-P r o12A l a变异与高血压遗传有关㊂该研究进一步表明,P P A Rγ2-P r o12A l a 变异与舒张压关系密切㊂李秀丽等[15]研究认为,P P A Rγ2基因-P r o12A l a变异与中国汉族人群肥胖有关,而肥胖是高血压的重要危险因素㊂国外有研究认为,此变异增加患高血压的风险[16-17]㊂同时也有研究认为,此变异与高血压认知功能障碍明显相关[18]㊂其机制如下,国外研究认为,此突变可通过胰岛素抵抗,进一步调节血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ型基因表达,导致血管紧张素诱导的收缩血管的信号增强,最终血压升高[19-20]㊂W a n等[21]研究认为,P P A R激动剂通过对血管平滑肌细胞作用,引起平滑肌细胞的增殖和凋亡,可能会进一步引起血压波动㊂还有研究认为,P P A Rγ2-P r o12A l a基因多态性通过影响血管的钙离子通道,尤其引起肺动脉压力增高,进一步影响血压㊂3A D R B3基因-T r p64A r g3.1A D R B3基因-T r p64A r g基因结构 A D R B3基因位于染色体8p11.1-p12,含有1个内含子和2个外显子,编码408个氨基酸㊂A D R B3-T r p64A r g基因多态性是1个由密码子第64位色氨酸T r p(T G G)被精氨酸A r g(C G G)替换所致的错义突变㊂3.2A D R B3基因-T r p64A r g生理功能 A D R B3属于G蛋白偶联受体家族,主要分布在含有丰富的交感神经的组织,例如人体的白色脂肪和棕色脂肪组织㊁胆囊㊁腹内网膜细胞等,是主要介导脂解和产热功能的交感神经系统的重要组成部分㊂A D R B3主要作用是通过释放去甲肾上腺素来激动A D R B3受体,进一步激活位于线粒体上的偶联蛋白,促进脂肪酸发生氧化和磷酸化,最终导致体内过多的脂肪分解㊂3.3A D R B3-T r p64A r g基因多态性与E H关系Y a n g 等[22]一项最新荟萃分析显示,T r p64A r g突变与高血压风险显著增加相关,特别是64T r p/64A r g㊂与64T r p/64T r p纯合子携带者比较,杂合子携带者发展为高血压的可能性是1.23倍(O R=1.23,95%C I:1.02~1.46)㊂A D R B3基因-T r p16A r g突变与高血压患者高血压易感性和收缩压及舒张压增高显著相关,因此T r p64A r g是一种重要的高血压易感性标记㊂L i等[23]一项研究也显示,A D R B3基因-T r p64A r g 基因多态性与E H显著相关,尤其是在中国和高加索人群表现更加明显㊂A D R B3基因-T r p64A r g多态性的A等位基因携带者发生E H的风险可能增加㊂国内许建新等[24]的一项荟萃分析显示,A D R B3基因-T r p64A r g多态性与E H易感性相关,A等位基因可能是E H发病的遗传危险因素㊂体外研究发现,转染64A r g的细胞在各种A D R B3受体激动剂刺激下,产生的最大环磷酸腺苷浓度明显低于A D R B3基因-T r p64的细胞㊂提示T r p64A r g多态性可能会影响该受体的结构或其与偶联蛋白的结合,引起A D R B3性状和功能的改变,细胞信号转导受损而阻滞,引起内脏脂肪分解和能量产生减少,导致体质量增加和基础代谢率降低[25-26]㊂其最终使去甲肾上腺素的敏感性高,而引起血压升高㊂有研究证实,同时应用A D R B3激动剂,64A r g携带者的脂肪细胞受体敏感性较T r p携带者降低10倍㊂脂肪代谢受阻引起的肥胖人群由于机体组织和器官灌注所需的血液增多,促使机体代偿性的增加血容量,进一步增加心输出量,最终导致血压升高㊂综上所述,高血压是一个非常复杂的疾病,其病理生理特点受到多种因素的干扰和影响㊂E H是一种多因素遗传性疾病,不同种族㊁环境㊁地理因素㊁生活方式㊁饮食习惯等在E H的发病中起非常重要的作用㊂C Y P11B2基因-C344T㊁P P A Rγ2基因-P r o12A l a和A D R B3基因-T r p64A r g这3种基因的多态性是参与E H发病的重要分子基础㊂因此,对人群进行上述基因多态性检测,预测E H患病的易感人群,对临床预防E H的发生㊁发展均有所帮助㊂参考文献[1] L a c k l a n d D T,W e b e r MA.G l o b a l b u r d e n o f c a r d i o v a 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原发性高血压相关基因研究进展
原发性高血压(EH)作为一种严重危害人类健康且发病率呈逐年上升趋势的常见、多发的多基因遗传性疾病，其相关基因研究在近年来非常活跃。
以往EH的相关基因研究一般采用候选基因策略，即任何基因如果其编码的蛋白质参与了血压调节机制，该基因就可作为EH的候选基因。
以下将对其中研究最为深入的8种EH的相关基因在近期的研究进展作一综述。
1血管紧张素原基因
人血管紧张素原基因定位于1q42-43。
研究表明，过度表达该基因的转基因小鼠血浆血管紧张素原和血管紧张素Ⅱ水平升高，并诱发高血压，而敲除该基因则出现低血压。
1992年Jeuanemaitre等最先报道该基因与EH相连锁。
此后他们对该基因的15处变异进行了深入研究，发现位于第2外显子的两处突变(M235T和T174M)的检出率在白人EH组高于对照组，其中M235T与血浆血管紧张素原水平相关，并与该基因转录起始点上游启动子的-6bp(G-6A)突变呈连锁不平衡。
迄今已有不同人群的多篇报道显示该基因与EH相连锁或相关，因此该基因被认为最有可能成为EH的相关基因。
但目前仍有不一致的研究报道。
在中国汉族EH研究中亦为阴性结果。
该基因在EH发病中起多大作用尚需进一步证实。
2血管紧张素转换酶基因
人血管紧张素转换酶基因定位于17q23，其第16内含子中有一段287bp的插入/缺失(Ⅰ/D)多态性，形成了Ⅱ、ⅠD和DD 3种基因型。
研究表明，该多态性影响血浆血管紧张素转换酶活性。
但该基因是否与EH有直接关系尚无定论。
大多数连锁分析或相关研究均不能证实该基因与EH有关，或仅与男性EH 相关。
目前较为一致的结果是D等位基因与多种EH并发症有关，如动脉硬化、左心室肥厚和颈动脉壁增厚等。
3血管紧张素Ⅱ1型受体基因
人血管紧张素Ⅱ1型受体基因定位于3q22。
1994年Bonnardeaux等发现该基因有5种多态性，其中C1166等位基因频率在白人EH患者中增高，但在同胞对连锁分析中未显示连锁关系，提示该多态性对血压可能仅起微弱作用。
然而在中国汉族人群研究中发现该基因A1166C多态性及3’端CA重复多态性与EH 相关。
因此该基因是否为EH的相关基因尚待证实。
4α2A肾上腺素受体基因
人α2A肾上腺素受体基因定位于10q24-26。
1996年Svetkey等报道该基因的限制性片段长度多态性(RFLP)与白人EH相关。
次年他们在同胞对连锁分析中却得出了阴性结果，但研究中仍采用的是RFLP标记。
因此，目前尚无足够的证据否定该基因与EH相关，应采用微卫星脱氧核糖核酸(DNA)等遗传信息量更为丰富的多态性标记进一步研究证实。
5β2肾上腺素受体基因
人β2肾上腺素受体基因定位于5q32-34。
1997年Svetkey等报道，美国黑人的3.7/3.4-kb基因型频率显著高于3.4/3.4-kb基因型频率，且与盐负荷及利尿缩容中舒张压的变化相连锁。
同年Kotanko等在该基因检出一处Arg16Gly突变，其中Gly16等位基因频率在非洲加勒比EH患者中明显高于对照组，并与
EH强烈连锁，这一突变使β2肾上腺素受体与其激动剂的亲和性降低，导致舒血管功能受损。
1998年Timmermann等在该基因中检出4处变异，其中Arg16等位基因频率在父母均为高血压的子一代明显高于父母均血压正常的子一代。
这一结果虽与Kotanko等的报道相悖，但目前认为该基因可能是EH分子发病机制中最重要的相关基因之一，尤其与盐敏感性关系更为密切。
6G蛋白β3亚单位基因
人G蛋白β3亚单位基因定位于12p13。
Siffert等于1998年首先在该基因第10外显子检出一处C825T 突变，此突变与引起第9外显子498～620位核苷酸缺失的一个剪切变异(splice variant)有关，导致编码蛋白质缺失了41个氨基酸残基和一个WD重复区域，且与EH显著相关。
此后除日本人群研究为阴性结果外，多数研究支持以上结果。
该突变位点很有必要进一步进行功能研究。
7α-Adducin基因
Adducin是一种与细胞膜离子转运关系密切的膜骨架蛋白，其α亚单位(α-adducin)与EH的关系首先在动物模型中得到证实。
人α-adducin基因定位于4p16.3。
1995年Casari等最先报道该基因与EH相关。
随后Cusi等及Manunta等在同胞对连锁分析中获阳性结果，并在该基因第10外显子检出一处Gly460Trp 突变，Trp460等位基因频率在法国和意大利EH组中明显高于对照组，且影响肾排钠功能。
但值得注意的是，该突变与EH的关系具有明显的种族差异，其中在苏格兰和澳大利亚人群研究中显示该突变与血压或钠代谢无关。
在日本人群的研究结果亦不一致。
阐明该基因与EH的关系有待于进一步对不同人群进行研究。
8SA基因
SA基因是Iwai和Inagami于1991年首先克隆的一种基因。
1998年Iwai和Frantz等先后构建了SA 基因的同系异基因株(congenic strain)，均证实在SA基因附近存在血压的数量性状位点。
尽管SA基因产物尚不清楚，但许多研究表明该基因可能是EH的候选基因。
人SA基因定位于16p13.11。
1994年Iwai 等报道，SA基因的RFLP在EH组与对照组间存在明显差异。
但其他相关研究多不支持Iwai的研究结果，连锁分析亦为阴性结论。
目前认为SA基因可能并非EH的相关基因。
9展望
尽管EH的相关基因研究取得了很大进展，但仍有许多研究工作并未取得预期结果，究其原因主要是由于EH存在多基因决定性、遗传异质性、外显不全、表型模糊等诸多因素，阻碍了对其遗传机制的深入研究。
迄今虽已鉴定了数十种EH的候选基因，但这些基因在不同人群研究中的重复性较差，甚至在同种族人群亦有差异。
随着人类基因组计划(Human Genome Project,HGP)的顺利实施，一种崭新的相关基因定位策略——全基因组扫描已成为当今基因研究的重要工具。
该方法以定位克隆为策略，选择覆盖整个基因组的大量DNA遗传标记对家系或人群进行基因型和表现型的连锁分析，定位相关基因，其最大的优点在于可以发现染色体上尚未认识的热点区域。
相信随着该策略的实施，将会使EH的相关基因研究取得突破性进展。