原发性高血压8种相关基因研究进展
基因芯片筛查原发性高血压相关基因的研究
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安徽医学
２０ ０ ８年第 ２ ９卷第 ６期
６８ ３
基 因芯 片筛 查原 发 性 高血 压 相 关基 因 的研 究
洪承 吕 陈长 曦
［ 摘 要］ 目的
杨 德业 张怀 勤 黄伟 剑 林
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了解原发性高血压大 鼠二级 肠系 膜动脉 和肾脏 与正常 大 鼠二级 肠系膜 动脉 和肾脏之 间的分子
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高血压的基因多态性研究
高血压的基因多态性研究高血压是一种以血压持续升高为主要特征的慢性病，是全球范围内常见的心血管疾病。
据统计，全球成年人中高血压的患病率约为30%，而在老年人中更高达50%以上。
高血压严重影响了人们的生活质量，同时也增加了心脑血管疾病的风险。
然而，高血压的发病机制至今仍不完全明确，其中基因多态性在高血压发生发展过程中起到了重要的作用。
本文将重点讨论高血压的基因多态性研究及其意义。
高血压的基因多态性指的是不同个体之间存在基因序列上的差异，这些差异可能会导致高血压的发生或发展。
研究表明，高血压发病与多个基因的多态性相关。
这些基因包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关基因、肾素-血管紧张素系统非酶切割物的受体基因、交感神经调节基因、电导离子通道基因等。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统一直被认为是高血压发病机制中最重要的机制之一。
该系统调节血压平衡，基因多态性可能导致该系统的功能异常。
例如，研究发现ACE（血管紧张素转换酶）基因的多态性与高血压的发病风险增加相关。
ACE基因的基因多态性导致酶的活性和表达水平的变化，进而影响到血管紧张素的生成，最终导致血压升高。
此外，AGTR1（血管紧张素II型受体）基因的多态性也与高血压的发病风险相关。
AGTR1基因编码的受体与血管紧张素II的结合，起到调节血管压力和体液平衡的作用。
基因多态性会影响受体的表达水平和功能，进而影响细胞对血管紧张素II的敏感性，导致血压升高。
交感神经系统在调节血压中发挥着重要的作用。
研究表明，交感神经调节基因的多态性可能会影响交感神经系统的活性和反应性，进而影响血压。
例如，ADRB2（β2肾上腺素受体）基因的多态性与高血压的发病风险相关。
β2肾上腺素受体调节肾上腺素的效应，基因多态性会影响受体的表达水平和功能，从而影响血压调节。
电导离子通道是神经细胞传递信号的通道，其功能异常与高血压发病有关。
研究发现，电导离子通道基因的多态性可能与高血压的发病风险相关。
多基因遗传病-原发性高血压
EH的相关基因研究
1、血管紧张素原（AGT基因） 2、肾上腺素受体（AR基因） 3、G蛋白β3亚单位（GNB3）基因 4、Adducin α亚单位基因
1.血管紧张素原（AGT基因） 人血管紧张素原基因定位于1q42-43。研究表明，
过度表达该基因的转基因小鼠血浆血管紧张素原 和血管紧张素Ⅱ水平升高，并诱发高血压，而敲 除该基因则出现低血压。1992年，有学者最先报 道该基因与EH相连锁。此后他们对该基因的15处 变异进行了深入研究，发现位于第2外显子的两处 突变(M235T和T174M)的检出率在白人EH组高于对 照组，其中M235T与血浆血管紧张素原水平相关， 并与该基因转录起始点上游启动子的-6bp(G-6A) 突变呈连锁不平衡。迄今已有不同人群的多篇报 道显示该基因与EH相连锁或相关，因此该基因被 认为最有可能成为EH的相关基因。但目前仍有不 一致的研究报道。在中国汉族EH研究中亦为阴性 结果。该基因在EH发病中起多大作用尚需进一步 证实。
四、EH 的分子遗传学研究进展
近年来, 随着分子遗传学的发展和分子生物学新技术的应 用, 其遗传机制研究取得了重要进展。
( 一) EH 是 “基因--基因”与“基因--环境” 相互作用 的产物
( 二) EH 遗传机制研究的策略和方法
• (一)EH是“基因--基因”与“基因--环境” 相互作用的产物
人G蛋白β3亚单位基因定位于12p13。 研究显示，EH患者该基因的T825等位基因 频率明显增高，且与EH的左心室肥厚程度 有关。 虽然有一些不一致的报道，但目前认为 GNB3基因突变可以解释一部分EH的发病。
4.Adducin α亚单位基因
多项研究中均发现该基因Gly46ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱTrp多态 性与EH相关，且影响肾排钠功能。但对不 同人群研究结果并不一致。
高血压的遗传研究进展
高血压的遗传研究进展近年来，高血压（hypertension）成为全球常见的慢性疾病之一，严重威胁着人类健康。
许多研究表明，高血压与遗传因素密切相关。
本文将探讨高血压遗传研究的最新进展，并综述高血压与各种遗传变异之间的关系。
一、高血压的遗传基础研究高血压是一种复杂疾病，其发病机制依然不完全清楚。
然而，通过对遗传学的研究，我们对高血压的遗传基础有了更深入的了解。
研究发现，高血压具有明显的家族聚集性，一些先天性遗传突变与此疾病的发生息息相关。
例如，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的基因突变和α1受体基因突变等都与高血压的遗传相关。
此外，人类基因组计划的开展使我们能够扩大高血压遗传研究的范围，逐渐发现了更多与高血压相关的基因。
这些研究为高血压的治疗和预防提供了新的思路。
二、单基因遗传性高血压的研究除了一些明确的基因突变导致的高血压，一些罕见的单基因遗传性高血压也成为研究的热点。
目前已经发现了多个与单基因遗传性高血压相关的突变。
例如，肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的突变致使人体对钠的调节异常，进而导致血压升高。
这些研究不仅为高血压的治疗提供了新的方向，也为我们理解高血压的发生发展机制提供了重要的参考。
三、复杂高血压的基因多态性研究大多数高血压患者属于复杂高血压，即受多种遗传变异共同作用所致。
研究人员通过对基因多态性的分析，发现了许多与复杂高血压风险相关的位点。
这些位点涉及到多个通路和生物过程，如血管紧张素II、血浆醛固酮水平等。
同时，研究还发现，高血压与体重、饮食、环境等因素之间存在复杂的相互作用。
这些研究对于高血压的预防和早期干预具有重要的临床意义。
四、基因组范围的关联分析近年来，关联分析成为高血压遗传研究的重要手段之一。
通过大样本的关联分析，研究人员成功鉴定了一些高血压相关的基因区域，进一步揭示了高血压的遗传机制。
这些区域涉及到多个通路，如钠通道、纤溶酶原激活因子等。
此外，高血压的关联分析也为个体化治疗提供了新的思路。
高血压的遗传性突变基因研究
高血压的遗传性突变基因研究高血压（hypertension）是一种常见的慢性疾病，全球范围内都存在高发现象。
许多研究都指出高血压与遗传因素有关，其中突变基因的研究引起了科学界的广泛兴趣。
本文将探讨高血压的遗传性突变基因研究的重要性以及最新的科学进展。
1. 高血压的遗传性高血压是一种多因素性疾病，既受环境因素的影响，也受遗传因素的调控。
研究表明，被称为遗传性高血压的一种特定类型高血压，是由突变基因引发的。
这类高血压患者通常表现出家族聚集的特征，且相对其他高血压患者更为年轻。
因此，研究高血压的遗传突变基因对于了解高血压的病因及其发展具有重要意义。
2. 重要的研究进展近年来，科学家们在高血压的遗传性突变基因研究方面取得了显著进展。
以下列举部分研究成果：2.1 ACE基因ACE基因（Angiotensin Converting Enzyme）是高血压研究中的一个热点基因。
ACE基因的某些突变型与高血压的发病风险增加相关。
具体来说，ACE基因的I/D多态性（Insertion/Deletion）和A2350G多态性等突变型与高血压的遗传性相关。
2.2 AGT基因AGT基因（Angiotensinogen）也是高血压研究中一个备受关注的基因。
AGT基因突变型与高血压的遗传性有关。
研究发现，AGT基因的突变与血液中血管紧张素的产生相关，进而调节血压。
2.3 NEDD4L基因NEDD4L基因（Neural Precursor Cell Expressed Developmentally Down-Regulated Protein 4-Like）突变与钠水平的调节有关。
某些研究发现，具有NEDD4L基因突变的患者更容易出现高血压。
3. 突变基因的机制研究对于高血压的遗传性突变基因进行深入研究，科学家们不仅仅关注其与高血压发病风险的相关性，也致力于揭示突变基因的作用机制。
目前，已有一些研究成果：3.1 基因变异对信号传导的影响突变基因可能影响细胞内信号传导通路，导致相关物质的合成和释放异常，从而调节血压。
高血压基础研究现状与进展
高血压基础研究现状与进展高血压是一种常见的慢性疾病，全球范围内患病率不断上升。
它会对心血管系统产生长期负面影响，导致心脏病、脑卒中、肾病等多种并发症。
本文将概述高血压的基础研究现状与进展，包括定义、流行现状、危害，以及近年来在高血压基础研究领域所取得的重要成果和发现，最后探讨未来的研究方向和发展趋势。
高血压是指血液在血管中持续异常增高，产生对血管壁的压力，导致血管受损和功能障碍。
根据世界卫生组织定义，收缩压≥140毫米汞柱（mmHg）或舒张压≥90毫米汞柱即可诊断为高血压。
高血压在全球范围内的流行现状十分严峻，全球患病率约为24%，每年因高血压导致的死亡人数超过1000万。
高血压的危害不容忽视，长期高血压会导致血管壁受损、动脉粥样硬化，进而引发心肌梗死、脑卒中、肾病等严重并发症。
高血压还会对重要脏器如心、脑、肾造成损害，导致功能衰竭。
因此，预防和控制高血压对于维护人类健康具有重要意义。
近年来，高血压基础研究取得了显著的进展。
以下是几个重要的研究成果和发现：引发高血压的原因：遗传因素、年龄、性别、饮食、身体质量指数（BMI）、缺乏运动、吸烟、饮酒、糖尿病、高胆固醇血症等都是高血压发病的危险因素。
其中，遗传因素是高血压发病最重要的原因之一，但环境因素如饮食、生活习惯等也对高血压的发生产生重要影响。
高血压的规律和特点：研究发现，高血压发病存在一定的规律和特点。
例如，性别和年龄对高血压的发病有重要影响。
男性发病率高于女性，女性在更年期后发病率上升。
高血压发病还呈现出地域差异，部分地区高血压患病率较高。
研究还发现，血压水平与心血管疾病风险密切相关，血压每升高10毫米汞柱，心血管疾病风险增加19%。
药物治疗的新发现：降压药物治疗是控制高血压的重要手段。
近年来，有关降压药物的研究不断取得突破。
例如，沙坦类降压药物在降压的同时还能改善肾脏功能、降低心血管事件风险；新型降压药物如直接口服的利尿剂提供了更为方便的选择，特别适合于老年人及有心血管疾病的患者；还有研究发现，不同降压药物之间存在协同作用，联合用药治疗效果更佳。
原发性高血压的基因机制-RAAS系统基因多态性
关键 词 ： 发 性 高 血压 ； 肾素 一 管 紧 张 素 一 固酮 系 统 ； 基 因 多态 性 原 血 醛
中 图分 类 号 ：Ｒ ４． ５４１ 文 献 标 识 码 ：Ａ 文章 编 号 ：１ ０ —４ ０ ｆ０ ７ ２０ ３—３ ０ ７５ １ ２０ ）０ ～１８０
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病理学原发性高血压的名词解释
病理学原发性高血压的名词解释高血压是一种常见的慢性疾病，病理学原发性高血压则是指没有明确的病因或基础疾病，而导致持续性血压升高的情况。
在临床上，病理学原发性高血压又称为单纯性高血压。
高血压是一种全球性的公共卫生问题，全球估计有超过10亿人患有高血压。
病理学原发性高血压是导致心脑血管疾病、肾脏病以及其他心脏并发症的主要原因之一。
严重的高血压可以导致心肌肥厚、心脏扩张、动脉粥样硬化等病理改变，最终增加患者发生心脏病和中风的风险。
病理学原发性高血压的病因尚不完全明确，但已有一些理论对其发病机制进行了解释。
有学者认为，病理学原发性高血压可能与遗传因素、环境因素、生活方式等多个因素有关。
遗传学研究表明，某些基因突变或多基因遗传模式可能会增加个体患高血压的风险。
环境因素如盐摄入量过多、饮食结构不合理、缺乏运动等也与高血压的发生密切相关。
此外，慢性压力引起的神经内分泌失调、血管内皮功能异常等也可能是高血压形成的重要原因。
病理学原发性高血压可以分为四个阶段：前期、可逆期、不可逆期和并发症期。
在前期，患者血压逐渐升高，但尚未出现明显的器官损害。
在可逆期，血压持续升高，但通过一些措施如药物治疗或改善生活方式等，仍有可能逆转病情。
不可逆期是指高血压已经达到一定程度，不再对治疗产生良好反应，此时通常会出现一系列并发症如心脏扩张、动脉粥样硬化等。
最后，进入并发症期，高血压已经导致心脑血管疾病等严重并发症的发生。
对于病理学原发性高血压的治疗，临床上一般采取综合治疗措施。
首先是生活方式干预，包括低盐饮食、限制饮酒、增加体力活动、戒烟等。
其次是药物治疗，常用的药物包括ACE抑制剂、钙拮抗剂、利尿剂等。
根据患者的具体情况和血压水平，医生会选用适当的药物进行治疗。
对于不可逆期和并发症期的患者，可能需要更加积极的治疗措施以及与其他并发症相应的处理。
预防是病理学原发性高血压管理的重要环节。
通过合理的生活方式和饮食结构、定期监测血压、减少心理压力等，有助于减少高血压的发生风险。
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原发性高血压相关基因研究进展中国循环杂志 2000年第4期第15卷综述作者：侯嵘刘治全单位：侯嵘刘治全（710061 陕西省西安市，西安医科大学第一附属医院心内科）；侯嵘（现在北京医科大学第三医院血管医学研究所博士后流动站100083）关键词：高血压；基因摘要原发性高血压是一种遗传与环境因素相互作用所致的多基因遗传性疾病，其相关基因研究在近年来非常活跃。
采用候选基因策略迄今已鉴定了数十种原发性高血压的相关基因。
本文对其中研究最为深入的8种基因在近期的研究进展作一综述。
中图分类号：R541.3 文献标识码：A文章编号：1000—3614(2000)04—0252—02原发性高血压(EH)作为一种严重危害人类健康且发病率呈逐年上升趋势的常见、多发的多基因遗传性疾病，其相关基因研究在近年来非常活跃。
以往EH 的相关基因研究一般采用候选基因策略，即任何基因如果其编码的蛋白质参与了血压调节机制，该基因就可作为EH的候选基因［1］。
以下将对其中研究最为深入的8种EH的相关基因在近期的研究进展作一综述。
1 血管紧张素原基因人血管紧张素原基因定位于1q42-43。
研究表明，过度表达该基因的转基因小鼠血浆血管紧张素原和血管紧张素Ⅱ水平升高，并诱发高血压，而敲除该基因则出现低血压。
1992年Jeuanemaitre等最先报道该基因与EH相连锁。
此后他们对该基因的15处变异进行了深入研究，发现位于第2外显子的两处突变(M235T 和T174M)的检出率在白人EH组高于对照组，其中M235T与血浆血管紧张素原水平相关，并与该基因转录起始点上游启动子的-6bp(G-6A)突变呈连锁不平衡。
迄今已有不同人群的多篇报道显示该基因与EH相连锁或相关［2］，因此该基因被认为最有可能成为EH的相关基因。
但目前仍有不一致的研究报道。
在中国汉族EH 研究中亦为阴性结果［3］。
该基因在EH发病中起多大作用尚需进一步证实。
2 血管紧张素转换酶基因人血管紧张素转换酶基因定位于17q23，其第16内含子中有一段287bp的插入/缺失(Ⅰ/D)多态性，形成了Ⅱ、ⅠD和DD 3种基因型。
研究表明，该多态性影响血浆血管紧张素转换酶活性。
但该基因是否与EH有直接关系尚无定论。
大多数连锁分析或相关研究均不能证实该基因与EH有关，或仅与男性EH相关［4］。
目前较为一致的结果是D等位基因与多种EH并发症有关，如动脉硬化、左心室肥厚和颈动脉壁增厚等［5］。
3 血管紧张素Ⅱ1型受体基因人血管紧张素Ⅱ1型受体基因定位于3q22。
1994年Bonnardeaux等发现该基因有5种多态性，其中C1166等位基因频率在白人EH患者中增高，但在同胞对连锁分析中未显示连锁关系，提示该多态性对血压可能仅起微弱作用。
然而在中国汉族人群研究中发现该基因A1166C多态性及3’端CA重复多态性与EH相关［6，7］。
因此该基因是否为EH的相关基因尚待证实。
肾上腺素受体基因4 α2A肾上腺素受体基因定位于10q24-26。
1996年Svetkey等报道该基因人α2A的限制性片段长度多态性(RFLP)与白人EH相关。
次年他们在同胞对连锁分析中却得出了阴性结果［8］，但研究中仍采用的是RFLP标记。
因此，目前尚无足够的证据否定该基因与EH相关，应采用微卫星脱氧核糖核酸(DNA)等遗传信息量更为丰富的多态性标记进一步研究证实。
肾上腺素受体基因5 β2人β肾上腺素受体基因定位于5q32-34。
1997年Svetkey等［8］报道，美国2黑人的3.7/3.4-kb基因型频率显著高于3.4/3.4-kb基因型频率，且与盐负荷及利尿缩容中舒张压的变化相连锁。
同年Kotanko等在该基因检出一处Arg16Gly 突变，其中Gly16等位基因频率在非洲加勒比EH患者中明显高于对照组，并与EH强烈连锁，这一突变使β肾上腺素受体与其激动剂的亲和性降低，导致舒血2管功能受损。
1998年Timmermann等［9］在该基因中检出4处变异，其中Arg16等位基因频率在父母均为高血压的子一代明显高于父母均血压正常的子一代。
这一结果虽与Kotanko等的报道相悖，但目前认为该基因可能是EH分子发病机制中最重要的相关基因之一，尤其与盐敏感性关系更为密切。
6 G蛋白β亚单位基因3亚单位基因定位于12p13。
Siffert等［10］于1998年首先在该人G蛋白β3基因第10外显子检出一处C825T突变，此突变与引起第9外显子498～620位核苷酸缺失的一个剪切变异(splice variant)有关，导致编码蛋白质缺失了41个氨基酸残基和一个WD重复区域，且与EH显著相关。
此后除日本人群研究为阴性结果外，多数研究支持以上结果［11］。
该突变位点很有必要进一步进行功能研究。
7 α-Adducin基因Adducin是一种与细胞膜离子转运关系密切的膜骨架蛋白，其α亚单位(α-adducin)与EH的关系首先在动物模型中得到证实。
人α-adducin基因定位于4p16.3。
1995年Casari等最先报道该基因与EH相关。
随后Cusi等［12］及Manunta等［13］在同胞对连锁分析中获阳性结果，并在该基因第10外显子检出一处Gly460Trp突变，Trp460等位基因频率在法国和意大利EH组中明显高于对照组，且影响肾排钠功能。
但值得注意的是，该突变与EH的关系具有明显的种族差异，其中在苏格兰和澳大利亚人群研究中显示该突变与血压或钠代谢无关［14］。
在日本人群的研究结果亦不一致。
阐明该基因与EH的关系有待于进一步对不同人群进行研究。
8 SA基因SA基因是Iwai和Inagami于1991年首先克隆的一种基因。
1998年Iwai和Frantz等先后构建了SA基因的同系异基因株(congenic strain)，均证实在SA基因附近存在血压的数量性状位点。
尽管SA基因产物尚不清楚，但许多研究表明该基因可能是EH的候选基因。
人SA基因定位于16p13.11。
1994年Iwai等［15］报道，SA基因的RFLP在EH组与对照组间存在明显差异。
但其他相关研究多不支持Iwai的研究结果，连锁分析亦为阴性结论。
目前认为SA基因可能并非EH的相关基因。
9 展望尽管EH的相关基因研究取得了很大进展，但仍有许多研究工作并未取得预期结果，究其原因主要是由于EH存在多基因决定性、遗传异质性、外显不全、表型模糊等诸多因素，阻碍了对其遗传机制的深入研究。
迄今虽已鉴定了数十种EH的候选基因，但这些基因在不同人群研究中的重复性较差，甚至在同种族人群亦有差异。
随着人类基因组计划(Human Genome Project,HGP)的顺利实施［16］，一种崭新的相关基因定位策略——全基因组扫描已成为当今基因研究的重要工具。
该方法以定位克隆为策略，选择覆盖整个基因组的大量DNA遗传标记对家系或人群进行基因型和表现型的连锁分析，定位相关基因，其最大的优点在于可以发现染色体上尚未认识的热点区域。
相信随着该策略的实施，将会使EH的相关基因研究取得突破性进展。
作者简介：侯嵘(1968—) 女主治医师博士主要从事高血压发病机制研究参考文献1，Cusi D,Bianchi G.A primer on the genetics of hypertension.Kidney Int,1998,54:328—342.2，Staessen JA,Kuznetsova T,Wang JG,et al.M235T angiotensinogen gene polymorphism and cardiovascular renal risk.J Hypertens, 1999,17:9—17.3，胡爱华，周宪梁，邱长春，等.血管紧张素原基因5'调控区部分序列基因变异与高血压病的关系.中华心血管病杂志，1999，27：51—55.4，O'Donnell CJ,Lindpaintner K,Larson MG,et al.Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the framingham heart study.Circulation,1998,97:1766—1772.5，Celentano A,Mancini FP,Crivaro M,et al.Cardiovascular risk factors,angiotensin-converting enzyme gene Ⅰ/D polymorphism,and left ventricular mass in systemic hypertension.Am JCardiol,1999,83:1196—1200.6，樊红，李少英，顾维娟，等.血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体与原发性高血压的相关性研究.中华医学遗传学杂志，1998，15：101—103.7，胡爱华，周宪梁，任晓庆，等.血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ型基因3'端CA重复多态性及与汉族人高血压病的关系.中华医学遗传学杂志，1999，16:81—84.8，Svetkey LP,Chen YT,McKeown SP.Preliminary evidence of linkage of-adrenergic receptorsalt sensitivity in black Americans at the β2locus.Hypertension,1997,29:918—922.9，Timmermann B,Mo R,Luft FC,et al.β-2 adrenoceptor genetic variation is associated with genetic predisposition to essential hypertension:the bergen blood pressure study.KidneyInt,1998,53:1455—1460.10，Siffert W,Rosskopf D,Siffert G,et al.Association of a humanG-protein β3 subunit variant with hypertension.NatureGenetics,1998,18:45—48.11，Beige J,Hohenbleicher H,Distler A,et al.G-protein beta 3 subunit C825T variant and ambulatory blood pressure in essential hypertension.Hypertension,1999,33:1049—1051.12，Cusi D,Barlassina C,Azzani T,et al.Polymorphisms of α-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension.The Lancet,1997,349:1353—1357.13，Manunta P,Burnier M,D′Amico M,et al.Adducin polymorphism affects renal proximal tubule reabsorption inhypertension.Hypertension,1999,33:694—697.14，Wang WYS,Adams DJ,Glenn CL,et al.The Gly460Trp variant ofα-adducin is not associated with hypertension in whiteAnglo-Australians.Am J Hypertens,1999,12:632—636.15，Iwai N,Ohmichi N,Hanai K,et al.Human SA gene locus as a candidate locus for essential hypertension.Hypertension,1994,23:375—380.16，Rowen L,Mahairas G,Hood L.Sequencing the humangenome.Science,1997,278:605—607.收稿：1999-11-07修回：2000-02-15。