经皮给药制剂的研究进展综述
中药经皮给药凝胶剂的研究进展_汪亚飞
中药经皮给药凝胶剂的研究进展
1 2 汪亚飞 ， 钟希文 （ 1． 广州中医药大学， 广东 广州 510006 ； 2． 广州中医药大学附属中山市中医院 ， 广东 中山 528400 ）
摘要：目的 了解中药经皮给药凝胶剂的研究与应用概况 。方法 根据经皮给药制剂在国内外的研究概况 ， 通过文献检索， 综述了凝胶 剂在中药经皮给药方面的基质与渗透促进剂选择 、 新型凝胶及临床应用。结果 中药经皮凝胶剂不仅具有使用方便 、 舒适、 生物相容 “内病外治” 性好等多种优点， 还可避免首过效应、 减轻药物的不良反应， 符合中医 的理念。结论 目前， 凝胶剂在中药经皮给药方面的 随着研究的进一步深入 ， 将会有更多的新技术与新方法被引入 ， 使凝胶剂在中药经皮给药领域拥有更广阔的发展空间 。 研究尚浅， 关键词：中药经皮给药； 凝胶剂； 临床应用 中图分类号： R943． 1 文献标志码： A 文章编号： 1673 － 4610 （ 2013 ） 03 － 0186 － 03
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新型凝胶在中药经皮给药方面的应用
普通凝胶剂粘性大、 药物成分复杂， 且制备方法简
单， 不适于相对分子质量大、 极性高的药物制备。 为解 决这些问题， 一些新型凝胶被引入并应用于中药经皮给 药领域， 不仅提高了药物稳定性、 增加缓释性和靶向性， 而且具有更强的皮肤渗透能力， 促进了中药经皮凝胶剂 的发展。 3． 1 脂质体凝胶 脂质体为类脂双分子层， 结构与细胞膜相似， 具有 良好的细胞融合性和透皮作用， 为目前中药经皮给药凝 ［6 ］ 胶剂应用较多的新剂型之一， 且发展较快。 时军 采 用薄膜分散 － 探头超声法加研磨法制备丹皮酚阳离子 脂质体凝胶剂， 利用阳离子脂质体载体包裹中药牡丹皮 的活性成分丹皮酚， 使其直达真皮层， 发现相比于传统 的丹皮酚软膏， 脂质体凝胶可加速组织创伤修复和愈 消除破损皮肤的炎症， 为中药凝胶剂在皮肤病方面 合、 ［7 ］ 的治疗 提 供 了 有 益 的 探 索 和 尝 试。 徐 月 红 、 卜海 涛
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参考课件
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激光技术
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微针技术
微针技术
微米尺寸的针能够戳入皮肤表面，形成孔的大小 足够分子进入而又防止引起痛觉或重大损害。体 内试验显示，皮肤内插入微针能使小分子药物， 大的高分子药物和纳米粒按大小顺序增加渗透性。 动物实验同样显示化合物经皮运输的大增，包括 低聚核苷酸，胰岛素，去氨加压素和人类生长激 素。微针装置对于疫苗给药，包括蛋白质和DNA 有特别意义。
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经皮给药应用
经皮给药在ERT中的应用
ERT（estrogen replacement therapy）雌 激素替代疗法 已有60年的历史。大量研究 表明，ERT对妇女更年期综合症，骨质疏松 症，老年性痴呆症，心血管疾病都有防治 作用。
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经皮给药应用
临床实践证明ERT能使冠心病的死亡风险降低50℅，骨折， 骨疏松危险降低60℅。
一般是指经皮给药的新剂型，即皮肤贴片 （Dermal Patch）。
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经皮给药系统优点
优点：
避免药物肝脏 “首过效应”, 胃肠道的 破坏作用
血药浓度稳定,降低药物毒副作用 较长的作用时间，提高生物利用度 使用方便，操作简单，减少给药次数等。 可以自主给药提高病人依从性。
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超声导入技术
超声导入技术(Ultrasonic Tech)
运用超声波促使药物透过完整的皮肤，而进入组 织的方法。
通过超声波的空化效应引起皮肤脂质双分子层结 构的局部紊乱，电阻降低，从而降低药物穿透皮 肤的阻力。
超声停止后，皮肤屏障功能恢复更快。
该法选用药物范围广，透药程度更深。
经皮给药系统应用的研究进展
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27K-36K. Briguori C, Airoldi F, D′Andrea D, et al. Renal Insufficiency Following Contrast Media Administration Trial( REMEDIAL) : a randomized comparison of 3 preventive strategies [ J] . Circulation, 2007, 115( 10) : 1211-1217. StaculF. Adam A. Becker CR. et al. Strategies to reduce the risk of contrast-induced nephropathy[ J] . Am J Cardiol, 2006, 98 ( 6 A) : 59K-77K. Attallah N, Yassine L, Musial J, et al. The potential role of statins in contrast nephropathy[ J] . Clin Nephrol, 2004, 62( 4) : 273-278 . Khanal S, Attallah N, Smith DE, et al. Statin therapy reduces contrast-induced nephropathy: an analysis of contemporary percutaneous interventions[ J] . Am J Med, 2005, 118( 8) : 843-849. Patti G, Nusca A, Chello M, et al. Usefulness of statin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy and to improve long-term outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention [ J] . Am J Cardiol, 2008, 101( 3) : 279-285. Patti G, Ricottini E, Nusca A, et al. Short-term, high-dose Atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention from the ARMYDA-CIN( atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty-CIN) trial[ J] . Am J Cardiol, 2011, 108( 1 ) : 1 -7. Toso A, Maioli M, Leoncini M, et al. Usefulness of atorvastatin ( 80mg) in prevention of contrast-induced nephropathy in patients with chronic renal disease [ J] . Am J Cardiol, 2010, 105 ( 3 ) :
中药经皮给药制剂的研究进展
率， 储库 为密 闭结 构， 以避免挥发性成 分的损失 ， 可 可包含大量的药 物 ， 合 中药 的 特 点 。 适 经 皮 吸 收 制 剂 或 称 经 皮 给 药 系统 （ｒｎ ｄ ｒ ｌｈ ｒｐ ｕｉ Ｔａ ｓ ｅｍａ ｅａ ｅ ｔ Ｔ ｃ １２２２ 骨架 型 贴 剂 。 架 型贴 剂 由 药物 溶 解 或 分 散在 聚 合 物 骨 －．＿ 骨 Ｓ ｓｅ ，Ｔ Ｔａ ｓ ｅｍａ Ｄ ｕ ｅｉ ｒＳ ｓｅ ，Ｄ ） 指 在 皮 ｙ ｔｍ Ｔ Ｓ：ｒｎ ｄ ｒ ｌ ｒｇ Ｄ ｌｅｙ ｙ ｔｍ Ｔ ＤＳ是 ｖ 架 中 ， 聚合 物 骨架 控 制 药 物 的 释 放 。 黏 型 骨 架 系统 是 近 年 来 研 究 由 胶 肤 表 面 给 药 ， 药物 以恒 定 速 度 （ 接 近恒 定 速 度 ） 过 皮 肤 各 层 ， 使 或 通 进 的 重 点 ， 供 选 择 的胶 黏 剂 有丙 烯 酸 酯 类 、 橡胶 类 和 聚 异 丁 烯 类 ， 可 硅 入体循环产生全身或局部治疗作用 的新制剂或系统 。经皮给药制剂 但 该 类 贴 剂 制 备 过程 中 需 要加 热 除 去 溶 剂 ，不 适 宜具 有 挥 发 性 的 药 可 避 免肝 脏 的首 过 效 应 及被 胃肠 道 破 坏 ， 少 给 药 次 数 ， 长 给 药 时 减 延 物 ， 载 药 量 较 小 。何 宇 新 等 以 当 归 总 酞 内 酯 为 主 要 药 物 ， Ｅ — 且 以 ｕ 间 ， 持 恒 定 的 有效 血 药 浓 度 ， 低 药 物 的毒 副作 用 ， 高疗 效 ， 维 降 提 便于 ｄａ ｉ Ｅ Ｏ ｒｇｔ １ ０为骨架材料， 癸二酸 二丁酯 为增塑剂 ， 琥珀酸 为交联剂 ， 使用。 目前 ， 随着制 药技术的进步和 药用新辅料的应用 ， 全球范围内 制 备 了头 宁 骨 架 型缓 释 贴 片。 经 皮 吸 收 制 剂 新 品种 数 量 以每 年 １ ．％ 的速 度 递 增 ， 为 第 三 代 药 ２ １ 成 ２ 经 皮 给 药 制 剂 促渗 透 的药 剂 学 方 法 物制剂开发研究的重点和热点之一。中国传统 医药素有“ 内病外治” 提高药物的透皮速率是开发经 皮给 药系统的关键 ，近年来许 多 的 传 统 ， 药 物 应 用 于 皮 肤 《 穴 位 ）以 释 放 、 透 和 吸 收 药 物 的经 将 含 ， 渗 学 者 对 药 物 的促 透 方法 进 行 了大量 的研 究 。 经 皮 给 药 系 统促 渗 透 方 皮 给 药途 径 是 其 主 要 的给 药 方式 之 一 。 年 来 ， 多 药 学 工作 者 对 中 近 许 超 微 药经 皮 给 药 新 剂型 、 透皮 机 理 等 进 行 了实验 研 究 ， 促 以揭 示 中 医经 皮 法 除 了 采用 离 子 导 入 法 、 声 导 入 法 、 针 法 等 物理 学 方 法和 化 学 结 构 改造 制备 成 前 体 药 物 外 ， 目前 研 究 最 多 的 是 经 皮 吸 收促 进 剂 和 将 给 药 的科 学 内 涵 ， 展 中 医 外治 法 的发 展 空 间 。在 此 基 础 上 ， 者 综 拓 作 药 物 制 成 脂 质体 、 乳 、 球 和 微 囊 等 中 间 载 体 后 用 于 透 皮 ， 透 皮 微 微 其 述了中药经皮给药制剂的研 究状 况。
醇质体及其二次制剂在经皮给药中的应用研究进展
.综述.醇质体及其二次制剂在经皮给药中的应用研究进展朱煜1!!,马云淑1!!"（1.云南中医药大学中药学院，昆明650500%.云南省第三人民医院，昆明650011%.云南省高校外用给药系统与制剂技术研究重点实验室，昆明650500%.云南省傣医药与彝医药重点实验室，昆明650500）摘要：目的对近年来的醇质体及其二次制剂在经皮给药方面的研2和应用进行综述"方法查阅国内外关于醇质体及其二次制剂的相关文'，并进行归纳总结°结果醇质体是一种包封率高、渗透性好、皮肤安全性高的给药载体，醇质体的二次制剂可广泛用于抗真菌药、非苗体抗'4、抗高血压4、抗糖尿病药、调血脂4、抗痛风4、中药提取的单体、大分子蛋白类4、抗肿瘤4、雄激素等多种4物的递•送°结论醇质体及其二次制剂在经皮给4方面有良好的应用和开发前景°关键词：醇质体；二次制剂；经皮给4DOI：10.3969/j.issn.1004-2407.202102.033中图分类号:R94文献标志码:A文章编号：10042407（2021）02-0324-06Research progress of application of ethosome and its secondary preparations in transdermal drug deliveryZHU Yu1,2,3,MA Yunshu1,3,4"(1School of Chinese Meteria Medica,Yunnan University of Chinese Medicine,Kunming650500, China%.The Third People's Hospital of Yunnan Province,Kunming650011,China%.The Key Laboratory of External Drug De-ivery System and Preparation Technology in Universities of Yunnan$Kunming650500$China%4Yunnan Key Laboratory of Dai and YiMedicine$Kunming650500$China)Abstract:To review the recent research and application of ethosome and its secondary preparations in transdermal drug estic and foreign relevant literatures on ethosome and its secondary preparations were summarized. Ethosomeisadrugcarrierwithhighencapsulationrategoodpermeabilityandhighskinsafety(Thesecondarypreparationofetho-some can be widely used in antifungal$NSAISDs$anti-hypertensive drugs$anti-diabetic drugs$blood lipid regulating drugs$anti-goutdrugs$monomersextractedfromtraditionalChinesemedicine$macromolecularproteindrugs anti-tumordrugs androgenand other drugs delivery.Ethosome and its secondary preparations have good application and development prospects in transdermaldrugdelivery(Keywords:ethosome%secondarypreparation%transdermaldrugdelivery经皮给药系统（TDDS）是有别于口服和注射的无创性给药方式，方便在皮肤表面进行贴敷和揭除，具有药效时间长、血药浓度稳定、生物利用度高、胃肠道免受刺激、方便患者自行用药或迅速终断给药等独特优点[14],为慢性病或癌痛患者提供了安全、简单、有效的给药方式*传统中药外用制剂大多促渗方式单一，透皮效率较低，而采用药剂学促渗透技术可以解决传统制剂应用受限的问题*其中醇质体作为新一代的脂质体，是由磷脂、高体积分数（20%〜50%）乙醇（或丙二醇等）和水组成的具有囊泡结构的纳米给药载体，易于携带药物透过皮肤角质层[57],在局部和全身治疗方面具有良好的应用前景*本文对醇质体的性质、促渗透机制及其二次制剂在经皮给药系统中的应用进行综*1醇质体的特性11微观形态醇质体的微观形态一般为球形或类球形的基金项目：国家自然科学基金项目（编号：82060723, 81673682）；云南省科技厅中医联合专项重点项目（编号：2018FF001-008作者简介：朱煜，女，硕士研究生，中药师通信作者：马云淑，女，教授，博士生导师囊泡，具有单室或多室结构*在电场发射扫描电镜（FETEM）和高分辨透射电镜（RHSEM）下观察到盐酸雷洛昔芬醇质体为粒径分布均匀的多层、圆球形囊泡[8]*在透射电镜（TEM）下观察到盐酸托烷司琼醇质体呈单层球形*12粒径一般来说，当乙醇体积分数较高时醇质体粒径相对较小，磷脂质量分数高时粒径相对较大*在制备拉米夫定醇质体时发现，当乙醇体积分数为15%时，囊泡粒径为（207土19）nm,当乙醇体积分数增至60%时，囊泡粒径则降至（72土11）nm'10（,这可能是因为高体积分数乙醇使囊泡更柔软,使磷脂双分子结构容易遭破坏而导致粒径减小*在制备酮洛醇$的大小磷脂量分1%3%的增加而增加，而乙醇反之'11（*13Zeta电位通常Zeta电位越低，微粒体系相对越稳定'12（*醇质体中由于乙醇的加入，改变了微粒表面的电荷性质和带电量，所产生的静电排斥作用有利于囊泡的均匀分布和体系稳定*通常健康皮肤表面带负电，通过电荷间的亲和作用可以增加药物透皮效果'13（*制备盐酸雷洛昔芬醇质体时，当乙醇体积分数由20%增至40%时，Zeta电位由（54.73土005）mV降至（36.93土217）mV⑻*在制备拉米夫定醇质体时，当乙醇体积分数由15%增至45%时，Zeta电位则降低 3.75倍'10（*1.4包封率醇质体对亲脂性和两亲性药物的包封率高于普通脂质体7*以优化处方制备的拉米夫定醇质体包封率是其脂质体的138倍10*同样，硝酸益康睦醇质体的包封率高于其脂质体近2倍*用注入-超声法制备盐酸特比荼芬醇质体时发现，当乙醇体积分数由40%增至50%时，包封率随之增高，但当乙醇体积分数由50%继续增至60%时，包封率从64.61%土2.13%降至55.33%土132%[15]*用注入法制备非布司他醇质体时发现，当磷脂质量分数不变，乙醇体积分数由20%増至35%时，包封率由50.12%増至55.72%，但当乙醇体积分数继续增加到50%时，包封率则下降至4&35%[16]，说明包封率在一定范围内随着乙醇体积分数的增加而升高，但当乙醇体积分数增加到一定范围时，可能使囊泡流动性过大，反而使药物易泄露，导致包封率降低*1.5稳定性将盐酸雷洛昔芬醇质体于2〜4k下放置90 d,每30d测定1次平均粒径、粒径分散指数和Zeta电位，结果显示，粒径分散指数均小于03,平均粒径和Zeta电位基本保持不变[8]*丹皮酚醇质体分别在（4土1）、（25土1）k条件下储存30d,每隔10d测定1次粒径、Zeta电位和包封率，并与0d的数据进行比较，发现所有指标均无明显变化，说明该醇质体物理性质稳定'17（*1.6皮肤安全性将甲氧沙林醇质体水凝胶和氟比洛芬醇质体凝胶分别进行体外透皮实验，对皮肤组织切片进行病理学检查，并与其常规乳膏相比，发现几乎无光毒性和红斑[1819]，有望提高患者的适应性*将生理盐水、醋氯芬酸醇质体凝胶及其普通凝胶涂于小鼠背部，连续给药7d后处死小鼠，取出皮肤进行防腐和染色后于显微镜下观察，发现醇质体凝胶和生理盐水组均无皮肤刺激现象，而普通凝胶组可见明显皮肤炎症，这可能是因为普通凝胶中醋氯芬酸的游离J基会引起皮肤刺激，而用醇质体将醋氯芬酸包载后正好避免了皮肤与药物的直接接触，同时醇质体中磷脂的加入也增强了制剂的生物相容性，提高了皮肤安全性[20]*1.7膜的流动性用差示扫描量热法（DSC）对辣椒素醇质体进行分析，结果发现，可能是由于乙醇的存在，磷脂的相变温度由327.13k降至111.63k[21]*将依托度酸醇质体和其脂质体进行DSC分析，发现醇质体有较低的相变温度值，表明醇质体比脂质体更柔软、渗透性更好'2（*在不同压力下考察维生素E醇质体与其脂质体的变形性，结果显示，维生素E醇质体的变形能力约是维生素E脂质体的3〜6倍，这是因为高体积分数乙醇可以增加囊泡的弹性[23]*1.8透皮吸收性能1.&1透皮量和皮肤滞留量将姜黄二酮醇质体凝胶及其普通凝胶、乳膏分别进行小鼠体外扩散实验，发现其稳态透皮速率和皮肤滞留量排序均为：醇质体凝胶〉乳膏〉普通凝胶，表明姜黄二酮醇质体凝胶的透皮性能显著高于传统凝胶剂和乳膏剂，在活血止痛新药的开发方面具有应用前景[24]*丹酚醇在实分为25%的丹皮酚乙醇溶液高2.5倍的皮肤滞留量和16倍的累积渗透量，可能是因为丹皮酚醇质体在皮肤上形成了一个微型缓释药物储库，延缓了释放并增强了皮肤滞留力[17]*在依酸醇及其脂放实，24h放率分别为99.3%,86.6%，在体外透皮渗透实验中，醇质体和脂质体的最高透皮量分别可达9.1X103、7.9X103 mg•cm2•h1[22]，醇质体的释放率和透皮量均明显高于脂*1.&2透皮深度在激光共聚焦显微镜（CLSM）下观察给药6h后骆驼蓬碱醇质体（HLE）在裸鼠皮肤中的渗透效率,并与骆驼蓬碱脂质体（HLL）和骆驼蓬碱溶液（HS）进行比较,结果发现，荧光强度顺序为:HLE>HLL>HS,且HLE可以穿透整个皮肤，并在真皮层均匀分布，而HLL和HS仅停留于表皮层，且分布不均匀[25]*在酮洛芬醇质体贴剂经皮渗透实验中以罗丹明123为荧光标记，用CLSM可观察到在皮肤下30〜40”m处有明显荧光，远大于其乙醇溶液的经皮渗透深度11*2醇质体透皮促渗机制醇质体的高通透性与高体积分数乙醇密切相关，乙醇可以紊乱角质层脂质结构，使角质层活性变强、细胞间隙变大'6（,使磷脂层的柔韧度和流动性增强*由于高体积分数的乙醇还可改善药物溶解度，加上被动扩散和毛细管的吸力作用，利用醇质体自身良好的变形性，被包封药物便可游离到皮肤深层组织[27]*有研究指出，醇质体经皮吸收有2条途径：经毛囊和经角质层*在醇质体与脂质发生相互作用时，囊泡可能会在途经皮肤浅层时破裂，释放其包载的药物，而磷脂停留于表皮上,药物却可继续单独渗透到皮下组织[28]*有研究认为，醇质体中的磷脂可提高生物相容性，脂质囊泡可以与生物膜相融合,直接将药物递送至细胞内'9（*许多研究均发现，醇质体的透皮渗透性能远高于其单纯乙醇溶液，这说明皮肤通透性的增加不仅仅是靠乙醇发挥作用，而是囊泡、乙醇、皮肤脂质协调的结果*3醇质体二次制剂的应用3.1递.送抗真菌药物真菌性皮肤病具有传染性和易复发性30,口服抗真菌药物可能会出现肝毒性和肾损伤*而以醇质体作为局部治疗输送载体治疗真菌性皮肤感染，可直接针对局部皮肤感染和消除药物因全身吸收引发的不良反应*长期使用传统硝酸益康睦（EN）药膏常引发局部皮肤的刺激和灼热感*通过冷法制备的EN醇质体，掺入卡波姆934二胶，在大鼠实12h 内控速释放，透皮速率最高达（0.46土0.22）!g•cm2•h1,透皮量显著高于其脂质体凝胶；在CLSM下观察到醇质体凝胶中的EN可以渗透到表皮的最深处基底层；EN醇质体经过180d的稳定性评估，发现该制剂几乎无囊泡粒径变大和聚集的现象；同时还发现EN醇质体凝胶的体外抗真菌活性强于其脂质体凝胶，这是因为醇质体强大的扩散作用有利于en 进入细菌细胞壁，以便有效抑制麦角固醇合成，从而达到很好的抑菌效果[14]。
经皮给药
四、TDDS前景展望
TDDS是药剂学中一个新兴的领域,具有广阔的发 展前景。中药透皮制剂的研究也取得了较大的突破,经 皮吸收剂型充分体现了中药内病外治的治疗原则,是实 现中药剂型现代化的一个重要的发展方向。目前研究较 成熟的是化学促渗的贴片剂型,发展对象仅限于小剂量、 小分子并且同时具有适当水溶性和脂溶性的药物。当今 ,国际社会掀起了“回归自然”、“开发利用天然药物” 的热潮,在这种情况下,大力发展中药剂型现代化显得尤 为重要。充分利用现有的制剂理论和方法,运用现代经 皮给药新技术改革我国原有的中药制剂,具有现实而重 要的意义,并有利于加速实现中药现代化。
药物经皮吸收的前提是其能否穿经皮肤到达局 部或全身的作用部位。皮肤是人体最大的器官,覆 盖在人体最外面。对大多数药物来说,皮肤是难以 穿透的屏障,许多药物不具备足够的皮肤渗透性,随 着经皮给药方法研究的深入,如何促进药物对皮肤 的渗透成为研究中的关键问题。目前主要的促进药 物经皮渗透方法包括物理促渗透方法和化学促渗透 方法
23 脂质体
脂质体具有类脂双分子层,与皮肤有较好的亲 和性,是目前经皮给药制剂常用的载体之一。脂质 体能较好地包裹亲水或亲油性药物,对难溶性药物 具有增溶作用,从而提高药物的局部浓度,同时它还 可作为药物储库,增加药物在皮肤的滞留量和滞留 时间。
陈彤等研究了盐酸米托蒽醌脂质体经皮给药的 经皮规律,所得皮肤药-时曲线符合一室模型,实验表 明盐酸米托蒽酯制成脂质体皮肤局部给药可实现局 部皮肤靶向,有望用于治疗恶性皮肤病变。 韩飞等对固体脂质纳米粒和纳米结构脂质载体 在经皮给药系统中的研究进行了分析总结,结果表明 其可以增强药物稳定性,能在皮肤表面产生包封效应, 增加皮肤水合作用,具有药物靶向性,是极有发展前 景的新型经皮给药系统
经皮给药系统的研究进展
张志燕 等 ｌ ２ 模 拟 皮肤类脂 成 分 制备 类脂 液 晶 ． 采用 偏 振光 显微 镜 、 Ｄ Ｓ Ｃ、 Ｘ Ｒ Ｓ及 折 射 率等 方 法 ， 研
究枝 叶油与 类脂 液 晶 之 间 的相 互作 用 ， 同 时还 制 备
了类脂 液 晶 以替 代 皮 肤 进 行研 究 。沈 子 龙 等 【 ２ ］ 用
郭立玮 等 【 １ ＿ 采 用正 交 实 验 设 计 筛 选 处 方 和 工
内蛋 白质相互 作用 ； 张 志 平 等 用扫 描 电镜 观察 在 薄 荷脑 作用 下， 胎 儿皮肤 表 面皱褶 增 多， 角质 层局 部 断裂脱屑 ， 表皮细胞 间跋 加宽 ， 毛 囊 口扩展 。提示 其 作 用与改 变 皮 肤表 皮 结构 密切 相 关 。 陈 国 神 等 ｏ 】 采用差示 扫描 量 热 计 （ ＤＳ Ｃ） 分析结果， 揭 示 了 月桂
透 皮速率 产生 主要 影 响 ， 在 此 方面 的 研 究亦 进 展 很
度增 加 ． 从 而使药 物分 子 易于转 运 。翟光 喜 等¨ ”通
过扫描 电镜和 体 外透皮 吸 收实验证 实 了低分 子 肝素 脂质体 喷胶 透皮 吸收机 制 为对 角质层 的脂 质发 生作
快 。季幕 清等 Ｈ 探 讨 了硝普 钠 透 皮给 药 的 可能性 ．
药剂学 经皮给药制剂总结
2/6/2019
2．给药系统的理化性质
（1）剂型 （2）pH：分子型>离子型 （3）TDDS中药物的浓度
2/6/2019
3．生理因素的影响
（1）种族与个体差异 家兔、小鼠、无毛小鼠皮肤的渗透性较大，其次为 大鼠、豚鼠、猪、狗、猴、猩猩等 （2）部位差异 足底和手掌＞腹部＞前臂＞背部＞前额＞耳后和阴 囊 （3）皮肤的水合作用 （4）皮肤的状况
2/6/2019
2．皮肤模型
（1）皮肤的选择： • 聚合物薄膜 • 动物皮肤 （2）皮肤的处理 （3）皮肤的保存
2/6/2019
皮肤的选择
• 人
• 常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透性比人 皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似于人的皮肤 • 小鼠 > 豚鼠 > 羊 > 兔 > 马 > 猫 > 狗 > 猴 > 乳猪 > 人 > 黑猩猩 • 无毛小鼠、大鼠 • 猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更 好的一致性。
• 以累积经皮渗透量对时间作图
2/6/2019
• 当皮肤（或膜）两侧的浓度差不变或很接近时，药物透过 皮肤（或膜）进入接受室的速率达到稳态(或伪稳态)，只 要皮肤内药物累积量不大，则该稳态速率与渗透系数存在 如下关系： Js =dM/dt=PC0 • 式中，Js是稳态经皮渗透速率，单位为μg/(cm2·h)；M是累 积经皮渗透量，单位为μg/cm2； C0为药物的饱和浓度， 单位是μg/ml；P为渗透系数，单位是cm/h
月桂醇硫酸钠， 氟灭酸，水杨酸 泊洛沙姆 使角质层脂质排列无序化； 乳化皮肤表面脂质，改善药 物在角质层分配
表面活性 剂
醇类
作为溶剂增加药物在角质层 乙醇，异丙醇，水杨酸，雌二醇， 的溶解度；脱去角质层脂质； 正十二醇，正 纳洛酮，左旋-18渗入角质层脂质，影响其排 辛醇 甲基炔诺酮 列的有序性 使角蛋白溶剂化，占据蛋白 质的氢键结合部位，减少药 丙二醇，丙三 水杨酸，5-氟尿嘧 物-组织间结合；增加并用 醇 啶 的其他渗透促进剂在角质层 的分配
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经皮给药制剂的研究进展综述
经皮给药制剂的研究进展
摘要所谓经皮给药制剂，是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速度（或接近恒定速度）通过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。
本文阐明了典型中西药经皮给药制剂的给药机理和特点,对国内外有关中西药经皮给药制剂及其各组件的研究现状和发展趋势进行了探讨。
在人类与疾病作斗争的过程中，已形成了诸多药物剂型，其中以口服与注射剂最为常用。
传统给药方法普遍存在血药浓度波动，以及通过消化道吸收时易受消化液、食物等因素干扰等缺点，又有部分被肝脏破坏（首过效应），以致疗效降低，需频繁用药，剂量较大。
加之有些药物对胃肠粘膜有刺激性，会产生一系列不良反应。
注射用药需要一定技术与设备，很不方便，且注射引起疼痛，依从性差，经皮给药制剂便应运而生了。
一、西药经皮制剂
目前西药经皮制剂已有十多个品种上市,其中最具代表性的经皮制剂包括使人戒烟的烟碱贴片、止痛药(如芬太尼) 贴片、镇定药可乐定、治疗运动病的东莨菪碱贴片、治疗心血管病的药物(硝酸甘油) 贴片、妇女停经后使用的雌二醇贴片以及治疗男性疾病用的睾酮贴片等。
近年来,随着生物工程技术的发展,人们除了大量研究这些小分子激素和镇痛类药物经皮制剂外,还对一些生物大分子多肽或蛋白质类药物进行了研究,试图将其制成安全方便的经皮给药贴片,以解决这些生物大分子药物本身所存在的临床应用缺陷。
二、中药经皮制剂
中药外治历史悠久,疗效显著,因此,中药经皮制剂的开发受到国内外的关注。
但由于中药多为复方药,药味较多,成分复杂,选择性及专一性较差,给中药经皮制剂的研究及应用带来困难。
国内有关中药经皮制剂的研究始于20 世纪90 年代初期。
但迄今中药经皮制剂仅限于局部应用,其中疗效确切的很少。
通过分析中药外用膏药剂的有效成分建立有效
成分
数据库,以便对有效单体的经皮吸收性进行研究、开发有效的经皮促进剂和促进方法;同时,将中医的综合诊治理论同经络学、脏象学等传统的中医理论相结合,可能是开发中药经皮制剂的有效途径。
三、经皮吸收促进方法
目前, 经皮吸收促进方法主要包括：利用物理方法或促进剂促进皮肤对生物大分子药物的吸收;使用酶抑制剂防止生物大分子药物被酶解失活; 对这些药物进行化学修饰或制成前体药物;应用大分子载体促进吸收,并采用合适的包封材料及包封技术。
1、皮肤渗透促进剂的应用
凡能促进药物穿透角质层和表皮扩散的物质即为皮肤渗透促进剂。
皮肤渗透促进剂本身不具有药理作用,但能促进经皮吸收作用,使药物渗透吸收量大幅度提高,导致药物的起始作用快;同时,皮肤渗透促进剂具有理化性质稳定,与制剂有效成分不产生配伍禁忌,可逆地降低皮肤屏障的作用;此外,皮肤渗透促进剂还具有无全身毒性,无刺激性,无臭无味等性能。
渗透促进剂从化学上可分为表面活性剂、脂质溶剂、亲水溶剂和大环化合物类等。
目前,研究和应用得较多的渗透促进剂包括天然促进剂和合成促进剂两类。
所涉及的药物有7 类,即激素类、抗生素类、非甾体抗炎药、抗高血压药和抗心律失常药、抗肿瘤药、镇痛药以及中药类。
2、物理渗透促进方法
物理方法有经皮离子导入法、超声波导入法、电致孔法、激光促透法、电渗法等。
此外,合适的促透剂可与离子导入法或超声波导入法产生协同作用。
当具体药物应用得适当时,既可减少物理导入法或促透剂对皮肤的刺激性,又可增加药物的经皮量。
多种物理促渗方法的联合使用在一定程度上能增强单一物理促渗方法的效果。
3、前体药物给药
利用化学方法对具有生物活性的原药(母体药物) 进行分子修饰,将其分子结构中活性部分转变成无活性的衍生物,使其在体内经酶或非酶
等生物转化才具有疗效。
这种原理也可应用于对皮肤透过性较低的药物的修饰,将它们制成适宜的前体药物,使其理化性质和经皮
吸收性得到改善,从而促进药物透过角质层的转运。
4、以改变药物物理特性为主的促透技术
该技术主要指近年发展起来的药剂学促透技术,即通过对药物分子或微粒进行包封从而改变药物的表面物理特性,便于药物透过皮肤。
目前研究较多的包封技术主要有脂质体、传递体、环糊精及其衍生物等对药物进行包封的新技术。
另外,还有最近发展的微乳技术、聚合物胶束、纳米囊及纳米粒等。
四、经皮吸收药物载体材料
一般材料：经皮给药体系药物载体材料主要分为三大类:无机物、有机物及天然产物。
通常药物载体都是天然或合成的有机聚合物高分子材料,杨云松等对此作了详细综述。
新型材料：为了提高药物的穿透性及稳定性等,国内外研究者们对一系列的新型经皮吸收药物载体进行了研究,这些载体主要包括脂质体、传递体、高分子智能型水凝胶、表面活性剂、环糊精及其衍生物等。
它们被广泛用于药物经皮吸收方面的研究,特别是对生物大分子药物的经皮吸收的研究。
1、脂质体
新型的外用脂质体制剂不仅具有脂质体的一些固有特性如低毒性、可以生物降解(如磷脂类) 、容易大量制备等,还具有高效性、安全性和对皮肤的靶向作用。
目前脂质体已应用于抗生素、抗炎药物及激素等多种药物的给药。
近几年的研究结果表明,虽然脂质体或传递体能提高药物透皮量,但完整脂质体或传递体透过角质层的可能性非常小,尤其当它们作为一种载体携带大量包封药物透过皮肤时,遇到的阻力会更大。
因此,根据已有的研究成果 ,开发皮肤局部应用的脂质体制剂可能是改进皮肤用药的新途径。
2、传递体
传递体的主要组成有磷脂酰胆碱、表面活性剂(如胆酸盐) 和适量醇。
其中,表面活性剂有使传递体形成高曲度结构的趋势,因而使得传递
体在外力或角质层水合产生的渗透压作用下容易发生形变,穿过比其自身直径小得多的孔道。
目前,所研究的生物大分子传递体主要有:胰岛素传递体、膜缝隙结合蛋白传递体( GJ P) 、牛血清白蛋白传递体、白介素22 、
干扰素2α传递体和皮质激素传递体等。
其中,胰岛素是最早用于传递体研究的大分子药物之一,但经皮透过量很低,采用普通的促透方法效果不理想。
大分子传递体在经皮过程中,可能会诱发体内的免疫反应。
3、高分子智能型水凝胶
响应性水凝胶是一类自身感知外界环境细微的变化,并能发生相应的物理结构变化和化学性质的变化,甚至发生突变的高分子凝胶。
此类凝胶突出的特点是在响应过程中有显著的溶胀变化。
利用这种特性,将其作为药物载体,可设计出多种类型的智能化药物体系,如pH 敏感给药系统、热敏给药系统、生化响应给药系统及渗透控制阀式给药系统等。
实际上,智能型大分子和大分子水凝胶更多地用于药物固定和可控释放。
4、环糊精及其衍生物
水溶性环糊精可以促进难溶性药物从疏水性基质释放,提高亲水性软膏药物在水相中的溶解度,从而促进药物释放。
梅之南等指出 ,以环糊精及其衍生物为代表的一些生物降解聚合物作为药物包裹材料制成的纳米药粒具有长效、控释、靶向以及减轻或避免毒副作用、提高药物的稳定性等优点。
五、小结
经皮制剂的研究今后仍将集中在新型经皮制剂、合适的药物载体的开发、透皮促进方法及其促进机理等三方面。
随着经皮吸收研究的不断进行,在不久的将来会有更多的经皮治疗系统应用于临床,在防病治病方面发挥更大的作用。
参考文献
[1] 李试,汤红. 外用药物透皮吸收研究概况[J ] . 中医外治杂志,1999 ,8 (4) :42243.
[2] 杨云松,彭红云,张国林,等. 透皮控释给药研究[J ] . 高分子通报,2002 , (1) :49256.
[3] 刘文,邱德文,张永萍,等. 透皮吸收制剂研究进展[J ] . 贵阳中医学院学报,2001 ,23 (2) :45247
[4] 赵会英,郑俊民. 生物大分子药物的经皮给药[J ] . 沈阳药科大学学报,2001 ,18 (2) :1432145
[5] 陈国广,张钧寿,翟光喜,等. 肝素透皮吸收传递体的研制[J ] .中国药科大学学报,2002 ,33
(2) :1102112.。