神经病学-神经-肌肉接头和肌肉疾病

神经病学第十七章神经-肌肉接头和肌肉疾病中国人民解放军总医院神经内科蒲传强主要内容第一节概述第二节重症肌无力第三节周期性瘫痪第四节多发性肌炎第五节进行性肌营养不良症第六节肌强直性肌病第七节代谢性肌病神经-肌肉接头和肌肉疾病神经-肌肉接头和肌肉疾病主要包括重症肌无力、周期性瘫痪、多发性肌炎、进行性肌营养不良、强直性肌病和代谢性肌病，本章主要介绍重症肌无力和周期性瘫痪两节第二节重症肌无力Myasthenia Gravis, MG是一种神经肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病；病变部位在神经-肌肉接头的突触后膜，该膜上的AchR受到损害后，受体数目减少。

发病率为（0.5～5）/10万,患病率约10/10万临床表现为Ø骨骼肌极易疲劳Ø休息和应用胆碱酯酶抑制剂治疗后症状明显减轻自身免疫疾病：神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱；受体被自身抗体攻击引起Ø电鳗鱼放电器官纯化的AchR注入家兔实验Ø重症肌无力患者血清中检测到AchR抗体Ø患者的血清输入小鼠实验Ø重症肌无力患者胸腺异常Ø患者常合并其他自身免疫性疾病Ø体液免疫介导为主不能产生足够终板电位，突触后膜传递障碍AchR抗体AchR肌无力直接封闭抗体间接封闭抗体补体Ø细胞免疫参与Ø免疫应答始动环节仍不清楚Ø推断起始部位在胸腺ü肌样细胞具有横纹并载有AchRü特定遗传素质个体感染后，肌样细胞AchR构型改变，形成新抗原，产生抗AchR抗体，发生交叉反应ü胸腺B细胞产生AchR抗体ü周围淋巴器官和骨髓长生AchR抗体的IgG病因与发病机制Ø神经-肌肉接头处AchR的免疫原性改变D-青霉胺诱发重症肌无力Ø遗传因素肌肉组织Ø大多数早、中期或病情不严重的患者，其肌纤维形态改变不明显；慢性或病情严重者可出现肌纤维萎缩。

少数出现“淋巴漏”现象，为其特征性病理改变Ø免疫组化：残存的突触后膜皱褶中有IgG、补体和免疫复合物的沉积Ø电镜：肌膜与神经纤维连接处突触间隙增宽，肌膜的突触后膜皱褶稀少和变浅胸腺80%以上的患者胸腺不正常1.65%胸腺增生2.10%～20%患者为胸腺瘤Ø发病年龄ü任何年龄均可发病，但20～40岁和40～60岁为高峰ü10岁以下仅占10%Ø诱因、起病方式及病程ü部分患者发病前有感染、精神创伤、过度疲劳、妊娠和分娩史ü大多数为隐袭发病，呈进展性或缓解与复发交替性发展，部分严重者呈持续性ü病程长短不一，数月、数年，甚至数十年肌无力分布特点Ø全身骨骼肌均可受累Ø早期可单独出现眼外肌无力、咽部肌肉无力或肢体肌无力Ø常从一组肌群无力开始，逐步累及到其他肌群，直到全身骨骼肌Ø部分患者在短期内同时出现全身肌肉无力现象肌无力特点Ø骨骼肌易疲劳或肌无力呈波动性，“晨轻暮重”现象Ø眼外肌麻痹Ø面部肌肉和口咽肌受累Ø胸锁乳突肌和斜方肌受累Ø四肢肌肉受累以近端为重Ø呼吸肌受累出现呼吸困难，为直接致死原因眼外肌麻痹重症肌无力危象Ø定义：一些患者在发病早期迅速恶化或进展过程中突然加重，而出现呼吸肌的受累，以致不能维持正常的换气功能时，称为重症肌无力危象Ø分类：1.肌无力危象（myasthenic crisis）2.胆碱能危象（cholinergic crisis）3.反拗性危象（brittle crisis）Ø肌无力危象：占95%，为疾病发展严重的表现，注射新斯的明后有显著好转为本危象特点Ø胆碱能危象：占4%，系因应用抗胆碱酯酶药物过量引起的呼吸困难，之外常伴有瞳孔缩小、汗多、唾液分泌增多等药物副作用现象。

注射新斯的明后无效，症状反而更加重反拗性危象：占1%，在服用抗胆碱酯酶药物期间，因感染、分娩、手术等因素导致患者突然对抗胆碱酯酶药物治疗无效，而出现呼吸困难；且注射新斯的明后无效，也不加重症状成人型重症肌无力临床分型：依骨骼肌受累的范围和病情的严重程度，至今仍采用Osserman分型法Ⅰ型：即单纯眼肌型Ⅱa型：即轻度全身型Ⅱb型：即中度全身型Ⅲ型：即急性进展型Ⅳ型：即为晚发全身肌无力型Ⅴ型：较早伴有明显的肌萎缩表现者Ø儿童型重症肌无力ü约占我国重症肌无力患者的20%，大多数病例仅限于眼外肌麻痹，双眼睑下垂可交替出现ü约1/4病例可自然缓解，仅少数病例累及全身骨骼肌Ø少年型重症肌无力指14岁后至18岁前起病的重症肌无力，多为单纯眼外肌麻痹，部分伴吞咽困难及四肢无力Ø疲劳试验Ø新斯的明试验Ø神经肌肉电生理检查：最为客观、关键ü重复神经电刺激：典型改变为低频和高频重复刺激，动作电位波幅均递减ü常规肌电图和神经传导速度：一般正常ü单纤维肌电图：颤抖增宽和（或）阻滞ØAchR抗体滴度测定Ø胸腺CT或MRI：有否胸腺增生、肥大或肿瘤胸腺CT诊断要点Ø所累及的骨骼肌呈波动性和“晨轻暮重”特点Ø肌疲劳试验阳性Ø新斯的明试验呈阳性Ø重复神经电刺激提示波幅呈递减速现象Ø单纤维肌电图提示颤抖增宽ØAchR抗体滴度增高鉴别诊断ØLambert-Eaton综合征Ø慢性炎性肌病Ø眼肌型肌营养不良Ø进行性球麻痹Ø肉毒杆菌中毒药物治疗Ø胆碱酯酶抑制剂（改善症状）溴吡斯的明Ø肾上腺皮质激素（抑制自身免疫反应）ü大剂量冲击治疗：住院患者ü直接口服ü特别注意的情况药物治疗Ø免疫抑制剂ü硫唑嘌呤ü环磷酰胺ü环孢素AØ禁用和慎用药物Ø胸腺治疗胸腺切除和胸腺放射治疗Ø血浆置换适用于肌无力危象和难治性重症肌无力Ø静脉注射人免疫球蛋白效果好，无明显副作用，但较昂贵危象处理Ø危象是重症肌无力最危急状态，病死率为15.4%～50%Ø一旦发生呼吸肌瘫痪，应立即进行气管插管或切开，应用人工呼吸器辅助呼吸。

依不同类型的危象采用不同处理办法：ü肌无力危象者应加大新斯的明用量ü胆碱能危象和反拗危象者应暂停抗胆碱酯酶药物的应用，观察一段时间后再恢复应用抗胆碱酯酶药物，同时进行对症治疗危象处理基本处理：（1）保持呼吸道通畅，加强排痰，防止发生窒息（2）积极控制感染，选用有效、足量和对神经肌肉接头无阻滞作用的抗生素以控制肺部感染（3）肾上腺皮质激素治疗第三节周期性瘫痪Periodic Paralysis以反复发作的骨骼肌弛缓性瘫痪为特征的一组肌病。

发作时肌无力可持续数小时或数天，发作间歇期肌力完全正常。

部分周期性瘫痪为继发性，如甲状腺功能亢进、肾小管酸中毒、肾功能衰竭或代谢性疾病引起发作时血钾浓度分型Ø低钾型Ø高钾型Ø正常钾型低钾型周期性瘫痪最常见的类型，以发作性肌无力、伴血清钾降低、补钾后肌无力能迅速缓解为特征Ø原发性：常染色体显性遗传，称为家族性周期性瘫痪，我国多为散发Ø继发性：继发于相关疾病Ø家族性低钾型周期型瘫痪，致病基因位于1号染色体长臂（1q31），为编码骨骼肌细胞钙离子通道α-1亚单位的基因（CACNA1S）Ø饱餐后休息中或激烈活动后休息中最易发作，注射胰岛素、肾上腺素或大量葡萄糖也能诱发Ø发病机制尚不清楚Ø钾离子浓度在骨骼肌细胞膜内、外的波动有关Ø患病情况下，肌细胞内膜经常处于轻度去极化状态，且不稳定，电位稍有变化即产生钠离子在膜上的通路受阻，从而不能传递电活动Ø在疾病发作期间，病肌对一切电刺激均不起反应，处于瘫痪状态病理Ø多数肌肉组织形态学正常Ø部分患者肌纤维内有管聚集现象Ø病情严重者可有肌纤维萎缩呈不规则形态临床表现Ø以20～40岁男性多见，疲劳、饱餐、寒冷、酗酒和精神刺激等是常见诱因Ø常于夜间睡眠或清晨起床时，出现对称性肢体无力或完全瘫痪Ø主要体征：肢体不同程度的瘫痪，肌张力低下，腱反射减弱或消失，但无病理反射Ø个别出现呼吸肌麻痹、心律失常Ø发作一般经数小时至数日逐渐恢复，发作频率不等辅助检查Ø发作期血清钾常低于3.5mmol/L，间歇期正常Ø心电图呈典型的低钾性改变Ø肌电图可出现运动单位电位时限短、波幅低；如完全瘫痪时，则运动单位电位消失，电刺激无反应Ø对于长期反复发作，且逐渐出现持续性肌无力肌萎缩患者，可行肌活检，了解肌纤维内有否管聚集现象诊断Ø周期发作性肢体近端弛缓性瘫痪Ø发作期血清钾常低于3.5mmol/L Ø心电图呈典型的低钾性改变Ø补钾后瘫痪明显好转鉴别诊断1.周期性瘫痪不同类型之间的鉴别2.重症肌无力3.吉兰-巴雷综合征4.其他疾病治疗Ø发作期：口服10%氯化钾或10%枸橼酸钾；严重者，静脉补钾Ø呼吸肌麻痹者，应予辅助呼吸，严重心律失常者应积极救治Ø发作间期，可给予长期口服钾盐1g，每日3次。

如预防无效，可口服乙酰唑胺或螺旋内酯Ø治疗原发病Ø避免各种诱因预后预后良好，随年龄增长发作次数趋于减少高钾型周期性瘫痪又称强直性周期性瘫痪，较少见。

本病在1951年由Tyler首先报道，1956年Ganistorp报道两个家系，称之为遗传性发作性无力症，为常染色体显性遗传病因与发病机制Ø致病基因位于第17号染色体长臂（17q13），骨骼肌膜钠通道的α-亚单位基因的点突变所致，导致氨基酸的改变，引起膜电位下降，膜对钠的通透性增加或肌细胞内钾、钠转换能力缺陷Ø钠通道通透性异常，而细胞外钾离子浓度升高，导致钠通道长时间开放而使膜兴奋性消失，肌无力产生病理肌肉病理检查与低钾型相同临床表现Ø多在10岁前起病，男性较多；诱因包括饥饿、寒冷、剧烈运动和钾盐摄入等Ø肌无力从下肢近端开始，而后累及上肢、颈部肌和脑运动神经支配的肌肉，瘫痪程度一般较轻，但常伴有肌肉痛性痉挛；每次持续时间短，约数分钟到1小时。

发作频率为每天数次到每年数次Ø部分患者伴有手肌、舌肌的强直发作Ø多数病例在30岁左右趋于好转，逐渐中止发作辅助检查Ø发作时血清钾水平明显高于正常水平Ø血清CK可升高Ø心电图呈高血钾性改变Ø肌电图呈纤颤电位和强直放电，在肌无力发作高峰时，呈电静息，自发或随意运动、电刺激均无动作电位出现，神经传导速度正常。