原料药制备工艺研究和常见问题分析(1)
071对原料药制备工艺与结构确证研究中常见问题的解答
发布日期20050602栏目化药药物评价>>化药质量控制标题对原料药制备工艺与结构确证研究中常见问题的解答作者黄晓龙部门正文内容审评四部黄晓龙摘要：本文对原料药制备工艺与结构确证研究中经常遇到的问题进行了解答，以供各方参考。
关键词：原料药、制备工艺、结构确证、问题解答在日常的审评与咨询工作中，经常碰到一些有关原料药制备工艺与结构确证方面的问题。
考虑到这些问题在目前具有一定的代表性，我认为有必要将我个人对这些问题的理解写出来与大家分享，也希望听到大家对这些问题的看法，以不断丰富我们对药品技术评价的认识。
问题1：化学合成药的每步反应产物是否都需进行必要的结构确证？这是必须的还是建议？最终产物进行结构确证时有对照品或标准图谱，而中间体一般没有，如对中间体进行结构确证，需做光谱分析中的哪些能说明问题？答：在打通合成路线的阶段，为验证每步反应是否成功，研发人员需根据对每一步反应熟悉掌握的程度及文献资料的充足程度，对反应得到的中间体进行必要的结构确证。
在此所说的“必要的结构确证”是指我们要根据该步反应的目的与产物的结构选择针对性强的结构确证方法，例如，某步反应是将原料中的羟基氧化成羰基，则在验证该反应是否成功时，只需做一个红外图谱，即可达到目的。
这一结构确证的步骤无论从理论上还是实际操作中都是必须的，但注册申报资料中并没有明确要求报送，除非是为了辅助说明原料药的结构或其它原因。
至于哪些分析能说明问题，需根据该中间体结构特征、文献资料、反应的目的等情况选择针对性强的分析方法。
问题2：我们正在搞一个3类化学药品，有3个手性中心，8个异构体。
要对中间体（包括手性原料）、终产品两者结合进行综合控制，研究工作难度大、复杂。
请问：要做哪些最基本的工作，才能确保申报资料顺利通过审评？答：首先我想对提问的目的做一下修正：我们做研究的目的不是为了顺利通过审评，而应着眼于如何保证拟上市药品的安全有效、质量可控。
就这一药品而言，由于是国外已上市的3类药，在确定目标化合物时，首先应注意调研清楚国外上市的药品的立体结构，即确定需仿制这8个立体异构体中的哪一个。
原料药品制备工艺变更中存在的主要问题与对策
原料药品制备工艺变更中存在的主要问题与对策摘要：原料药品主要是指药物当中起到药理作用的相关活性物质，在临床治疗过程中，原料药品和辅料均是药物制剂的重要组成部分。
在对药物进行生产和制造的过程当中，需要对原料药品制备工艺进行合理改进与变更。
本文针对原料药品制备工艺变更中存在的问题进行分析，探讨了原料药品制备工艺路线变更需要关注的内容，并提出具体的解决对策，希望能够为相关工作人员起到一些参考和借鉴。
关键词：原料药品；制备工艺变更；问题；对策在实际生产和制造药物时，原料药品制备是十分重要的一个环节，同时也是药物生产和研究过程的重要基础。
在实际制造和开发药物时，需要对相关原料药品制备工艺进行应用，同时相关制备技术工艺也在发生着变化。
原料药品制备工艺变更期间，可以使用价格低廉的试剂以及溶液等，也可通过简单操作，从而减少成本投入，有效提升利润，提高产品竞争力。
原料药品制备工艺水平对相关研究中心自身的技术与研究水平具有直接影响，并能够表现出其综合能力。
对此，需要针对工艺变更过程中存在的问题进行分析，并采取针对性的解决对策，以此来进一步提升制备工艺水平，使产品质量得到有效保证。
一、工艺路线变更中需要重点关注的方面（一）关联关系原料药品制备工艺变更过程十分复杂，具体需要涉及到产品稳定性、质量可控性等相关要素，且可能对产品安全性产生影响。
当原料药品制备工艺出现变更时，还需要对药物其他方面产生的影响进行充分考虑，具体包括以下几个方面。
首先，从结构方面进行分析，当制备工艺出现变更，则可能会导致化合物结构发生变化，此时会使异构体比例或者异构化等产生变化，进而改变原料药品的晶型和结晶溶剂。
尤其在工艺路线发生变更后，将会直接影响到结构，对此需要展开相关研究工作。
其次，质量研究和标准。
产品杂质的来源之一在于制备工艺当中所引入的杂质，当制备工艺不同时，其所引入的杂质也会存在一定的差异。
所以，采用不同的工艺路线，产品的杂质水平也会有不同表现，甚至很有可能会有新的杂质产生，或者增加产品杂质含量，最终对产品质量产生影响。
中药新药研制中常出现的问题及分析
中药新药研制中常出现的问题及分析1制备工艺的问题几乎所有的新药在制备工艺上都存在问题，有些甚至有严重错误，即使是申请生产的亦不例外。
众所周知，制备工艺是新药研制过程中最重要的环节，它的改动甚至可以动摇新药的根基。
因此，必须要从试验设计抓起，尽可能避免发生错误。
从分析的品种看，问题主要有以下几方面：1.1剂型选择欠合理：申报单位未充分考虑到药物的性质或临床用药的特点，选择了不合适的剂型。
如：不适合制成软胶囊的却偏偏选择了该剂型；以口服用胶囊剂作为阴道内用药等。
1.2缺少工艺研究资料1.2.1药材前处理不当：未根据提取方式正确地将药材加工成饮片或颗粒，导致提取不完全或过滤困难；有的虽药材处理得当，但存在出粉率偏低等问题；有的则缺少必要的说明，如药材的粉碎程度、出粉率等。
1.2.2未充分考虑挥发油的利用：对有确切药理作用的挥发油未进行提取，或虽提取，却未对提取时间、出油量等进行考察；对如何保证挥发油的稳定性研究不够，如是否需经环糊精包结、包结的技术条件如何等。
1.2.3缺少提取工艺的研究；药材以生粉入药的量过多；未说明同一药材部分提取，部分生粉入药的理由。
此外，正交试验中的错误较多：设计欠合理，将提取与除杂、成型等工艺混为一谈；试验排列错误，水平安排不当；仅以总固体量作为评价指标；评分标准欠合理；缺少结果分析；结果计算错误；确定的最终工艺与试验所得的最佳工艺不符，而又未对两者作必要的比较。
1.2.4缺少除杂工艺的研究：以沿袭传统工艺为理由，未做任何除杂处理；对除杂前后成分的变化本做考察；未说明除杂过程中使用的树脂型号、用量、处理方法等；对醇沉时药液的相对体积质量、乙醇浓度本做优选。
1.2.5缺少成型工艺的研究：未对辅料品种、用量做优选，以致加入辅料过多，特别是有时加入蔗糖过多，不利于临床应用；未认真考虑以某些药材生粉取代辅料；未详细说明工艺的技术条件，如浓缩的温度，清膏的相对体积质量、喷雾干燥的温度、药粉混合的方法等。
原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题
一、原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系(1)地位原料药是药品的主要组成部分,原料药的制备是药品生产的重要环节,是药品研究和生产的基础。
原料药的制备工艺可以给药物的质量研究提供信息。
制备工艺可以给质量研究提供杂质信息,质量研究必须基于制备工艺进行,根据制备工艺引入的杂质情况,进行方法专属性的研究,这样的方法才能有效地检出杂质,质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况,制订相应的控制项目和限度,质量标准才能有效的控制产品的质量。
原料药的制备工艺反映了药物研发水平。
有实力、科研水平高的企业,会采用先进技术或试剂,不断的提高工艺水平,降低产品成本、提高收率,提高产品的质量,增加产品的竞争力,反之,采用落后工艺的生产企业会逐步的被市场淘汰,因此,原料药制备工艺水平反映了生产企业的技术水平。
(2)关联关系由于原料药的制备工艺与药品研究的基础,原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化,和药物研究的其他方面有必然的联系,因此当原料药的制备工艺发生变更必须考虑其他方面的情况。
结构研究制备工艺的不同或变更可能引起化合物的结构发生变化,同时会引起异构体的异构化或比例的变化,也会引起原料药的结晶溶剂(种类、数量)发生变化。
质量研究和质量标准不同的工艺可以使产品的杂质水平发生变化,或产生新的杂质、或使产品的杂质增加,这些方面的变化会影响产品的质量,也可以使杂质检查的方法发生变化。
质量标准也需要调整考察的项目和限度,质量标准也会发生变化。
稳定性研究由于不同的工艺会产生不同的杂质,或使产品的晶型、结晶水或结晶溶剂等发生变化,这些变化会引起药物稳定性的变化。
药物的安全性和有效性由于制备工艺的变化使得产品的杂质含量增加,或产生了新的杂质,可能会使产品产生新的毒副作用,或使药效降低,因此当质量降低时应考虑产品的安全性和有效性的问题。
所以说,原料药的制备在药品的生产和研究中处于非常重要的地位,是基础,如果原料药的制备工艺发生变化,也就是基础发生变化,那么药品的其他方面也需要进行相应的研究和变化,以适应这种变更。
片剂制备过程中的问题分析
片剂制备过程中的问题分析松片1 原辅料原辅料的脆性大、可塑性差、弹性大。
如中药粉末片润滑剂用量过大，或润滑剂质重、不够细。
润滑剂用量不足，颗粒流动性不好，填充量偏低原料中含有较多的脂肪油、挥发油粉末直接压片原料中的结晶水失去过多2 工艺制粒时，搅拌时间不足，软材不够湿润粘合剂选择不当粘合剂浓度偏低或用量不足淀粉浆粘合力不够，如未冲熟或过熟筛网过稀或安装过紧颗粒水分过高或过低各种原因导致的颗粒疏松3 设备上冲下降不到位或下冲上升不到位，原因有二：冲头与模孔间隙太大，大量细粉漏下，吸湿后造成垢冲；冲模清洁、润滑不够上下冲长短不齐，短冲压力不足压力不够；调压器未锁紧；下压轮下移车速过快，压缩时间过短，或颗粒来不及填满漏斗、花盘堵塞或其中颗粒架桥，颗粒流动不畅。
堵塞原因：漏斗口子太小，颗粒中有异物（布片、大块颗粒、片子、油粉团）；架桥原因：颗粒偏湿、滑料太少、细粉过多等。
4 环境与贮存贮存时间过久，露置空气中，片剂吸水膨胀5 其他压轮部分磨损或断续磨损，压片时部分压力减小换品种后未调整压力裂片一、手动压片速度慢，物料有充分的弹性恢复时间，例如：物料吸附的空气可以顺利排出，物料中弹性成分的应力不会突然集中释放；二、机动压片时，第一，物料在压缩过程要产热，压片机模具及机体产热后，物料吸附的空气比冷机时膨胀大。
第二，产生的静电积聚，又没有及时导走，粉体因静电同性相斥。
这样可能开始机动压片不裂片，打了一会就出现裂片。
发生裂片的原因传统的解释使颗粒中的细粉过多，压缩前颗粒孔隙中有空气，由于压缩速度较快，又因冲和模孔壁间的间隙很小，压缩过程中空气不能顺利排出，被封闭于片内的空隙内，当压力解除后，空气膨胀而发生裂片。
但这只是裂片的其中一个因素。
手动压片时，速度较慢，相当是有一个预压的过程使空气易于排出，而电动压片速度非常快，空气不能溢出，导致裂片。
另外一个原因是颗粒的压缩行为不适合，是由于颗粒有较强的弹性，压成的药片的弹性复原率高，也可能是压力分布不均匀等引起。
中药行业中的药物生产过程中的问题与解决方法
中药行业中的药物生产过程中的问题与解决方法在中药行业的药物生产过程中，存在着一系列的问题。
本文将探讨这些问题，并提出相应的解决方法，以提高药物生产的质量和效率。
1. 药材质量不稳定的问题中药制剂的质量受制于所使用的药材质量，而药材的质量往往不稳定。
原材料的质量问题可能会导致制剂的药效不稳定，甚至无法达到预期的治疗效果。
解决方法：- 与供应商建立稳定的合作关系，确保供应的药材质量可靠。
- 寻找可替代的药材，以减少对特定药材质量的依赖。
- 建立药材质量评估体系，对每批药材进行严格的检测和评估，确保质量符合要求。
2. 药物生产工艺复杂的问题中药的生产工艺通常较为复杂，需要根据药方进行多道工序的操作，这增加了生产过程中出错的可能性，也增加了生产周期和成本。
解决方法：- 优化生产工艺流程，减少冗余环节，提高生产效率。
- 引进自动化设备，减少人工操作的错误和时间成本。
- 建立标准化操作规程，合理分工合作，提高生产效率和产品一致性。
3. 药物污染和残留物问题药物生产过程中，存在着药物污染和残留物问题。
这些污染物和残留物可能对人体健康造成潜在风险，降低了制剂的质量和安全性。
解决方法：- 严格遵守有关药物生产的规定和标准，确保生产过程中的卫生和安全。
- 实施规范的清洁流程，加强设备和容器的清洁和消毒，防止交叉污染。
- 建立有效的质量控制体系，对药物进行全面的检测和监测，确保产品符合质量标准。
4. 药物质量标准缺乏统一的问题中药行业中，不同企业对于药物质量的标准可能存在差异，这给监管和管理带来一定的困难，也增加了药物质量不稳定和可比性问题。
解决方法：- 加强行业间的合作与交流，推动制定统一的药物质量标准。
- 鼓励药企自主建立高标准的质量控制体系，并通过认证和标准化的方法，提高质量管理水平。
- 政府加强监管力度，对不符合标准的产品进行严厉处罚，保护市场秩序。
总结：中药行业中的药物生产过程中存在多个问题，如药材质量不稳定、工艺复杂、污染和残留物等。
药物提取工艺存在的问题及对策研究
药物提取工艺存在的问题及对策研究一、问题概述近年来，随着中医药行业的快速发展和市场需求的增加，药物提取工艺的研究和应用变得越来越重要。
然而，与此药物提取工艺也面临着一系列问题，如提取效率低、工艺复杂、成本高、纯度低等。
这些问题严重影响了药物提取工艺的发展和应用，需要我们深入探讨并提出相应的对策。
二、提取效率低在药物提取工艺中，提取效率是一个非常重要的指标。
当前存在的问题是部分药物提取方法的效率较低，导致提取成本增加、产量减少。
造成这一问题的原因可能是提取工艺不够先进，设备不够完善，或者原材料质量不够优秀。
针对这一问题，我们需要加强对新型提取技术的研发，提高提取效率。
采用超声波提取、微波提取、超临界流体提取等新型技术，可以大幅提高提取效率，减少原材料损耗，降低成本。
对原材料进行严格筛选，选择优质原料进行提取，也是提高提取效率的关键。
三、工艺复杂、成本高另一个问题是部分药物提取工艺较为复杂，需要多道工序，并且设备投资成本高，运行、维护成本也高。
这导致了整个生产过程的成本居高不下，降低了企业的竞争力。
针对这一问题，我们应该在工艺设计上精简化工序，降低生产成本。
通过改进工艺流程，合理利用原材料，优化设备配置，可以有效降低生产成本。
引进自动化生产设备，提高生产效率，降低人力成本，也是解决这一问题的有效途径。
四、纯度低在药物提取工艺中，药物的纯度是影响药效的重要因素。
然而目前存在的问题是，部分药物提取工艺无法保证药物的高纯度，影响了药物的质量和功效。
解决这一问题的关键在于提高提取工艺的精准度和可控性。
通过加强工艺监控手段，提高生产过程的可控性，保证每一道工序都符合标准，从源头上保证了药物的纯度。
应用物联网、大数据等先进技术，实现生产过程的全程监控和数据分析，也是提高药物纯度的有效手段。
五、总结与展望药物提取工艺存在的问题，需要我们深入分析并提出解决方案。
当前，中医药行业正处于转型升级的关键时期，针对药物提取工艺存在的问题，我们需要不断加强研究和创新，探索提取效率、工艺成本、药物纯度等方面的解决方案。
化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析
化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析发布时间：2022-05-05T09:56:30.622Z 来源：《中国科技信息》2022年1月第2期作者：李惠泉[导读] 伴随着我国经济建设的不断迅猛发展李惠泉梧州黄埔化工药业有限公司质量管理部广西梧州 543000摘要：伴随着我国经济建设的不断迅猛发展，国家对于相关化学技术行业的相关应用问题再一次提出了新的要求，在这样的时代发展影响下，化学原料药物的相关生产工艺问题越来越受到了社会各界人士的广泛关注和热烈讨论。
本文针对化学原料药物领域的生产工艺变更问题进行了深层次的研究和讨论，希望能够帮助相关技术研发人员在实际进行技术工艺创新过程中引发更多的思考，从而在整体上为我国化学原料药物的生产效率和整体质量提升起到深远的积极促进作用。
关键词：化学原料药；工艺变更；生产引言：原料药制备工艺作为能够集中提升整体化学药物的研发速度和生产质量的重要生产组成部分，同时也是整体药物质量控制流程当中的重要环节之一。
因此为了能够更好地加强对于化学原料药的生产工艺优化，相关技术人员应当进一步提升自身的技术应用和优化思路，通过结合国内外先进的原料药制备工艺技术作为自身的理论基础，同时结合国内生产流程中出现的实际问题作为工艺优化切入点，最终构建更加全面高效的新型药物研发，控制生产工艺流程，并为国家进一步发展和人民日常生活提供更加安全的药物保障。
一、化工原料药生产工艺变更过程中的常见问题探究（一）制备工艺和过程控制资料仍存在较大的提升空间在传统的化工原料药生产工作开展过程中，为了能够进一步压缩整体药物生产的工艺流程时间和相关成本投入，常常会出现原料药物的生产厂家会通过联系外购中间体的方式来购置相应的半成品。
这样的实际情况虽然能够在一定程度上节省了整体原料药物的制作效率，但是由于并未按照预先进行的生产工艺流程逐步完成，因此在实际进行相应的申报生产材料的过程中常常对于半成品之前的生产工艺只能提供较为简单的相关材料。
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原料药制备工艺研究和常见问题分析(1)原料药制备工艺研究和常见问题分析
随着医药行业的发展，原料药制备成为创新的关键和核心技术之一。
原料药是合成药物的重要基础，其品质和纯度直接影响药物的疗效和安全性。
因此，原料药的制备工艺研究和常见问题分析具有重要的意义。
1. 原料药制备工艺研究
原料药制备工艺研究是指为了获取高品质、高纯度的药物原料，开发制备工艺的过程。
原料药制备工艺的研究主要包括以下几个方面：
（1）反应规律研究：研究反应体系的化学反应规律，寻找合适的反应条件、催化剂和反应路线。
（2）反应工艺优化：通过对反应温度、压力、反应时间、溶液浓度、反应物比例等参数的优化，提高药物产率和纯度。
（3）提取和分离工艺研究：通过合适的提取和分离工艺，从反应体系中获得高纯度的原料药。
（4）物质转化方式研究：研究物质的转化方式，探究反应过程中的关键催化作用和转化机理。
2. 常见问题分析
在原料药制备过程中，常见问题有：
（1）产率低：产率低是制备药物过程中经常遇到的问题。
产率低的主要原因有反应条件不当、催化剂失活、反应路线不合理等。
（2）纯度低：药物的纯度直接影响药物疗效和安全性。
纯度低的主要原因有原料带有杂质、反应不完全、分离工艺不完善等。
（3）工艺路线不合理：工艺路线不合理是导致工艺复杂、产率和纯度低的重要原因。
因此，需要通过探究反应机理和物质转化方式，找到最优的工艺路线。
（4）催化剂失活：催化剂在原料药制备过程中发挥重要作用。
如果催化剂失活，不仅会导致产率下降，还会使得药物的纯度下降。
因此，需要对催化剂进行优化设计，以防止失活。
总之，原料药制备工艺研究和常见问题分析是确保药物质量和疗效安全的关键。
只有加强工艺研究和技术创新，才能生产出更高品质、高纯度的原料药，为医药事业做出更大的贡献。