离子通道病

LQT与一些基因的突变或缺失有关，这些基因分 别命名为LQT1---LQT4。
LQT1，LQT2是主要的心脏钾通道病。
LQT3是心脏的钠通道病。
LQT4已经定位，但尚未克隆成功。该基因缺陷会 引起心肌细胞复极异常，伴有明显的窦性心动过缓。 LQT4与一种Ca2+或钙调蛋白的蛋白酶Ⅱ有关，后者在 胞浆中Ca2+升高时被激活。发生遗传性变异后可改变 复极时的正常电流，导致LQT综合征。
第八章 离子通道病 Ion Channelpathies
定义: 离子通道结构的缺陷所引起的疾病.又称离 子通道缺陷性疾病。
与信号传导相关的离子通道获得性或遗传性的结 构和功能改变,均可能导致响应的信号传导异常,引起 某种疾病或参与疾病的发病过程。如；
肌肉型nAch受体自身免疫性损害-----重症肌无力； CI-通道CIC1基因缺陷-----先天性肌强直： Ryarodine受体缺陷------恶性高热易感性
肌强直和周期性麻痹
myotonia and periodic paralysis
肌 强 直 与 周 期 性 麻 痹 （ myotonia and periodic paralysis）是一组遗传性肌病，其先天性功能缺陷为 肌纤维的电生理改变。骨骼肌钠离子α亚单位的突变 会引起肌强直和周期性麻痹。
肌强直和周期性麻痹
hH1
骨骼肌
第3型先天性Q-T延长综合症 高血钾周期性麻痹
SKm-1
钾恶化性肌强直 先天性肌强直
钙通道病 中枢神经系统 骨骼肌
P型 Q型
L型Ca2+通道
脊髓小脑共济失调 家族性半身不遂伴偏头痛
低血钾周期性麻痹
钾通道病 心脏 症
神经系统
KvLQT1和HERG KCNA1
第1、2型先天性Q-T延长综合 发作性共济失调伴痉挛
氯通道病 骨骼肌 病
CIC-1
隐性和显性先天性肌强直
肾脏
CIC-5
先天性钙质沉淀症
配体门控
nACh受体自身免疫性损害 重症肌无力
第一节 钠通道病
钠通道基因突变所引起的心律失常，其原因可 分为：
基于通道活动的失活异常（不完全失活）；
基于通道激活异常（Ina降低）；
基于细胞膜上通道的数量减少（合成、运输及 表达障碍。
根据发作时的血清钾浓度，临床上将周期性麻痹分为：
高钾性周期性麻痹（Hyper PP）：临床表现多样。 低钾性周期性麻痹（Hypo PP）：因编码DHP受体α亚单位的 基因点突变引起，与肌强直无关。
先天性肌强直（paramyotonia congenita,PMC）的特征为 因重运动而加剧的肌强直以及因寒冷而恶化的肌僵硬，属于 Hyper PP--PMC综合症。原因：SCN4A或邻近道病，但由HERG基因突变引起， 与心室肌主要复极钾电流IKr通道形成有关。 LQT2病 人心肌HERG基因突变引起IKr通道蛋白质分子结构异常， 结构域跨膜段S1和S3上多个氨基酸缺失，造成心肌复 极化过程延长。
继发性LQTS：
继发性LQTS和遗传性LQTS有相同的发病机制：即 由任何导致外向延迟钾电流减小和/或内向钠电流增 强的因素所致。
临床上，Ⅲ类抗心律失常药物索他乐尔、E-4031， Ⅰ类抗心律失常药物奎尼丁、普鲁卡因酰胺，其主要 心肌不良反应，可能导致后天获得性QT延长综合症。
KVLQT1、HERG、SCN5A基因突变的分子机制不同， 但在心肌细胞上产生的结果是相同的。不适时钠通道 再次开放（增强内向电流）和延迟整流钾电流下降都 导致心肌细胞复极化过程延迟。因此，先天性LQTS是 由于多基因突变导致心肌细胞膜离子通道功能障碍而 产生的心室复极延长的一组症侯群。
第二节 钙通道病
钙通道广泛存在于机体的不同类型组织细胞中， 通常由α1、α2、β、γ、δ五个亚单位构成。钙通道病 了解较多的是先天性低血钾性周期性肌麻痹症。患者 染色体12P13.2-pter上CACNL1A1基因突变， α1亚单 位中结构域Ⅱ的S4片段（Ⅱ4）和结构域Ⅳ的S4片段 （IⅤ4）上原有的精氨酸被组氨酸所取代，最终造成 由该突变基因所形成的L型钙通道的失活功能异常而 引起骨骼肌兴奋-收缩偶联过程减弱，产生肌肉收缩 无力而麻痹。
先天性LQTS致病基因的发现，为在分子水平上研 究心律失常开辟了新纪元，并为在临床、细胞和分子 水平的联合研究提供了机会，它将对某些心律失常发 生机制和治疗研究产生深远的影响。
第四节 氯离子通道病
目前发现的氯通道病主要在骨骼肌和肾脏部位。 CLCN1是染色体中与形成骨骼肌细胞氯通道有关的基 因，其突变是引起先天性显性和隐性肌强直的另一 原因。
细胞膜上电压调控性钠、钙、钾和氯离子通道功 能改变与先天性和后天性疾病发生之间的关系，对于 离子通道基因缺陷、功能改变与某些疾病关系的研究， 将可更新在离子通道生理学、病理学和分子遗传学等 方面的知识，有助于开辟离子通道病治疗新途径。
90年代以来发现的主要离子通道病
通道病类型 部位
基因表达
病名
钠通道病 心脏
肾结石症也与肾氯通道基因突变有关。隐性肾 结石、高钙肾结石、低血磷性佝偻病是由于染色体 的遗传特性改变所致。高钙肾结石是一种先天性肾 钙质沉积病，它与一种CICN5的肾脏氯通道基因突变 而造成通道功能失调有关，从而引起肾脏对水及多
种阴阳离子的调节障碍。
在人的心房肌及豚鼠、大鼠的心室肌上也证明 了囊性纤维变性调节因子（CFTR）的存在。细胞囊 性纤维化症（cystic fibrosis,CF）就是一种与CF跨膜 电导调质有关的基因病变所引起的，是人类较常见
的致死性遗传病之一。CFTR基因病变可造成内 皮组织细胞氯离子转运障碍，最终将导致呼吸 系统、生殖系统及肠道内皮细胞液体分泌紊乱， 及汗腺的盐份重吸收障碍。
囊性纤维化
囊性纤维化（CF）是一种致死性的常染色体隐 性遗传的外分泌腺疾病。CF的主要临床症状为胃肠 和胰腺功能紊乱，进行性支气管扩张和呼吸衰竭。 CF是CF跨膜电导调节因子（CFTR）基因突变所致。 CFTR功能为低电导的Cl-离子通道，受cAMP和ATP 的调节，同时可影响其它膜通道的活性。200多种突 变均可导致CFTR Cl-离子通道功能缺陷，可通过4 种机制影响Cl-跨膜转运。
第三节 钾通道病
在先天性心肌复极延长综合症（LQ-T综合症）中， 第1型和第2型（LQT1或LQT2）病人心肌细胞中，位 于染色体11p15.5和7q35-36上的KvLQT1基因和HERG 基因发生突变，分别与IKr和IKs两种延迟型整流外向 钾电流的通道功能低下有关。
LQT1和LQT2是主要的心脏钾通道病。在心肌复 极化过程过度延长时，心脏可出现一种由早后去极化 异常电活动而诱发的致死性 转型室性心律失常。
钠通道分子结构上的有关部门位点发生突变时， 就会严重影响钠通道的正常活动，而出现致命性心 律失常。
所有钠通道基因突变所引起的疾病主要与α-亚单位的基因 改变有关。在心肌细胞，位于染色体3p21-24上的SCN5A基因与 钠通道（hH1）的组成有关。该基因突变是造成人类第3型长QT综合症（LQT3）的根本原因。先天性长Q-T综合症是一种罕 见且致死的心脏电复极化过程异常延长性心律失常，心电图上 QT间期延长，出现室性心律失常、晕厥和瘁死的一种综合症。 与正常结构相比，在由突变SCN5A形成的钠通道α亚单位上， 位于Ⅲ和Ⅳ结构域之间的4和5号片段有脯氨酸、赖氨酸和谷氨 酰胺缺失现象。破坏了通到连接攀与通道的相互作用，使部分 通道变为非失活的形式，通道失活的延迟导致持续的Na+内流， 延长心肌复极时间，导致QT间期延长。
发作性共济失调伴肌阵挛是迄今已知的神经系统 钾离子通道病。由细胞染色体12p13上形成Kv1.1有关 的KCNA1基因缺陷所致。在神经元细胞，Kv1.1功能 低下或丧失可使膜复极电流减弱，细胞容易出现反复 放电，从而造成神经-肌肉运动失调。
1、LQT1
KVLQT1 和 MinK （ 膜 上 存 在 的 钾 通 道 调 节 蛋 白 ， 本身不产生钾电流成分）两基因共同调控心室肌复 极化过程中起重要作用的延迟整流钾电流（IK）的缓 慢激活成分IKs。LQT1是由于KVLQT1基因突变，使心 肌KVLQT1蛋白失去和MinK蛋白的相互作用，心室复 极减慢，造成QT延长。
IKs
遗传性LQTS的分类与特性
mink
LQT亚型
LQT1 性
LQT2 性
LQT3 性
JLN 体隐性
染色体 变异基因 11p15.5 KVLQT1
7q35-36 HERG
3q21-24 SCN5A
?
?
通道蛋白质
遗传形态
K+通道
常染色体显
K+通道
常染色体显
Na+通道 常染色体显
? HER常G染色 IKr