心脏钠离子通道疾病研究进展

1
北京大学人民 医院心脏中心 ( 北京 , 100044) 现在河北医科大学第一医院心内科 ( 石家庄 , 050031) 审校者
个结构域中的 S5 与 S6 的连接区共同围成亲水性 孔道区。 S 5 与 S6 的连接区一部分在细胞膜外 , 另一部 分在细胞膜内 , 具有不对称结构。在膜内部分称为 P 环 , 围在孔道内可选择性使钠离子通过, 若改变 其中的有关残基, 则该孔道对钠离子的选择性及通 透性就大为降低。 各个结构域中的 S 4 是通道的电压感受器, 其 氨基酸的排列是每 3 个残基中的第一个都带有正 电荷 , 而其余 2 个是疏水性残基。当细胞膜电位除 极时膜电位的变化可使 S 4 发生跨膜移动, 而导致 通道的开放产生钠电流。 控制钠通道的快速失活区, 在通道的细胞膜内 表面 , 在结构域 和 之间的细胞内链上, 位置为 1 484~ 1 486 的 IF M 氨基酸序列( I: 异亮氨酸 , F : 苯 丙氨酸, M : 甲硫氨酸 ) 。另外的研究表明 , 钠通道 的 C 端对通道的快失活也起着重要作用。其中某 些部位活动异常, 可导致该通道失活不完全, 就像 门关不严留 下一条缝 隙。因此 , 在 动作电 位期间 内, 由于钠离子不断的内流 , 使动作电位时程延长。 在正常情况下 , 由于结构域环与通道 C 端形成分子 复合体, 它们能关闭的通道稳定而不留缝隙。研究 证明 C 端的前半部与 IF M 氨基酸序列的结合就保 证了通道的完全失活。就像房门上的链条, 如果通 过 IFM 基序 , 就能完全锁上门。而 如果在这个结 合上出现了突变, 就会呈现缝隙, 而出现钠离子漏 流, 从而呈现不全失活 1 。 2 心脏钠离子通道的命名 编码人类和啮齿类动物的钠通道 亚单位基 因, 是目前表现钠通道特征最好的基因。通常把那 些钠离子通道 亚单位跨膜结构域和细胞外结构 域中氨基酸序列的一致性超过 50% 的, 看成为钠离 子通道的一个亚科。 2003 年国际药理学家协会 2 对钠离子通道命名进行了统一的规定 , 由其主要通 透的离子 ( Na) 和主要调节要素 电压 ( volt age, 下 标) 表示 , 接下来是表明基因亚科的数字和小数点 , 小数点后面数字赋值给同型异构体。N av 1. 5 是人 类主要的心脏钠离子通道同型异构体 , 主要参与和 3 维持心肌动作电位的 形成。 1992 年 , Gellens 等 首次克 隆了编码 Nav 1. 5 的基因 SCN5A, 1995 年 4 Geo rge 等 将该基因定位到了 3 号染色体的短臂 ( p) 的第 2 区第 1 带( 3p21) 的位置。
3 心脏钠离子通道疾病 3. 1 3 型 L QT 综合征 3. 1. 1 发生机制 心脏动作电位是向内和向外电 流之间精细平衡的结果 , 正常心肌细胞 去极化后, 细胞内向电流超过外向电流 , 使心肌细胞 相末复 极化 , 进而形成心肌动作电位平台。因而 , 钠离子 通道的适时开放和关闭是关键, 开放变迟或保留开 放比较久的通道都会 破坏保持平衡的 能力。 3 型 LQ T 综合征( L QT 3 ) 是由于心脏钠通道 SCN5A 基 因突变, 导致钠离子通道结构改变。其中第一个确 定的结构域 和 之间的细胞内链上位置为 1 505 ~ 1 507 的 KP Q 氨基序列( K: 赖氨酸 , P: 脯氨酸, Q: 谷氨酰胺 ) 缺失 5 , 及结构域 和 中的 S4 片段 和 S5 片段之间的连接环 N1325S 和 R1644H 点突 变和结构域 的 S 4 片段中 R1623Q 点突变 6 , 均 可导 致钠离子通道 不完全失活 , 使钠离子 内流增 7 强。另一种 SCN5A 突变如 I1768V 突变 , 与不完 全失活而出现的钠离子内流增强不同, 是由于钠离 子通道失活后恢复过快, 呈现增强的内向电流。总 之, 钠离子通道在 0 位相后进入恢复期, 应该完全 关闭钠电流( IN a) , 但由于钠离子通道不完全失活 或恢复过快使其有增强的 INa, 这个内向电流在动 作电位平台期的持续活动 , 使得平台期 明显延长, 这样就形成 了 ST 段 水平延长的特 有的长 QT 形 态。这可导致早后去极化的发生 , 引起膜电位不稳 定, 导致严重心律失常、 尖端扭转性室性心动过速 ( T DP) 。 3. 1. 2 临床特征 与治疗 LQT 3 是 L QT 的第 3 种类型, 相对发生率较低 , 为 10% ~ 15% , 但心脏致 8 死性风险较高。 Zareba 等 协作研究显示 L QT 综 合征的基因型影响临床过程。心脏事件的危险性 ( 晕厥、 心 脏 静 止 未遂 或 者 猝 死 ) 在 L QT 1 或 者 LQ T 2 位点突变的患者明显高于在 L QT 3 突变的 患者, 但致命的心脏事件的百分率在 L QT 3 位点突 变的家族明显较高。常规心电图的主要特征表现 为 ST 段平直或斜型延长 , T 波尖锐, 起始和终止分 明, 双相 T 波 常见, QT 间期多为显著延 长。临床 症状以头晕, 癫痫发作, 昏厥甚至猝死。单次发作 通常历时短暂 , 自动终止, 而快速连续发作易引起 晕厥和猝死。临床表现是 T DP 发作的结果, T DP 典型的心电图特征是 , 一次明显延长 QT 间期在前 次窦性心搏后、 心律 失常发作前。 QRS 波群 的极 性围绕着一个假想的基线经过 10~ 12 次心跳后完 成 180 的扭转 , QRS 波振 幅在每次心动周 期内呈 正弦波型 , 心率 150~ 300 次/ min, RR 间隔不规则。 由于钠离子通道的失活延迟与心率减慢有关 , 因此 LQ T 3 多在安静休息或睡眠时发病 9 。 此类患者在运动时, QT 间期可缩短, 故对此类 患者不必限制运动。 受体阻滞 剂对 LQ T 3 患者
166Βιβλιοθήκη J Cl in Cardiol ( China) , M ar 2009, V ol 25, N o 3
心脏钠离子通道疾病研究进展 刘刚1
[ 关键词 ] 心脏 ; 钠离子通道疾病 ; 遗传性 R54 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1001 1439( 2009) 03 0166 04
郭继鸿1
[ 中图分类号 ]
离子通道是细胞 膜上的蛋 白质 , 在脂质双 分 子层膜上构成具有高 度选择性 的亲水性 孔道 , 允 许适当大 小和 电荷 的离 子以 被动 转运 的 方式 通 过, 具有离子选择性 及门控 特性。根据 离子通 道 门控特性的不同 , 离子通道 可分为非 门控离子 通 道和门控离子通道。门控离子通道又根据控制通 道启闭的信号不同分 为电压门 控离子通 道、 化学 门控离子通道和机械门控离子通道等。电压门控 离子通道的开启或关 闭受膜电 位影响 , 具有电 压 依赖性 , 同时通道往往还与电位变化的时程有关 , 即具有时间依赖性。这类通道在决定细胞的兴奋 性、 不应期和传导 性以及维 持细胞正 常体积等 方 面发挥重要作用。 离子通道一般以 最容易 通过的 离子命 名 , 钠 离子通道选择性允许 钠离子跨 膜通过 , 主要为 电 压门控钠离子通道 , 分布在神经、 骨骼肌和心肌细 胞膜上。在人类心肌细胞上钠离子通道的密度最 大, 在每个 心肌 细胞 上分 布可 达 100 万 个以 上。 高密度分布的钠离子通道对形成动作电位的快速 去极化 ( 0 期) 有重要意义。如果它的数量减 少或 活动降低 , 以致不能形成正常的 0 期去极化电位 , 就会影响后续离子通 道的活动 , 而产 生动作电 位 异常 , 导致心律失常的发生。另外 , 该通道活动降 低可直接导致 0 期去 极化速率 减慢 , 使得动作 电 位的传导速度减 慢 , 严重时 可导致 传导阻 滞。目 前研究 表明 , L QT 综 合征、 Brugada 综合 征、 进行 性 心 脏 传 导 障 碍 ( P rogressive cardiacconducit ion def ect, PECD) 、 病态窦房结综 合征等多种原 发性 心脏疾病与心脏钠离子通道有关。以下对钠离子 通道的结构及目前遗传性心脏钠离子通道疾病的 发生机制、 临床特 点与治疗 等方面的 研究进展 做 一综述。 1 心脏钠离子通道的结构 钠离子通道主要是由构成孔道 的 亚单位和 一个辅助的 亚单位所构成的糖基化多肽复合体, 其中 亚单位含有传导钠离子的孔道, 是完成其功 能的主要结构。 亚单位是由 4 个同源结构域 ( D ~ D ) 组成的含 2 016 个氨基酸的四聚体 , 其中 每一个同源结构域包含 6 个跨膜螺旋 ( S1 ~ S 6 ) , 每
临床心血管病杂志 2009 年 3 月第 25 卷第 3 期
167 效果不佳 , 钠通道阻滞剂氟卡尼和慢心律已有报告 10 对 LQ T 3 有 益。 Benhorin 等 验证 了氟 卡 尼口 服, 使 L QT 3 患者 QT 间期和 QT c 间期显著缩短。 因此正在开发的钠离子通道阻滞剂可能成为特效 药。有报告 L QT 3 患者更有可能受益于心律转复 除颤器( ICD) 治疗, 因为他们有心率减慢时易发心 11 脏性猝死的倾向 , 目前 ICD 治疗已成为有心脏 12 事件发生 LQT 3 患者的首选治疗 。 3. 2 Brug ada 综合征 3. 2 . 1 发生机制 Br ug ada 综合征的遗传特点为 常染色体显性遗传, 最早由 Chen 等 13 于 1998 年 证实报道的致病基因是编码钠通道 a 亚单位的基 因 SCN5A 。目前国、 内外 相继报道有 100 种以上 与 Brug ada 综合征相关的 SCN5A 基因突变位点 , 至少包括 3 种类型 , 即拼接 供体突变、 框移突变和 14 错义突变 。 SCN5A 突变与 18% ~ 30% 的 Bru gada 综合征有关 , 家族病例比散发病例的 SCN5A 突变率要高。与 L QT 综合 征不同 , Br ug ada 综合 征的 SCN5A 基因突变 , 表现为失活后恢复延缓 , 通 道开放后迅速失活而呈现功能降低, 以及通道蛋白 15 在细胞内运输障碍而 形成的通道数量 的减少 。 其中伴有 R1432G 突变的等位基因位于结构域的 P 环上 , 由于位于滤器和孔道口 , 引起 INa 的丧失 , 而 其他突变也破坏了 Ito INa ICa 的平衡 , 结果 It o 外向电流占优势, 引起动作电位平台期的丧失 , 从 而导致心外膜 下细胞动 作电位的 时程明显 缩短。 心电图 形成 J 波及 ST 段下 斜形抬 高的 Brugada 波。由于右心室的 心外膜 Ito 比左心室 心外膜的 It o 更具优势 , 因此 , Brugada 波主 要表现在右胸 导联 ( V 1 ~ V 3 ) 。由于钠离子电流 INa 的减弱, 使 得后续的 It o 变大 , 容易形成全或无的复极 , 而出现 时程很短的动作电位。又由于心室肌细胞在心室 内分布不均一, 分成心外膜细胞, 中层细胞和心内 膜细胞。这 3 层细胞在离子通道的分布上有差异。 中层细胞的动作电位时程最长 , 而内外两层细胞的 时程较短。一旦某些细胞出现时程极短的动作电 位, 很容易形成折返性心律失常。 3. 2 . 2 临床特征与治疗 Brug ada 综合征最明显 的临床表现是体表心电图改变。患者体表心电图 有特征性变化 , 其右胸导联呈不典型的右束支传导 阻滞 , 可分为 3 型: 1 型, V 1 ~ V 3 导联上有至少一 个导联其 ST 段呈穹隆 样 ( 以 J 点算起 ) 抬高 2 mm , 随之为明显的负向 T 波 ; 2 型, V 1 ~ V 3 导联上 有至少 一个导 联其 ST 段 呈马鞍 型抬 高 2 m m ( 以 J 点算起 ) , ST 段的抬高 1 mm; 3 型, ST 段马 鞍型抬高 , 但幅度 < 1 m m 。有以上类似表现的胸 前导联波形称为 Brug ada 波 , 值得注意的是同一患 者的心电图波形可能会有动态性变化 , 即 3 型之间 相互转换或者变为完全正常的心电波形。部分患