离子通道概论(心血管系统药理)
第27章 离子通道概论(心血管系统药理)
二、Ⅲ类抗心律失常药
索他洛尔(sotalol)、Dofetilide、E-4031等 阻滞心肌细胞膜上多种类型的钾通道→ K+外流↓ →延长2 和3期复极→ APD和ERP延长，阻止折返形成。
钾通道开放药 (potassium channel openers,
PCOs)
按化学结构分类
1）苯并吡喃类 克罗卡林(cromakalim) 2）吡啶类 尼可地尔(nicoradil) 3）嘧啶类 米诺地尔(minoxidil) 4）氰胍类 吡那地尔(pinacidil) 5）苯并噻二嗪类 二氮嗪(diazoxide) 6）硫代甲酰胺类 RP25891 7）1,4-二氢吡啶类 niguldipine
α 亚基
α 亚基
离子通道的分子结构及门控机制
二、内向整流钾通道
由4个α亚基对称排列而成，每个α亚基只有 2个跨膜螺旋 片段(M1和M2)，两者由H5连接。
离子通道的分子结构及门控机制
三、电压门控通道的动力学过程 如钠通道：S4片段带正电荷，膜电位变化而变化，称为
激活闸门(activation gate,m闸门)。 S6与S1片段之间的肽 链形成失活闸门(inactivation gate,h闸门)。 H-H模型
3.充血性心力衰竭
尼可地尔 降低心脏前、后负荷，增加心输出量。
钙通道阻滞药 (calcium channel blockers,
CCBs )
1992年国际药理学联合会分类
Ⅰ类：选择性作用于L型通道的药物 Ⅰa类 二氢吡啶类：硝苯地平等; Ⅰb类 地尔硫卓类：地 尔硫卓等;Ⅰc类 苯烷胺类：维拉帕米等;Ⅰd类 粉防己碱 Ⅱ类：选择性作用于其它电压依赖性钙通道的药物 作用于T型钙通道：苯妥英等；作用于N型钙通道： Conotoxin；作用于P型钙通道： 某些蜘蛛毒素 Ⅲ 类：非选择性钙通道调节药 普尼拉明、氟桂利嗪等
《药理学》心血管系统药理笔记
《药理学》心血管系统药理笔记第四部分心血管系统药理I（包括21,22章心脏电生理药物）A.离子通道概论及钙通道阻滞药一．离子通道概论（生理学内容）（一）离子通道：是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。
（二）离子通道的特性离子选择性：某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散，大小电荷决定。
门控特性：通道闸门的开启和关闭过程称为门控，激活，失活和关闭状态。
（三）离子通道的分类A.按照激活性分类电压门控离子通道：即膜电压变化激活的离子通道。
配体门控离子通道：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启。
机械门控离子通道B.按照离子选择性分类1.钠通道钠通道是选择性允许Na+ 跨膜通过的离子通道，钠通道主要是电压门控离子通道，其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。
在心脏、神经和肌肉细胞，动作电位始于快钠通道的激活，钠离子内流引起动作电位的0期去极化。
特点：电压依赖性，激活和失活速度快，有激活剂（树蛙毒素）和阻断剂（河豚毒素）2.钙通道钙通道在正常情况下为细胞外Ca2+内流的离子通道。
膜上存在两大类钙离子通道，即电压门控钙通道和配体门控钙通道。
目前已克隆出L（细胞兴奋时外钙内流的最主要途径）、T（心脏传导组织自律性）、NPQR（神经组织）6种亚型的电压依赖性钙通道特点：电压依赖性，激活和失活速度慢，对离子的选择性较低3.钾通道钾通道是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。
钾通道按其电生理特性不同分为：1.电压依赖性钾通道2.钙依赖性钾通道3.内向整流钾通道4.氯通道主要包括电压敏感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体，γ-氨基丁酸受体氯通道。
（四）离子通道的生理功能1决定细胞的兴奋性、不应性和传导性Na+ Ca2+ 主要调控去极化K+主要调控复极化和维持静息电位2介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联3调节血管平滑肌的舒缩活动4参与细胞跨膜信号转导过程5维持细胞正常形态和功能完整性（共转运体）二．作用于离子通道的药物（一）作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。
20 作用于心血管系统离子通道的药
1．瞬时外向钾通道(Ito)
动作电位早期复极(1相)电流，也是复极离子流中的主要 成分，该电流大小对动作电位时程和形状有较大影响。
Ito在膜电位0mV以上才被激活，接着电流的失活分为两 部分，即快速衰减(Ito1)和缓慢衰减部分(Ito2)。
Ito1（不依赖于细胞内钙浓度，对4-AP敏感）是复极1期的 主要参与电流。
抗高血压药物 抗心律失常药物
麻醉药 镇静/催眠/抗癫痫药物
缺血脑保护药物 糖尿病药物
药物靶点
钙通道
钾通道 钠/钾通道 钙通道
钾通道 钠通道
氯通道/NMDA 钠通道
钙通道 钾通道 氯通道 钙通道 钠通道 钾通道 钾通道
药物名称
硝苯地平 西尼地平 尼克地尔 奎尼丁 地尔硫桌 维拉帕米 胺碘酮 利多卡因 普鲁卡因 丙泊酚 苯妥英钠 卡马西平 乙琥胺 氯丙嗪 苯二氮䓬 氟桂利嗪 利法利嗪 氟芬那酸 优降糖、达美康
机械门控性，
又称机械敏感性(mechanosensitive)离子通道:是一类感受 细胞膜表面应力变化，实现胞外机械信号向胞内转导的通道， 根据通透性分为离子选择性和非离子选择性通道，根据功能作 用分为张力激活型和张力失活型离子通道.主要见于触觉和听 觉感受器
Ａ：电压门控通道
Ｂ．Ｃ：配体门控通道
Ｄ：机械门控通道
4.起博电流（pacemaker channels, If）
• If是非特异性阳离子电流，即由一种以上单价阳 离子，如K+和Na+共同携带的离子电流。是窦房 结、房室结和希浦系统的起搏电流之一。
•受神经递质调节，肾上腺素使If电流增加，交感神经刺 激加快心率，乙酰胆碱可抑制If，迷走神经减慢心率。
离子通道具有如下特点：
临床药理第四篇心血管系统药理重点知识复习总结
第四篇心血管系统药理5大类药物和5大类心血管疾病▪钙通道阻滞药（CCB）▪影响肾素-血管紧张素系统的药物(ACEI和AT1-阻)▪β-受体阻断剂(β-阻)▪硝酸酯类药物▪利尿药第二十一集离子通道概论及钙拮抗药第一节离子通道概论一．概念离子通道——是细胞膜中的跨膜蛋白，对某些离子能选择性通透，其功能是细胞生物电活动的基础。
具有三个关键特征：通透性；选择性；门控。
二．分类按照离子选择性的不同：①钠通道Na+ ②钾通道K+ ③钙通道Ca2+ ④氯通道Cl-按照激活方式的不同：①电压门控离子通道②化学门控离子通道电压门控离子通道：膜电压变化激活的离子通道。
与膜电位和电位变化的时间有关化学门控离子通道：由递质与通道蛋白质分子上的结合位点相结合开启（一）钠通道钠通道是选择性允许Na+ 跨膜通过的离子通道。
均为电压门控离子通道。
主要功能：维持细胞膜兴奋性及其传导1.分类心肌类钠通道：分为慢钠通道和快钠通道慢通道参与维持心肌动作电位的2相平台期；快通道引起动作电位的0期去极化。
另外还有神经类钠通道和骨骼肌类钠通道2.钠通道的特征：①电压依赖性：钠通道激活的阈值很低，在弱去极化时（如-70mV）即可使其激活。
②激活和失活速度都很快内向钠电流（INa+）仅持续数毫秒。
③有特异性激活剂和阻滞剂（二）钙通道钙通道是选择性允许Ca2+内流的离子通道,是调节细胞内Ca2+浓度的主要途径。
存在电压门控钙通道和化学门控离子通道,后者主要存在于细胞器膜上，了解较少。
存在于机体各种细胞，广泛参与多种功能。
1.分类（电压门控钙通道）①L-型钙通道▪心血管系统细胞膜上密度最高,是细胞兴奋时Ca2+内流的最主要途径；▪影响心肌兴奋收缩耦联及血管舒缩的关键环节；▪神经递质.激素.自身活性物质及第二信使的主要靶点。
钙通道阻滞药即作用于此类钙通道。
②T-型钙通道在心肌动作电位的形成中作用不大，主要参与心脏自律性和血管张力的调节。
2.特征（电压门控钙通道）①电压依赖型各通道开放所需电压不同②激活速度缓慢(20-30ms):失活速度(100-300ms)慢于激动。
离子通道药理学
（二）钙通道
钙通道（calcium channels）在正常情况下为细胞外 Ca2+（[Ca2+]o）内流的离子通道。它存在于机体各种 组织细胞，是调节细胞内Ca2+（[Ca2+]i）浓度的主要 途径。 1.电压门控钙通道（voltage-gated Ca2+ channels）：目 前已克隆出L、N、T、P、Q和R 6种亚型的电压依赖性 钙通道。
2．钙依赖性钾通道(Ca2+-dependent K+ channels)
此类钾通道为KCa，其电流为Ik(Ca)。ICa是 一类具有电压和Ca2+依赖性的钾通道。去极化和 提高[Ca2+]i浓度均可激活而使其开放，K+外流使 膜复极化或超极化。分布于血管平滑肌，直接参 与血管张力的调节，具有较大的生理意义。该通 道开放时，K+外流使膜复极化或超极化，同时引 起血管扩张。因此当血管平滑肌细胞去极化和 Ca2+进入细胞时， KCa将起到负反馈调节作用。
2.受体调控性钙通道（receptor-operated Ca2+ channels）
这类通道存在于细胞器如肌质网（sarcoplasmic reticulum, SR）和内质网（endoplasmic reticulum, ER） 膜上，是储钙释放进入胞浆的途径。由于三磷酸肌醇 （inositol triphosphate, IP3）或Ca2+等第二信使激活细 胞器上相应受体而引起通道开放，故称为细胞内受体 门控离子通道。当细胞膜去极化时，电压门控钙通道 开放，Ca2+内流使细胞内Ca2+突然增加而触发Ca2+释 放，从而引起细胞兴奋-收缩耦联等生理活动，这一过 程称为Ca2+诱发Ca2+释放。
心血管系统药理学
在伴有肾功能障碍的高血压病和心功能不全的治疗中 具有重要意义
第三十七页，共48页。
四. 钙通道阻滞(zǔ zhì)药的 体口服内均过能吸程收(xīshōu)，生物利用度低，氨氯
地平最高90% 血浆蛋白结合率高88-99% 几乎都经肝代谢，经肾排泄 地尔硫卓、维拉帕米和硝苯地平的半衰期短 4h 缓释剂和第二代二氢吡啶类半衰期长 24h
第一节 离子通道概论 (gàilùn)
离子通道 (ion channels) 细胞膜中的跨膜蛋白质
分子，在脂质双分子层膜 上构成具有高度选择性的 亲水性孔道，对某些离子 能选择通透;是生物电活动 (huódòng)的基础。
第五页，共48页。
二. 离子(lízǐ)通道的特性 离子(lízǐ)选择性：某一种离子(lízǐ)只能
负性频率&负性传导作用
(negative chronotropic and negative dromotropic action)
Phase0
3
维拉帕米、地尔硫卓作用
SA node
4
强;治疗室上性心动过速
的理论(lǐlùn)基础
Av node
硝苯地平：反射性交感神
窦房结、房室(fánɡ shì)结，0相、4相除极为Ca第2三+十内页，流共4，8页。Ca2+浓度决定其自律性和传导性。
应性 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞(xìbāo)； 硝苯地平增加细胞(xìbāo)内cAMP含量→溶酶体酶及
胆固醇酯的水解活性↑→动脉壁脂蛋白的代谢↑→细 胞(xìbāo)内胆固醇水平↓
第三十四页，共48页。
4.对红细胞和血小板结构(jiégòu)和功能 的影响-改善组织血流
HCN离子通道在心血管系统中的重要作用
HCN离子通道在心血管系统中的重要作用HN离子通道在心血管系统中的重要作用HCN离子通道是一种特殊的离子通道，也被称为超极化活化离子通道。
它的主要功能是生成心脏起搏信号，从而控制心脏的收缩与舒张节律。
在心血管系统中，HCN离子通道发挥着非常重要的作用，本文将就其重要性进行探讨。
HCN离子通道对心脏节律的控制心脏是人体内最重要的器官之一，它通过周期性的收缩与舒张来保持血液的循环。
在心脏的窦房结区域，有一组特化的心脏细胞，它们具有自主搏动的能力，被称为起搏细胞。
这些细胞的自主搏动是由HCN离子通道所控制的。
HCN离子通道的开放与关闭在很大程度上决定了心脏节律的快慢。
当通道开放时，大量的Na+离子和K+离子从细胞外流入细胞内部，导致细胞膜电位升高，产生超极化作用。
在此超极化作用下，钙离子通道的开放受到抑制，从而导致心脏细胞自主搏动的减慢。
相反，当通道关闭时，细胞膜电位逐渐恢复正常水平，心脏细胞的自主搏动也逐渐加快。
因此，HCN离子通道的开放与关闭直接影响心脏节律的快慢和稳定性。
此外，在心脏细胞的全能干细胞中也发现了HCN离子通道，说明它还可能影响到心脏细胞的分化及再生能力。
HCN离子通道在心血管系统中的生理功能HCN离子通道不仅对心脏节律有着直接的影响，还参与了多种生理过程。
例如，在周围血管中，HCN离子通道参与了内皮细胞的信号转导，调节了血管的收缩和舒张。
在血管内皮细胞中，HCN离子通道的开放也引起了细胞的超极化作用。
这个超极化作用能够使细胞向外释放一种叫做一氧化氮（NO）的化学物质，它可以促使血管扩张，增加血液流量。
同时，HCN离子通道的开放还能刺激膜上的PKA和cAMP信号通路，这些信号通路也能够影响血管的收缩和舒张固有能力。
总结在心血管系统中，HCN离子通道的重要性无法忽视。
这种离子通道不仅直接影响了心脏的起搏和节律，还参与了周围血管的收缩和舒张。
对于HCN离子通道的深入研究，不仅可以增进我们对心血管系统基本功能的认识，也有望为心血管系统疾病的临床治疗提供理论基础。
离子通道概论心血管系统药理
抗心肌缺血药物对离子通道的作用
总结词
抗心肌缺血药物通过作用于心肌细胞膜上的离子通道，改善心肌缺血和心肌功能。
详细描述
抗心肌缺血药物主要通过抑制钙离子内流和促进钾离子外流，降低心肌细胞的兴奋性和收缩性，从而减少心肌耗 氧量，缓解心肌缺血症状。同时，一些抗心肌缺血药物也作用于血管平滑肌细胞膜上的离子通道，扩张血管，增 加心肌供血。
血管平滑肌细胞中的离子通道
钾通道
维持血管平滑肌细胞的静息电位，参与血管的舒缩功能调节 。
钙通道
调节血管平滑肌细胞的兴奋性和收缩性，参与血压的调节。
内皮细胞中的离子通道
钾通道
维持内皮细胞的静息电位，参与内皮 细胞的舒缩功能调节。
钙通道
调节内皮细胞的兴奋性和通透性，参 与血管的舒张和收缩功能调节。
03
离子通道与心血管疾病发病机制的研究
总结词
研究离子通道与心血管疾病发病机制是心血 管系统离子通道研究的另一个重要前沿，有 助于深入了解疾病的发病机制和开发更有效 的治疗方法。
详细描述
离子通道在心血管系统中发挥着至关重要的 作用，与多种心血管疾病的发病机制密切相 关。通过研究离子通道在心血管疾病中的作 用，科学家们可以更好地理解疾病的发病机 制，并开发出更有效的治疗方法。此外，研 究离子通道与心血管疾病的关系还可以为疾 病的预防和早期诊断提供新的思路和方法。
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离子通道结构与功能的深入研究
总结词
深入了解离子通道的结构与功能是心血管系 统离子通道研究的另一个重要前沿，有助于 揭示离子通道在心血管生理和病理中的作用 。
详细描述
通过先进的生物技术和计算机模拟方法，科 学家们正在研究离子通道的分子结构和功能 机制，以揭示其在心血管系统中的作用。这 有助于发现新的药物靶点，并开发更有效的 药物来治疗心血管疾病。
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电流为Ik 。有9个亚型，KV1～ KV9，广泛分布于各种组织细 胞。在去极化时激活产生外向电流, 与膜的复极化有关。
慢延迟整流钾通道：电流为 Iks，激活时间3s。快延迟整 流钾通道：电流为 Ikr，激活时间150ms。 Iks、Ikr为复极3期 的主要离子。超快速延迟整流钾通道：电流为 Ikur，激活时 间50ms，存在于心房肌，与心房肌复极有关。
阐明细胞生物电现象的本质、疾病 发生原因和疾病的防治（药物作用 的分子机制）
离子通道分类
1.按通道激活方式
1）电压门控离子通道(voltage gated channels，VGC) : voltage-dependent,time-dependent 2）配体门控离子通道(ligand gated channels，LGC) : transmitter & receptor
钠通道(sodium channels)
✓特征： 1）电压依赖性 2）激活(1ms)和失活(10ms)速度快 3）有特异性激活剂(BTX, GTX)和阻滞剂
(TTX, STX)。
钙通道(sodium channels)
✓主要功能：存在于机体各种组织，是调节细胞内 Ca2+([Ca2+]I)的主要途径。 ✓分类
(100～300ms)。L和T型参与快反应自律细胞复极2相； 窦房结的4相；L型还参与心肌收缩性和房室结的传导性。
3）对离子的选择性较低：正常状态下，能选择性
让Ca2+通过；在[Ca2+]o↓时，也允许Na+通过。
钾通道(potassium channels)
✓主要功能：亚型最多，作用最复杂；广泛存在 于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、 血液及腺体等细胞；在调节细胞的膜电位和兴奋 性以及平滑肌舒缩活性中起重要作用。 ✓分类 1、电压依赖性钾通道：KV、KA 2、钙依赖性钾通道：KCa 3、内向整流性钾通道：KIR 4、配体门控性钾通道：KATP 、KAch
2）受体调控性钙通道：
存在于细胞器如肌质网和内质网膜上，是储钙释放进入胞浆的途径。
Ryanodine受体钙释放通道、IP3 受体通道
钙通道(sodium channels)
✓电压门控钙通道特征： 1）电压依赖性：除极化时通道开放所需电压在各类
通道都不一样。
2）激活速度缓慢(20～30ms)：失活速度慢于激活
2）瞬时外向钾通道(transient outward K+ channels,KA)
电流为 IA或Ito (Ito1和Ito2) 。该通道激活迅速、失活快， 去极化明显时被激活， 产生外向电流无整流特性，参与 APD的 1 期复极过程。
i. 电压依赖性钾通道
3）起搏电流通道 (pacemaker channels ) 电流为If，是非特异性阳离子（ K+ 、Na+ ）电流。为超极
化激活的时间依赖性内向整流电流，是窦房结、房室结和 希-浦系统的起搏电流之一。
电生理特性：
① 阈电位在-50mv～-70mv左右； ② 对Cs+敏感； ③肾上腺素(Adr)促进其激活，If增加； ④乙酰胆碱 (Ach)抑制If，心率减慢。
ii. 钙依赖性钾通道
电流为IK(Ca)。此类通道电压和钙依赖性，去极化 和 [Ca2+]o↑均可激活，K+外流使膜复极化或超极 化。 根据电导大小分为3亚型： BK 、IK、SK
离子通道概述
ion channels & calcium channel blockers
TAISHAN medical university zhangfeng
离子通道（ Ion channels）
是细胞中的跨膜蛋白质分子，对某些 离子能选择性通透，是细胞生物电活动的 基础。
具有：通透性（permeation）、选择性 （selectivity）和门控（gating）。
2.按离子选择性分类
1）Na+通道 (sodium channels) 2）Ca2+通道(calcium channels) 3）K+通道(potassium channels) 4）Cl - 通道(chloride channels)
钠通道(sodium channels)
✓主要功能：维持细胞膜兴奋性及其传导。 ✓分类
研究离子通道的意义
Patch clamp technic （膜片钳技术）
Molecular cloning technic（分子克隆 技术）
孔道特性（ Pore characteristic）
门控过程（ Gating process ）
结构和功能（ Structure and function ）
1）电压门控钙通道：L、N、T、P、Q、R亚型 L型钙通道(long-lasting, 长程型慢通道)：作用持续时间长，
激活电压高，电导大，是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于
各种兴奋细胞。T型钙通道(transient type)：多见于心脏传导组织，
激活电压低，失活迅速，对调节心脏的自律性有一定作用。
BK电导最大，广泛分布血管平滑肌，直接参与血管张 力的调节。血管平滑肌细胞去极化或Ca2+进入细胞时， BK将起到负反馈调节作用。
iii. 内向整流钾通道
电流为IK1，电压-电流（V-I）曲线为“N”型，超 极化部分为明显的内向电流，去极化部分为细小 的外向电流。内向整流的原因，是其外向离子流 被细胞内正常生理浓度的Mg2+抑制所致。
1）神经类钠通道：对TTX敏感性高 2）骨骼肌类钠通道：对TTX和µCTX敏感性均高 3）心肌类钠通道：对TTX和µCTX敏感性均低
持久钠通道（产生的内向 INa ）电压低，失活速度慢， 参与AP的2相。对低浓度的利多卡因和奎尼丁敏感。
瞬时钠通道（产生的内向INa ）电压高、失活速度快、引 起AP的0相去极化，只对高浓度的利多卡因和奎尼丁敏感。
此通道在心房肌、心室肌、浦肯野细胞均有，以 心室细胞最为丰富，窦房结P细胞无。该通道激活 依赖于电压，且与[K+]o有关，参与3相复极，但 主要维持4相静息电位。