乌尔曼偶联反应(C-N)
乌尔曼偶联反应其中18-冠醚-6的作用
乌尔曼偶联反应其中18-冠醚-6的作用
乌尔曼偶联反应是一种有机合成反应，利用其中18-冠醚-6作为配体来促进反应进行。
在乌尔曼偶联反应中，18-冠醚-6可以作为配体，与金属离子形成络合物。
这种络合物的形成可以提高反应的速率和产率。
一般情况下，18-冠醚-6与碘化铜（CuI）或其他金属盐共同存在时，可以提供合适的协助来促进反应进行。
具体来说，在乌尔曼偶联反应中，18-冠醚-6可以帮助将有机卤化物与活性金属粉末（如亚铜（Cu））反应生成有机金属中间体。
18-冠醚-6的存在可以提高中间体的稳定性，防止其在反应过程中发生不必要的副反应。
此外，18-冠醚-6还能促进有机卤化物与活性金属粉末之间的反应速度。
由于18-冠醚-6的络合作用，金属离子可以更容易地与有机卤化物相互作用，从而形成有机金属中间体。
这种中间体的形成可以增加反应速率，提高产率。
总的来说，18-冠醚-6在乌尔曼偶联反应中的作用是促进反应进行，提高反应速率和产率。
它通过形成络合物，增加有机卤化物与活性金属粉末之间的反应效率，同时增强中间体的稳定性，减少副反应的发生。
ULLMANN
（1）
（2）
℃
O
OK+ Br
Cu,180-210
（3）
在传统的 Ullmann缩合反应中，除了一些特殊底物，反 应一般都需要高温或强碱，有的则需要加入大量的催化剂或 使用大量的辅助配体，从而限制了该方法的适用范围及在工 业上的推广和应用。经过一个多世纪的发展，Ullmann 反应 的内涵已经得到了很大的扩展，目前Ullmann 反应还包括不 同价态的铜盐以及其它金属配合物（钯、镍等）诱导或催化 的偶联反应，具有反应条件温和、使用催化量金属催化剂和 对活性官能团有兼容性等优点，为合成联芳烃 ,N- 芳基化胺 和二芳基醚等提供了有效方法，在精细化学品、药物和有机 材料分子等合成中得到广泛的应用。
反应机理1自由基阴离子机理
反应机理2氧化加成/ 还原消除机理
1.碳-碳键形成反应
NO2
I
Cu,DMF,14O-150 ℃ 90%
NO2
O2N
I + CO2Me NO2
O2N
CO2Me
90%
NO2
分子内的Ullmann反应 分子内的Ullmann反应可以用来合成多环化合物，为了 使反应能够顺利进行，通常使用碘代芳烃，且其邻位 有吸电子基团。
Ns N H
CuI(2eq),DMSO
CsOAC,90 ℃
I N
Ns
CO2H
合成苯并氮杂 化的有效途径。
CO2H Cl &DMF,reflus
R=Cl,82% R=CO2H,62%
H N R
R
3.碳-氧键形成反应
在C-O键的形成方面，Ullmann反应广泛应用于二苯醚的合成。 二苯醚类化合物及其衍生物是很多具有生物活性的天然产物的基本 结构，比如：万古霉素、Chloropeptin I、Chloropeptin II 等，并且 是农药、医药、香料、颜料、染料和橡胶助剂等许多化工材料的重 要组成成分，在这些领域中有着广泛的应用，因此合成二苯醚类化 合物是制备这些天然产物及化工原料的关键一步。
碳碳键的形成偶联反应及其进展
宋庆宝简历
1959年出生，吉林磐石人
1983.7， 兰州大学化学系本科毕业，留校任教；
1997.6， 兰州大学化学系博士研究生毕业，获理学博士学位；
1983—1998， 兰州大学化学系助教、讲师、副教授，教研室主 任，系教学指导委员会成员；
1997—2001， 中国科学院上海有机化学研究所 博士后； 中科合臣化学公司 研究员
R '
R
R '
+ A r-B (O H )23m o l.% P d (P P h 3 )4
NX
R NA r
Ali, N. M.; McKillop, A.; Mitchell, M. B.; Rebelo, R. A.; Wallbank,P. J. Tetrahedron 1992, 48, 8117-8126
2021/1/31
Miyaura, N.和Suzuki, A.于1981年首次通过有机硼试剂 合成了联芳基化合物。
Pd (PPh3)4
B(OH)2 + X
aq. Na2CO3
Z
benzene, reflux
Z
Synth. Commun. 1981, 513-519
2021/1/31
R X + R 'B (O H )2
Br
1) Ar-B(OH)2
Pd(PPh3)4-Na2CO3 aq.
OMOM OMOM
DME-reflux
2) TMSI - CH3CN - rt Ar=phenyl 87%
Ar=2-naphthyl 83%
Br
Ar
OMOM OMOM
Ar
Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2253-2256. J. Org. Chem. 1998, 63, 7536-7538. Eur. J. Org. Chem. 1998, 4, 701-709.
偶联反应一览表
反应名称发现年代反应物A反应物B类型催化剂备注武兹反应（Wurtz reaction）1855 R-X sp³R-X sp³自身以Na消除反应物的卤原子格拉泽偶联反应（Glaser coupling）1869 RC≡CH sp RC≡CH sp自身Cu氧气作为H受体乌尔曼反应（Ullmann reaction）1901 Ar-X sp²Ar-X sp²自身Cu高温冈伯格-巴克曼反应1924 Ar-H sp²Ar-N2X sp²自身需碱参与Cadiot-Chodkiewicz 偶联反应1957 RC≡CH sp RC≡CX sp交叉Cu需碱参与Castro-Stephens偶联反应1963 RC≡CH sp Ar-X sp²交叉Cu吉尔曼试剂偶联反应（Gilman reagent coupling）1967 R2CuLi R-X交叉Cassar反应1970 烯烃sp²R-X sp³交叉Pd需碱参与熊田偶联反应（Kumada coupling）1972 Ar-MgBrsp²,sp³Ar-X sp²交叉PdorNi赫克反应（Heck reaction）1972 烯烃sp²R-X sp²交叉Pd需碱参与薗头偶联反应（Sonogashira coupling）1975 RC≡CH sp R-Xsp³sp²交叉PdandCu需碱参与根岸偶联反应（Negishi coupling）1977 R-Zn-Xsp³,sp²,spR-Xsp³sp²交叉PdorNi施蒂勒反应（Stille coupling）1978 R-SnR3sp³,sp²,spR-Xsp³sp²交叉Pd铃木反应（Suzuki reaction）1979 R-B(OR)2sp²R-Xsp³sp²交叉Pd需碱参与Hiyama偶联反应1988 R-SiR3sp²R-X sp³sp²交叉Pd需碱参与Buchwald–Hartwig 偶联反应1994 R2N-R SnR3sp R-X sp²交叉PdN-C偶联反应福山偶联反应（Fukuyama coupling）1998 RCO(SEt) sp2R-Zn-I sp3交叉Pd。
偶联反应及举例
偶联反应[编辑]偶联反应，也写作偶合反应或耦联反应，是两个化学实体（或单位）结合生成一个分子的有机化学反应。
狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳-碳键形成反应，根据类型的不同，又可分为交叉偶联和自身偶联反应。
在偶联反应中有一类重要的反应，RM（R = 有机片段, M = 主基团中心）与R'X的有机卤素化合物反应，形成具有新碳-碳键的产物R-R'。
[1]由于在偶联反应的突出贡献，根岸英一、铃木章与理查德·赫克共同被授予了2010年度诺贝尔化学奖。
[2]偶联反应大体可分为两种类型：•交叉偶联反应：两种不同的片段连接成一个分子，如：溴苯(PhBr)与氯乙烯形成苯乙烯(PhCH=CH2)。
•自身偶联反应：相同的两个片段形成一个分子，如：碘苯(PhI)自身形成联苯(Ph-Ph)。
反应机理[编辑]偶联反应的反应机理通常起始于有机卤代烃和催化剂的氧化加成。
第二步则是另一分子与其发生金属交换，即将两个待偶联的分子接于同一金属中心上。
最后一步是还原消除，即两个待偶联的分子结合在一起形成新分子并再生催化剂。
不饱和的有机基团通常易于发生偶联，这是由于它们在加合一步速度更快。
中间体通常不倾向发生β-氢消除反应。
[3]在一项计算化学研究中表明，不饱和有机基团更易于在金属中心上发生偶联反应。
[4]还原消除的速率高低如下：乙烯基－乙烯基> 苯基－苯基> 炔基－炔基> 烷基－烷基不对称的R-R′形式偶联反应，其活化能垒与反应能量与相应的对称偶联反应R-R与R′-R′的平均值相近，如：乙烯基－乙烯基> 乙烯基－烷基> 烷基－烷基。
另一种假说认为，在水溶液当中的偶联反应其实是通过自由基机理进行，而不是金属－参与机理。
[5]§催化剂[编辑]偶联反应中最常用的金属催化剂是钯催化剂，有时也使用镍与铜催化剂。
钯催化剂当中常用的如：四(三苯基膦)钯等。
钯催化的有机反应有许多优点，如：官能团的耐受性强，有机钯化合物对于水和空气的低敏感性。
碳碳键的形成
机金属试剂如雨后春笋般蓬勃发展起来，如 Murahashi,
S.发现的有机钛，Migita, T.和Stille, J. K.发现的有机锡， Normant, J. F. 发现的1-烯铜，Hiyama, T. 发现的有机硅 化合物等等。
Miyaura, N.和Suzuki, A.于1981年首次通过有机硼试剂 合成了联芳基化合物。
D
A
J. Organomet. Chem. 1976, 118, 349-354.
Kende, A. S. 等人在1975年报道了镍催化下卤代烃
在锌作用下的偶联反应，Negishi, E.-I. 等人发展了有机 锌试剂在钯催化下的偶联反应，并且先后发展了有机铝 与锆试剂在偶联反应中的应用。自从这些发现以后，许 多其他作为偶联反应的亲核体具有很高的实用价值的有
K2CO3, H2O
Br
洛沙坦
Smith, G. B.; J. Org. Chem. 1994, 59, 8151-8156.
1992年，Snieckus V.等人用这种方法有效的合成 了取代的联萘酚。
Br
1) Ar-B(OH)2 Pd(PPh3)4-Na2CO3 aq. DME-reflux OMOM 2) TMSI - CH CN - rt 3 OMOM Ar=phenyl 87% Ar=2-naphthyl 83%
N, O偶联(胺\醇或酚与卤代烃)
第一节 Suzuki-Miyaura 偶联反应简介
一. 偶联反应的发展历程
自从Ullmann反应被发现到今天一百多年，各种形成芳— 芳键的反应已经成为现代有机合成最重要的工具之一。
然而Ullmann反应一般需要剧烈的条件(高于200℃)，过
量的铜粉进行催化. 伴随着金属有机化学的发展，利用转移 金属方法形成碳—碳键的反应成为最近几十年来的研究热点 。目前偶联反应可以很容易通过多种有机金属试剂来实现， 大多是通过钯和镍催化剂的作用进行反应。
偶联反应及举例
偶联反应[编辑]偶联反应，也写作偶合反应或耦联反应，是两个化学实体（或单位）结合生成一个分子的有机化学反应。
狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳-碳键形成反应，根据类型的不同，又可分为交叉偶联和自身偶联反应。
在偶联反应中有一类重要的反应，RM（R = 有机片段, M = 主基团中心）与R'X的有机卤素化合物反应，形成具有新碳-碳键的产物R-R'。
[1]由于在偶联反应的突出贡献，根岸英一、铃木章与理查德·赫克共同被授予了2010年度诺贝尔化学奖。
[2]偶联反应大体可分为两种类型：•交叉偶联反应：两种不同的片段连接成一个分子，如：溴苯(PhBr)与氯乙烯形成苯乙烯(PhCH=CH2)。
•自身偶联反应：相同的两个片段形成一个分子，如：碘苯(PhI)自身形成联苯(Ph-Ph)。
反应机理[编辑]偶联反应的反应机理通常起始于有机卤代烃和催化剂的氧化加成。
第二步则是另一分子与其发生金属交换，即将两个待偶联的分子接于同一金属中心上。
最后一步是还原消除，即两个待偶联的分子结合在一起形成新分子并再生催化剂。
不饱和的有机基团通常易于发生偶联，这是由于它们在加合一步速度更快。
中间体通常不倾向发生β-氢消除反应。
[3]在一项计算化学研究中表明，不饱和有机基团更易于在金属中心上发生偶联反应。
[4]还原消除的速率高低如下：乙烯基－乙烯基> 苯基－苯基> 炔基－炔基> 烷基－烷基不对称的R-R′形式偶联反应，其活化能垒与反应能量与相应的对称偶联反应R-R与R′-R′的平均值相近，如：乙烯基－乙烯基> 乙烯基－烷基> 烷基－烷基。
另一种假说认为，在水溶液当中的偶联反应其实是通过自由基机理进行，而不是金属－参与机理。
[5]§催化剂[编辑]偶联反应中最常用的金属催化剂是钯催化剂，有时也使用镍与铜催化剂。
钯催化剂当中常用的如：四(三苯基膦)钯等。
钯催化的有机反应有许多优点，如：官能团的耐受性强，有机钯化合物对于水和空气的低敏感性。
碳氮偶联反应汇总
碳氮偶联反应汇总
碳氮偶联反应是近年来有机合成研究领域的一大新兴研究方向之一，在生物活性分子的发现、合成、定向合成等方面发挥着重要的作用，得到了包括乙烯基化合物、癸烯基化合物等在内的大量有用产物以及合成反应研究。
其基本原理是利用亲核可控催化剂来控制氮原子上的碳氢键的形成和破坏，最终能够实现苯硫酰脲的合成，以满足药物、农药合成等多个领域的需求，取得了重要的成果。
首先，碳氮偶联反应中最常用的是C-N亲核催化剂体系，研究人员以此为基础，结合其他多种催化体系，如叠氮钴配合物、硼质化合物、乙效应试剂等，实现了有机合成反应的高效室温反应条件下，能够得到碳氢键直接取代反应(C–H脱氢反应)、羧基氧自洽反应(C-O偶联反应)等。
其次，此外，随着新型催化剂的推出，在环境
友好型钝化及碳氢键反应机理方面也提出了新的挑战：其一，非水介质药物有助于抑制和抑制有害废气的释放；其二，改性的催化剂和可控的有机反应温度，让碳氮偶联反应更加有效，使得该反应更加具有通用性和实用性。
最后，作为一项新兴的研究领域，扩展碳氮偶联反应的可应用范围、探索更具影响力的催化剂，以及系统研究其反应机理，仍然是未来研究的重要方向，也是该领域在发展中应关注的重大问题。
综上所述，碳氮偶联反应发展空间巨大，近年来取得的成就颇为可喜，对有机合成及药物分子结构的研究具有重要的科学意义，应得到进一步的重视。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
THE END
H. Zhang, Q.Cai, D. Ma, J. Org. Chem. 2005, 70, 5164
6.水合茚三酮 Jie Xu Tetrahedron Letters 49 (2008) 948–95
7. 8-羟基喹啉配体
（1）8 -羟基喹啉的催化活性比邻菲罗啉配体或 1,2 -二胺配体更高 （2）增加了少量的水做助溶剂大大加速了N -芳 基化r反应. Paul J. Reider JOC, Vol. 70, No. 24, 2005 10135-10138
Wanzhi Chen Tetrahedron 64 (2008) 4254-4259
二、乌尔曼反应---卤代苯与含氮杂环的反应
Wanzhi Chen Tetrahedron 64 (2008) 4254-4259
二、乌尔曼反应---卤代苯与含氮杂环的反应
3. 邻菲罗啉类配体
Stephen L. Buchwald JOC Vol. 72, No. 16, 2007 6190-6199
5. 氨基酸
N,N-取代甘氨酸
L-脯氨酸
H. Zhang, Q.Cai, D. Ma, J. Org. Chem. 2005, 70, 5164
机理 H. Zhang, Q.Cai, D. Ma, J. Org. Chem. 2005, 70, 5164
L-脯氨酸
相同条件下，N-甲基甘氨酸做配体在低于60 °C即可反应；L-脯氨酸需高于60 °C反应；N,N-二甲基甘氨酸在大于90°C时才能得到芳胺。 因此，配位能力顺序： N-甲基甘氨酸 > L-脯氨酸 > N,N-二甲基甘氨酸
目录：
一、乌尔曼反应简介 二、乌尔曼反应（卤代苯与含氮杂环的反应）-支持配体
Ullmann反应（乌尔曼反应），又称“Ullmann联芳烃合成” 经典的Ullmann反应：芳香卤化物与铜共热发生偶联反应，得到联芳烃。
liቤተ መጻሕፍቲ ባይዱand，base，温度
影响反应的因素： 1.卤代芳烃 2.base的选择 3.温度
4.催化剂
5.配体
N
CuI,18-crown-6,
H N
Br
K2CO3
+ Br 170℃,11h,under
nitrogen
N
N
H N
I
CuI, K2CO3
1,10-phenanthroline,
+
120℃,24h,under
I nitrogen，in toluene
N
二、乌尔曼反应---卤代苯与含氮杂环的反应
1.二胺类配体
Stephen L. Buchwald JACS 2002, 124, 11684-11688
可以看出2a和3对CuI来说是 较好的配体。
Stephen L. Buchwald JACS 2002, 124, 11684-11688
二、乌尔曼反应---卤代苯与含氮杂环的反应
2. 1.3-二酮类配体
Reaction conditions: bromobenzene (1.0 mmol), imidazole (1.5 mmol), K2CO3 (2.0 mmol), CuI (0.1 mmol), and ligand (0.1 mmol) in 3 mL of DMF at 110 C under N2 atmosphere for 24 h.
8.苯并三唑 Ramesh Chandra Tetrahedron Letters 48 (2007) 4207–4210
经典的Ullmann反应一般需要剧烈的条件（高于200 °C），过量的Cu粉 催化。伴随着金属有机化学的发展，Ullmann反应的条件和适用范围得到 了扩展。比如，除了最常用的碘代芳烃，溴代芳烃、氯代芳烃也可用于反 应。催化剂除了Cu外，Ni催化的偶联也有报道。
二、乌尔曼反应---卤代苯与含氮杂环的反应
Stephen L. Buchwald JOC Vol. 72, No. 16, 2007 6190-6199
4. ᵝ-酮酯 Weiliang Bao JOC 2007, 72, 3863-3867
Weiliang Bao JOC 2007, 72, 3863-3867