17大环内酯类
40 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素
具14～16碳内酯环共同结构。
14元环，红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红 霉素、地红霉素、泰利霉素和喹红霉素等。 15元环，阿奇霉素。 16元环，麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、 乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺 旋霉素、罗他霉素等。
第一节
大环内酯类抗生素
是一类具有14 ~ 16元大环内酯基本化学结构的抗生素
第二节
林可霉素类抗生素
包括林可霉素和克林霉素。 体内过程：骨组织及其它组织、体液中药物浓度 高， 不易透过血脑屏障 抗菌机制：与红霉素似，作用于核蛋白体50S亚基， 抑制肽酰基转移酶，与红霉素竞争结合部位。
第二节
林可霉素类抗生素
抗菌谱：对G+菌（包括耐青霉素金 葡菌），多 数厌氧菌、肺炎支原体，衣原体有效。
不良反应： 毒性反应大（耳、肾、红人综合征）。
第三节
多肽素类抗生素
替考拉宁（壁霉素）
分子结构，抗菌谱，抗菌活性，作用机制与万古 霉素似。 不良反应率明显低于万古霉素。
第三节
多肽素类抗生素
多粘菌素
抗菌机制：窄谱慢效杀菌药，使细菌细胞内重 要物质外漏而造成细菌死亡。
体内过程：口服不吸收。分布穿透力差。体内 代谢较慢，主要经肾脏排泄。不易耐药。
第一节
药代动力学：
大环内酯类抗生素
吸收，不耐酸，一般服用其肠衣片或酯化物。 分布，广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组 织。 代谢，主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素P450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。 排泄，红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和 分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。 克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄。
ห้องสมุดไป่ตู้
菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻
第三十五章大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类
2.抗菌机制相似
杀菌药
① 作用于核糖体30S亚基，阻碍细菌蛋白质合成
始动复合物形成
肽链延伸
肽链终止
② 通过离子吸附作用， 增加膜通透性
11
︱ 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 ︱
氨基苷类
氨基苷类
氨基苷类
四环素类 氯霉素类
大环内酯类
林可霉素类
123. 理化性质相似源自由2~3个氨基糖分子和1个氨基
环醇环通过配糖键连接成苷，显碱性，其盐易
罗红霉素对支原体、衣原体等有较强作用，对G+菌、 厌氧菌作用似红霉素，对流感菌弱
克拉霉素对G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体最强
6
第二节
林可霉素类抗生素
林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin)
抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌 作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。 抑菌 药。不与红霉素合用。 临床用途：①需氧G+球菌； ②厌氧菌感染； ③静注林可霉素+口服乙胺嘧啶治弓形体脑炎，静 注林可霉素+口服伯氨喹治卡氏肺囊虫肺炎；
1.
其NH4+能与PO43-结合，细菌胞膜透性↑→磷酸盐、 核苷酸等外漏（慢效杀菌，繁殖期、静止期均有 效） 对包括铜绿假单胞菌在内的G—杆菌有效 毒性大，肾损害严重
2. 3.
神经系统损害、神经-肌肉接头阻滞导致 呼吸抑制
4. G—杆菌引起的脑膜炎、败血症等严重感染 局部应用：眼、耳、皮肤、粘膜、肠道
死亡率高。治疗葡萄糖酸钙，或同用肾上腺素
③ 神经肌肉阻滞用钙剂和新斯的明救治。
17
耐药性
1.
2.
细菌产生钝化酶：如腺苷转移酶、磷酸转 移酶、乙酰转移酶，使药物结构改变失活 细菌基因突变：30S亚基构型改变，使药物 无法结合到靶位上。 与其他氨基苷类之间存在单向交叉耐药 性。
药理学之大环内酯类药物详解
依托红霉素：无味红霉素，耐酸，吸收好。 硬酯红霉素：对胃酸稳定，在十二指肠释
放出红霉素 琥乙红霉素：无味，对胃酸稳定，透过胎
盘，进入乳汁。 红霉素眼膏制剂和外用制剂。
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克拉霉素
克拉霉素是半合成的14元大环内 酯抗生素，
2.过敏反应 皮疹、瘙痒、药热、中性粒 细胞减少、血小板减少。
3.偶见黄疸及肝损伤
第32页/共40页
第三节 万古霉素类
万古霉素 及
去甲万古霉素
速效杀菌剂
第33页/共40页
万古霉素类
属糖肽类抗生素，包括万古霉素、去甲万 古霉素和替考拉宁，化学结构相近，作用 相似。
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抗菌作用及机制
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不良反应
1.胃肠道反应：红霉素口服或静注均可引起胃肠道 反应。新大环内酯类发生率较红霉素低，亦能耐 受。
2.肝损害：以胆汁淤积为主，可见阻塞性黄疸﹑转 氨酶升高等。红霉素酯化物易发生，发生率高达 40%。本类其他药物发生率较低。
3.耳毒性：耳聋多见，先为听力下降，前庭功能受 损。剂量高于每日4g，易发生；用药两周时出现； 老年肾功能不良者发生多。
抗菌活性强于红霉素， 对酸稳定，口服吸收迅速完全，
不受进食影响； 分布广泛，组织中浓度高于血中
浓度；
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不良反应发生率和对细胞色素 P450影响低
阿奇霉素
唯一半合成的15元大环内酯类抗生素 抗菌谱较红霉素广，对革兰阴性菌有抗菌
作用 抗菌活性，对革兰阴性菌强于红霉素，对
红霉素敏感菌与其相当。 口服吸收快，组织分布广，血浆蛋白结合
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大环内酯类
多肽类抗生素
万古霉素、去甲万古霉素
（一）抗菌作用
1. 窄谱 G（+）菌，尤其是MRSA和MRSE有强 大的抗菌作用 多数G（-）耐药
2.厌氧菌：难辨梭状芽孢杆菌
30
（二）抗菌作用机制
牢固地结合到敏感菌细胞壁前体肽聚糖五 肽末端，阻断构成细菌细胞壁的高分子肽聚糖 合成，抑制细胞壁形成与细菌细胞壁合成前体 肽聚糖结合，阻止细胞壁的合成 繁殖期快速杀 菌剂
1 对青霉素敏感的细菌对红霉素也敏感 2 支原体、衣原体、军团菌、弯曲杆菌
机制：作用于核蛋白体50亚基，抑制转位移位过程，
为静止期抑菌剂，易产生耐药性
15
【体内过程】 不耐酸，用糖衣片或酯化红霉素，吸收快 分布各组织体液中，不易过血脑屏障，能扩散入前
列腺，聚积在肝脏和巨噬细胞，脑膜有炎症时， 可进入脑脊液; 肝脏代谢，胆汁排泄形成肝肠循环
咳杆菌 3.厌氧球菌： 4.非典型病原体：军团菌、弯曲菌、支原体、
衣原体、弓形虫. 5. 阿米巴原虫 立克次体 滴虫
5
（二）抗菌作用机制
与细菌核糖体50S亚基的23S核糖体（23SrRNA） 的特殊靶位结合，阻断转肽作用，并干扰mRNA 移位，促使未成熟肽链自肽酰t-RNA脱离，抑制 肽链延伸，而选择性抑制细菌蛋白质合成，对哺乳 动物核糖体无影响。
18
新一代大环内酯类特点
• 对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强 • 对支原体、衣原体等作用明显增强 • 耐酸、生物利用度高、血药浓高、t1/2延长
19
克拉霉素
Clarithromycin
为红霉素的甲基衍生物； • 口服有首关消除，生物利用度50-55%。代谢物
有活性。 • 抗菌谱：
－红霉素敏感的链球菌、葡萄球菌作用比红霉 素强；与红霉素有交叉耐药性
大环内酯类抗生素测试
大环内酯类抗生素测试（100分）1、部门【填空题】________________________2、姓名【填空题】________________________3、红霉素的最常见不良反应是【单选题】（4分）A.A、肾损害B.B、心脏毒性C.C、胃肠道反应D.D、二重感染E.E、耳毒性正确答案: C4、下面对红霉素的描述，错误的是【单选题】（4分）A.A、口服可吸收B.B、支原体感染首选C.C、主要经胆汁排泄D.D、对螺旋体和支原体有抑制作用E.E、金葡菌对其不易产生耐药性正确答案: E5、具有肝肠循环且对胆道感染有较好疗效的药物是【单选题】（4分）A.A、甲氧苄啶B.B、克林霉素C.C、红霉素D.D、青霉素E.E、万古霉素正确答案: C6、易渗入骨组织中治疗骨髓炎的有效药物是【单选题】（4分）A.A、红霉素B.B、吉他霉素C.C、克林霉素D.D、阿奇霉素E.E、罗红霉素正确答案: C7、下列对红霉素的说法错误的是【单选题】（4分）A.A、容易透过血脑屏障和胎盘屏障B.B、作用机制是抑制蛋白质合成C.C、对革兰阳性菌作用强大D.D、大部分金黄色葡萄球菌对红霉素耐药E.E、与其他大环内酯类药物之间有部分交叉耐药性正确答案: A8、下列大环内酯类药物中对革兰阳性菌作用最强的是【单选题】（4分）A.A、麦迪霉素B.B、红霉素C.C、克拉霉素D.D、阿奇霉素E.E、罗红霉素正确答案: C9、大环内酯类抗生素的作用机制是【单选题】（4分）A.A、与细菌30s核糖体亚基结合，抑制细菌蛋白质合成B.B、抑制氨酰基-tRNA形成C.C、影响细菌胞质膜的通透性D.D、与细菌50s核糖体亚基结合，抑制细菌蛋白质合成E.E、与细菌70s核糖体亚基结合，抑制细菌蛋白质合成正确答案: D10、患儿，6岁。
受凉后感乏力、咽痛，咳嗽、发热，X线检查显示肺部多种形态的浸润影，呈阶段性分布，以肺下叶多见。
诊断为肺炎支原体肺炎。
一种新型大环内酯类抗菌剂-泰地罗新
一种新型大环内酯类抗菌剂-泰地罗新作者：王宏磊，刘义明，徐飞等来源：《兽医导刊》 2017年第8期泰地罗新(Tildipirosin) 是一种新型动物专用十六元环大环内酯类半合成抗生素，最早是由英特威国际有限公司（Intervet InternationalBV）开发的，为泰乐菌素的衍生物。
2011 年3 月8 日，荷兰英特威公司以泰地罗新为主要成分的无菌注射液( 商品名为Zuprevo) 通过了欧盟兽用药品委员会(CVMP) 的审批，随后在欧盟国家相继批准上市，CAS 号为328898-40-4。
现今，全球的猪、牛养殖业面临的主要问题是呼吸系统的高发病率和死亡率。
泰地罗新是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均有较强的抗菌活性，对引起猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感。
而且具备动物专用、用量少、一次给药全程治疗、超长的消除半衰期、生物利用度高、低残留、使用安全等优点。
一、理化性质泰地罗新是一种半合成的天然泰乐菌素的衍生物，分子式为C41H71N3O8，相对分子质量为734.02，化学名为20,23- 二哌啶基-5-O- 碳霉胺糖基- 泰乐内酯，常温下为一种白色粉末，熔点为192℃，溶于极性有机溶剂( 如丙酮、甲醇等)，微溶于水。
它是一种16 个环的大环内酯类抗生素，其独特的化学结构是在C20 和C23 上含有两个哌啶取代基，C5 上有一部分碳霉糖，其环上的三个N 原子易于质子化。
结构式见图1。
二、作用机制泰地罗新与其他大环内酯类药物的作用机理相同，能不可逆地与敏感菌的核糖体50S 亚基的23SrRNA 结合，抑制氨酞tRNA 的氨酸末端的结合, 进而抑制mRNA-氨酞-tRNA- 核糖的复合物的形成。
但不与哺乳动物的80S 核糖体结合,这可能是其毒性较小的原因之一。
三、药理学研究1. 抗菌活性。
泰地罗新的体外抗菌活性受pH 值的影响较大，在酸性环境时，环上的三个氨基不同程度的被质子化，使其形成不同的带电形式（0,1,2,3），导致其不溶于脂类化合物中，致使通过细菌细胞膜的能力下降，影响了抗菌效果。
大环内酯类抗生素
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耐药性
易产生耐药性
单向交叉耐药：庆大霉素、卡那霉素、新霉素>>链霉 素
耐药机制
产生灭活酶（乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶）。阿米 卡星有侧链保护，不受影响
细胞壁通透性改变、转运功能异常、靶位改变
细菌核糖体结构改变（链霉素特有）
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抗菌谱
广谱抗生素
对需氧G-杆菌有强大抗菌作用（显著强于其他类）
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作用机制
与50S亚基结合，抑制蛋白质合成 林可霉素类，红霉素类，氯霉素类：作用靶位完
全相同，不宜同时使用，竞争同一部位，呈拮抗 作用 细菌对三种药物有交叉耐药性
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抗菌谱
抗菌谱与红霉素相似
1. G+作用强大（链球菌、大多数金葡菌等） 2. 对各类厌氧菌和放线菌作用良好 3. 对部分G-球菌、人型支原体和沙眼衣原体敏感 4. 对G-杆菌、MRSA、肺炎支原体无效 5. 与大环内酯类有部分交叉耐药
旋霉素，组织浓度高，维持时间长 用于G+细菌引起的呼吸道和软组织感染
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第二节 林可霉素及克林霉素
林可霉素：林肯霉素，洁霉素 克林霉素：为林可霉素的衍生物，抗菌谱相同，
但抗菌作用更强，且口服吸收好，毒性低
14
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体内过程
克林霉素口服吸收好，林可霉素吸收差 分布广泛，骨组织浓度高，其次胆汁 正常和炎症均不易透过BBB
第三十八章 大环内酯类抗生素
1
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第一节 大环内酯类
一个多元碳的内酯环大环，附着一个或多个脱 氧糖所组成
基本结构：14-16元大环内酯环
大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素一、概念及分类大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14元或16元大环。
疗效肯定，无严重不良反应。
按来源分类天然药物（第一代）如红霉素(erythromycin) 、麦迪霉素(medecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin) 、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)半合成药物（第二代）如阿奇霉素(azithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)按结构分类14元大环内酯类如红霉素15元大环内酯类如阿奇霉素16元大环内酯类如麦迪霉素二、结构及性质通过在大环上的羟基和1-3个去氧氨基糖缩合碱性苷。
此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水溶性降低。
对酸、碱不稳定在体内也易被酶分解可丧失或降低抗菌活性三、作用机制不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合，14元阻断肽酰基t-RNA移位，16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，从而阻碍蛋白质合成四、耐药机制1. 产生灭活酶：诱导细菌产生酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活2. 靶位改变：甲基化大环内酷耐药菌可合成甲基化酶，使位于核糖体505亚单位的235rRNA的腺嚷吟甲基化，导致抗生素不能与结合部位结合。
因大环内酷类抗生素、林可酞胺类抗生素及链阳菌素的作用部位相仿，所以耐药菌对上述3类抗生素常同时耐药，称为MLS(macro-lide，lineosamide，streptogramins)耐药。
3. 摄入减少细菌改变膜成分或出现新成分，使摄入减少4. 外排增加通过基因编码产生外排泵五、药代动力学•吸收：红霉素不耐酸po易破坏，克拉霉素、阿奇霉素稳定易吸收•分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障•代谢及排泄：肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化阿奇霉素胆汁排泄六、常见的大环内酯类抗生素1.红霉素（erythromycin）结构：●红色链丝菌产生●包括A、B和C三者的差别●A：C-12= -OH C-3′= -OCH3●B：C-12= -H C-3′= -OCH3●C：C-12= -OH C-3′= -OH红霉素A为抗菌主要成分，C的抗菌活性较弱，只有A的1/5，而毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。
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1.能产生耳毒性的有：大剂量的红霉素、万古霉素、氨基糖苷类、高效利尿药、
2.能产生假膜性肠炎的有：红霉素（偶尔）、克林霉素、四环素、
3.对厌氧菌有效的：二代头孢、林可霉素类、
4.对需氧菌有效的：红霉素、氨基糖苷类、氨曲南、
5.对铜绿假单孢菌有效的是：三代头孢、四代头孢、抗铜绿假单胞菌青霉素、氨基糖苷类、
氨曲南、多粘菌素、
6.只对G+有效的是万古霉素、
7.只对G－有效的是多粘菌素、氨曲南（需氧）、
8.胆汁中浓度高：大环内酯、四环素、
一、红霉素：
1.特点：可透过胎盘但不易透过血脑屏障（体内分别较广），胆汁中浓度最高。
需氧G+
的速效抑菌剂（因此不与1类药合用）。
口服（但不耐酸，需用肠溶片）
2.抗菌谱：（与青霉素比较）1、相似性a、G+球菌：金葡菌、链球菌肺炎双球菌等；
b、G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等；
c、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等；
d、螺
旋体：梅毒螺旋体、钩状螺旋体。
2、差异性：略广，某些G-杆菌（少数）：百日咳杆菌、弯曲杆菌等；军团菌首选；支原体、衣原体。
3.抗菌机制：与核糖体的50S亚基可逆结合；抑制新合成的氨酰基－tRNA分子从核糖体
受体部位（A位）移至肽酰基结合部位（P位），阻止肽链延伸，从而抑制细菌蛋白合成。
4.耐药特点：（1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复；（2）本类药物存在不完全
交叉耐药性：①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感；②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；
5.临床应用：1.耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者；2.军团菌、弯曲
杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者——首选；3. 也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗。
6.不良反应：1. 直接刺激反应：口服——胃肠道反应是主要不良反应；静滴——血栓性
静脉炎；2. 肝损害：无味红霉素。
转氨酶升高、白细胞升高、发热、黄疸等，停药数日可恢复正常；3. 耳毒性：大剂量4. 心脏毒性：静注过快5. 伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。
二、第二代大环内酯：罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素。
特点：（与第一代大环内酯类相比）
1.对胃酸稳定，生物利用度提高；
2.血药浓度及组织浓度高；
3.半衰期延长；
4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；
5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；
6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；
7.不良反应较少。
二、林可霉素和克林霉素
1.抗菌谱：较窄，作用强：G+球菌、厌氧菌；敏感：G+杆菌；无效：G-杆菌、肠球菌。
2.抗菌机制：与氯霉素相同，与红霉素相同结合位点故不能与红霉素合用。
3.主要应用：特点是骨组织浓度高；金葡菌性急、慢性骨髓炎的首选药。
4.不良反应：胃肠道反应。
三、万古霉素，静脉滴注
1.抗菌谱：只对G+菌作用强大，G-菌无效
2.抗菌机制：与N乙酰胞壁酸五肽的最后二肽－D丙氨酰－D丙氨酸的尾部结合。
抑制
细菌细胞壁的合成。
3.主要应用：耐甲氧西林的葡萄球菌（MRSA）和G+菌所致严重感染
4.不良反应：A. 耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等；B.肾毒性：蛋白尿、管型尿等；C.
禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类及高效利尿药合用。
D、过敏反应，休克、红人综合症。
（临床表现为：皮肤粘膜呈红色或或橙色。
面部、颈及躯干红斑性充血、瘙痒等；
机制：因原形药物及代谢产物呈橘红色、在机体内使组胺释放，（有可能）导致尿、粪便、唾液、泪液、汗液、痰染成橘红色或红色。
）
5.与大环内酯类有交叉耐药，与红霉素有拮抗作用。
四、阿奇霉素，抗肺炎支原体作用为大环内酯类最强。
第24次、大环内脂类及四环素类
1、大环内脂类
作用机理：不同程度抑制细菌的蛋白质合成
临床应用：病情较重的患者
急、慢性感染疾病；
泌尿道感染；
皮肤软组织感染等，需要静脉给药进行全身抗菌药物治疗。
不良反应：消化系统：上腹部疼痛、肝毒性
听觉系统：耳鸣和听觉障碍
变态反应：药热、药疹、荨麻疹
局部刺激
2、林可霉素类
作用机理：结合细菌核糖体50s亚基，阻断转肽作用和mRNA移位抑制细菌蛋白质合成
临床应用：病情较重的患者，金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎（首选）。
不良反应：以肠道反应为主，引起厌食、呕吐、腹泻等。
3、万古霉素抗菌作用特点、作用机制、临床应用、不良反应。
作用特点：属繁殖期杀菌药，抗菌作用强，抗菌谱窄。
对G+细菌呈杀灭作用(敏感的金葡菌、MRSA)，对G-细菌几乎无效；
毒性大，大剂量可引起听力障碍、肾毒性等；
作用机制：与细菌细胞壁前体肽聚糖末端丙氨酰丙氨酸形成复合物抑制细菌细胞壁合成。
临床应用：主要用于耐药金黄色葡萄球菌或对β内酰胺类抗生素过敏的严重感染
不良反应：耳毒性：耳鸣、听力减退、甚至永久性耳聋；
肾毒性：蛋白尿、少尿、血尿、甚至肾衰竭；
过敏反应：皮疹，过敏性休克；红人综合症；
其他：恶心、呕吐、眩晕等。