二、一氧化氮(NO) - 陕西师范大学网络教育学院首页

二、一氧化氮（NO）
一氧化氮（NO）是一种简单的气体分子，可在哺乳类神经细胞内经一氧化氮合酶（NOS）作用产生。

它兼有第二信使和神经递质的功能，是一种新的细胞间信息传递的重要载体，广泛参与了生理的调节，并在中枢与周围神经系统中发挥神经传导作用。

NO 是一种极不稳定的生物自由基，分子小，结构简单，常温下为气体，微溶于水，具有脂溶性，可快速透过生物膜扩散，生物半衰期只有3－5s，其生成依赖于一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase, NOS ）。

前体：L-精氨酸
合成：
在NOS的作用下，精氨酸首先水解，再氧化生成瓜氨酸和NO。

瓜氨酸再通过精氨酸代琥珀酸重新合成精氨酸。

失活：
NO在体内可被氧自由基、血红蛋白、氢醌迅速灭活，极易与氧反应生成NO2 ，在中性体液中转化为NO3-而丧失生物活性。

（一）、NOS有两型3种：
一型为依赖于 Ca2+ 和钙调蛋白（CAM）的结构型NOS（cNOS），包括神经元型NOS （nNOS ）和内皮细胞型NOS（eNOS ）；
二型是不依赖于Ca2+和CAM的诱导型NOS （iNOS ）。

通过定量PCR测定，证实了大鼠 NOS mRNA广泛分布于中枢和外周组织中，其中以小脑的含量为最高；在外周组织中，以肾脏含量为最高，其次为心脏和肺。

（二）、NOS抑制剂：
L-Nω-硝基精氨酸甲酯（L-NAME）
NG-甲基-L-精氨酸（L-NMMA）
N-硝基-L-精氨酸（L-NNA ）
氨基胍（AG）选择性抑制 iNOS
硝基吲唑（7-NI）选择性抑制 nNOS
非对称性二甲基精氨酸（ADMA）和L-单甲基精氨酸（L-MMA）选择性抑制内源性NOS 作用方式：
一是通过扩散进入靶细胞，与细胞内特殊的靶分子相互作用，当NO与鸟甘酸环化酶（GC）作用而激活后者，产生环磷酸鸟苷（cGMP），随着细胞内cGMP水平的升高而激活一系列生理和生化过程。

另一个途径是激活二磷酸腺苷（ADP），促进ADP-核糖基直接与受体分子结合。

此外，NO还可直接结合某些通道发生作用，如在血管平滑肌细胞膜上，外源性NO
和内皮细胞产生的血管内皮细胞源性舒张因子（EDRF）可直接激活钙依赖的K＋通道。

作用：
（一）、NO在循环系统中的作用
1. NO 通过激活血管平滑肌内可溶性鸟苷酸环化酶(sGC) 合成环磷酸鸟苷(cGMP), 使游离Ca2+浓度下降, 从而使血管舒张参与血管张力的调节。

这种舒血管作用可被NOS 抑制剂L-单甲基精氨酸（L-NMMA）阻断。

2. 内源性NO调节血管内皮生长，触发血管活性物质，促进血管生长与再生。

3. NO对心肌的收缩起一种双向的调节作用:低浓度时促进心肌的收缩,高浓度时则起抑制作用。

诱导型一氧化氮合酶的诱导表达往往导致心肌的收缩功能下降。

（二）、NO在消化系统中的作用
1. NO作为非肾上腺素能非胆碱能神经（NANC）的神经递质介导胃肠平滑肌舒张。

a 外源性NO具有使胃肠道平滑肌细胞膜迅速超极化和细胞舒张的作用。

b 内源性NO合成减少可引起胃肠道平滑肌收缩。

2. 同时，NO通过对壁细胞、主细胞、黏液细胞及胃肠上皮细胞的影响，调节胃酸、
胃蛋白酶原、黏液、HCO-3等胃肠的分泌功能。

（三）、NO 对呼吸系统的影响
1. NO 可扩张气管支气管,和对血管平滑肌一样，NO 通过GC使cGMP 增加而松弛平
滑肌，应用NO 合成阻滞剂L-NAME于豚鼠后，可见全肺阻力上升，给予L-Arg 则可减弱。

2. 鼻粘膜产生的NO 可调节鼻粘膜血流量，影响纤毛运动，从而促进鼻粘膜的加温
加湿作用和清洁作用。

当NO到达末稍气道，还能调节粘膜血流,维持气道平滑肌张力。

3. NO不仅调节平滑肌张力,也维持上皮细胞的通透性。

给予L-NAME后，可见125I-
白蛋白的通透性增强，给予L-Arg 则受到抑制。

（四）、NO 对免疫系统的影响
内源性NO是巨噬细胞发挥杀伤靶细胞效应的信使分子。

在炎症反应中，内毒素或Tc 可激活巨噬细胞，通过细胞中iNOS 产生大量NO，NO抑制靶细胞（肿瘤细胞、细菌等）线粒体中三羧酸循环、电子传递和细胞DNA 合成等途径而杀伤靶细胞。

使
用NOS抑制剂可减轻动物的炎症程度, 而L - Arg 则使之加剧。

在CNS中，NO促进递质释放，参与突触可塑性过程，参与痛觉调制，调节机体
的睡眠觉醒周期，参与脑的高级功能活动，如学习和记忆功能。

NO还能介导入兴奋
性氨基酸神经元的毒理作用。

（五）、 NO介导突触可塑性
1. 作为逆向信使参与LTP 的诱导：Glu —海马CA1区NMDA — Ca2+通道开放—
Ca2+增加—激活NOS合成和释放NO — NO 逆行至CA3区投射来的突触前终
末内—活化sGC —cGMP增加—PKA —导致突触前Glu 释放增加,形成海马CA1
区的LTP
2.NO参与LTD的诱导: 使用NOS抑制剂、血红蛋白或肌红蛋白(能与NO结合而阻
断其功能)、可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂(可溶性鸟苷酸环化酶是NO的作用位点) 都能阻断LTD。

（六）、参与学习记忆过程
1. 利用雏鸡一次性被动回避行为模型发现,注射NO合成前体和相似物均可促进记
忆,而NOS 抑制剂可以破坏记忆形成。

2.在“获得”过程中需要有NO 参与,而在“保留”过程中并不需要。

用Morris
水迷宫实验发现，在训练开始前10 min 或在训练开始即刻给NOS 抑制剂，可
明显延长大鼠到达平台所需的时间，给L-Arg可对抗抑制剂的作用。

但是, 在
大鼠训练完成后再给NOS 抑制剂,并不影响动物已获得的记忆。

（七）、NO 对机体的睡眠- 觉醒有影响
与睡眠有关的中枢结构均有NOS，如下丘脑、嗅结节、中脑、脑桥被盖区等。

1. NO可通过脑内温度的改变而影响睡眠—觉醒周期
2. NO可刺激基底前脑释放Ach，而在基底前脑、中脑以及脑桥内的胆碱能系统又
与机体的慢波睡眠及异相睡眠有关
3. NO 可影响大鼠纹状体内源性多巴胺的释放, 而多巴胺也是影响机体睡眠觉醒周
期的一个重要因素。

（八）、影响中枢神经系统神经递质的释放
1. 在小鼠大脑皮质神经元,NO 供体硝普钠、S-亚硝基-乙酰青霉胺可诱导GABA 或
Ach 的释放,这一效应是由NO 与超氧阴离子反应生成的过氧化亚硝酸根(ONOO-)
介导的。

2.在大鼠海马脑片上,大多数实验室报道NO 可促进去甲肾上腺素的释放。

3. 在大鼠纹状体,L-Arg 和NO 供体鲁辛黑盐要增加DA的基础释放,这一效应可被
氧化血红蛋白抑制。

（九）、NO与痛觉调制
1. NO可能参与脊髓痛觉致敏作用的调节。

大鼠鞘内给予NOS 抑制剂L-硝基-精氨
酸甲酯（L- NAME）可防止脊髓的痛觉过敏或周围神经损伤后的痛疼。

2.NO与脊髓以上水平的痛觉调制
PAG内富含NOS 阳性神经元，NO供体微量注射到PAG可释放出NO 并可在邻近的神经细胞发挥作用，抑制PAG的兴奋性而使痛阈升高。

但另有报道，NO在PAG的不同部位可能发挥不同作用，背侧神经元抑制NMDA 受体的活动而腹侧神经元则促进其活动。

因此，PAG内NO 的作用是复杂的。

（十）、NO的神经毒作用
1. NO除介导兴奋性氨基酸神经元的传导外，还介导入这类神经元的毒理。

用NMDA
或海人藻酸注入大鼠前梨状皮质可引起惊厥发作，这种发作可为NMDA受体拮抗
剂APH所阻断，也可被预先注入鸟苷酸环化酶抑制剂甲蓝或NOS拮抗剂L-NMMA
防止。

2.内源性NO可与超氧自由基发应，生成过氧亚硝酸根离子（ONOO-）， ONOO- 再
生成过氧亚硝酸，或降解成羟基自由基及NO2，它们可引起蛋白质、核酸及脂
质膜的损伤，形成神经系统的损伤。

此外，关于对在神经内分泌调节及神经创伤后的再生中NO起何作用的研究，目前还比较少。

且大多数实验现象及结果都不一致，尚未形成论。