运动对棕色脂肪功能的影响及作用机制

运动对棕色脂肪功能的影响及作用机制付鹏宇;龚丽景;胡扬【摘要】研究综述了运动对棕色脂肪组织(brown adipose tissue,BAT)功能的影响及其发挥作用的可能通路机制.随着肥胖发病率的日益增加,由此引发的多种慢性疾病正严重威胁着人类的健康.近年来,BAT以其耗能产热能力而备受关注.随着研究的深入,发现活化的BAT具有对抗肥胖所致慢性炎症状态和促进糖脂代谢的功能,以上特性都使BAT成为对抗肥胖及代谢相关疾病的新靶点.运动作为减脂降重和预防慢病的有效手段,其发挥促进健康作用的机制可能与激活BAT有关.具体作用机制如下:1)运动发挥促进BAT产热功能可能与VEGF信号通路、PI3K-Akt信号通路、PPAR信号通路有关;2)发挥抗炎作用可能与ErbB信号通路、Jak-STAT信号通路、TGF-β信号通路、胰岛素信号通路有关;3)发挥促进糖脂代谢的作用可能与PPAR信号通路、AMPK信号通路、胰岛素信号通路有关.综上,运动可通过调控多条信号通路而发挥促进BAT产热、提高抗炎特性及调控糖脂代谢变化的作用.【期刊名称】《体育科学》【年(卷),期】2018(038)011【总页数】6页(P92-97)【关键词】运动;棕色脂肪;产热;抗炎;糖脂代谢【作者】付鹏宇;龚丽景;胡扬【作者单位】北京体育大学运动人体科学学院,北京 100084;北京体育大学中国运动与健康研究院,北京 100084;北京体育大学中国运动与健康研究院,北京 100084【正文语种】中文【中图分类】G804.7棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）可通过非颤抖性产热调节体温，其多室的棕色脂肪细胞以含有大量线粒体和高表达解耦联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP-1）等特异性基因为特征，在调节全身能量平衡中发挥关键作用，有助于控制肥胖及其相关疾病的发展[17,19,32]。

BAT在调控代谢中也发挥着重要作用，表现在BAT氧化葡萄糖和脂质，进而调节血糖平衡并降低血脂；BAT还有抑制巨噬细胞炎性特征的能力，可抵抗肥胖所致慢性炎症状态[17]。

此外，BAT调控多囊卵巢综合征等疾病的研究也逐渐被报道[6,17,24,44]，提示需更加全面地审视BAT的功能。

有研究证实，成人体内存在有活性BAT [40,43]，且BAT的量和活性会受多种生理状态（如性别[11,21]、激素水平[22,42]、肥胖易感性[1,28]、饮食状况[35]）和外界刺激（如寒冷[46]、低氧环境[3,7]）的影响[15,30]。

运动作为促进能量代谢的有效手段，被证明有激活BAT产热功能的作用[23,45]，但有关运动对BAT其他功能的研究还少有报道。

而对运动调控BAT功能的探索多集中于白色脂肪棕色化的通路研究，缺少运动直接调控BAT功能的基因和通路研究。

综上所述，本研究将对运动调节BAT功能及其发挥作用的可能机制进行阐述。

BAT产热功能通过其线粒体内膜上的氧化和ATP生成过程解耦联实现[20]。

线粒体发生和功能相关基因表达的增加以及募集能力的增强会提高BAT产热能力，如环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）过表达可通过COX-2-前列腺素（prostaglandin，PG）途径增加UCP-1含量和BAT产热，提高基础代谢率[48]。

长期有氧运动可显著增加BAT质量、血流量和氧耗速率，增强线粒体生物发生、活性和呼吸功能[37,52]；还可上调诸如UCP-1等BAT特异性基因的表达，增加与线粒体功能相关的2型脱碘酶（type 2 deiodinase，DIO2）、细胞色素氧化酶（cytochrome oxidase）等酶的活性[27]。

4周的中等强度跑台训练干预后可以下调BAT中巨噬细胞表达基因1（macrophage expressed gene 1，Mpeg1）、单核细胞向巨噬细胞转化基因（monocyte to macrophage differentiation-associated，Mmd）、趋化因子配体28 [chemokine (C-C motif) ligand 28，Ccl28]、白介素-6受体α（interleukin 6 receptor alpha，Il6ra）、肿瘤坏死因子受体超家族成员1b （tumor necrosis factor receptor superfamily member 1b，Tnfrsf1b）和瘦素受体（leptin receptor，Lepr）等由肥胖所上调的炎症反应和促炎相关基因，并通过调节Janus激酶/信号转导和转录激活子（Janus kinases signal transducer and activator of transcription, Jak-STAT）、ErbB、转化生长因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）和胰岛素（Insulin）信号通路而促进BAT发挥抵抗肥胖所致的慢性炎症状态的作用[5]。

运动调控BAT抗炎功能的可能机制在于：1）脂肪酸（fatty acid，FA）释放可刺激巨噬细胞的浸润[29]，而运动可以提高BAT的β氧化能力，使FA在局部的释放速率减慢[54]；2）运动所诱导的去甲肾上腺素等激素可在重塑BAT免疫细胞（B细胞）的表型中发挥重要作用[38]；3）运动可以抑制BAT中促炎因子的表达[51]；4）长期适宜强度的运动可以促进BAT中氧化系统和抗氧化系统平衡，改善炎症状态[10]。

运动刺激交感神经，诱发成熟的BAT细胞释放去甲肾上腺素，后者与β-肾上腺素能受体结合后，激活G-蛋白激活腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC），促进环磷酸腺苷（cyclic Adenosine monophosphate，cAMP）、蛋白激酶A （protein kinase A，PKA）和p38分裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）对脂多糖刺激酶（激素敏感脂肪酶、脂肪三酰基甘油脂肪酶和单酰基甘油脂肪酶）的激活作用；同时，运动引起的去甲肾上腺素水平上调可促进BAT细胞对葡萄糖的摄取，增加BAT的糖代谢能力。

抗阻训练可激活PI3K/Akt/mTOR/PGC-1α/UCP-1信号通路，增加BAT中Glut4 mRNA和蛋白表达，促进BAT对葡萄糖的摄取，降低血糖，从而改善高脂膳食所致的机体糖耐量和胰岛素耐量降低，下调胰岛素抵抗大鼠的Lee’s指数和体重[2]。

脂质组学研究发现，自由转轮运动可以显著下调BAT中甘油三酯（triglyceride，TG）的总丰度及磷脂代谢和脂肪酸生物合成相关基因的表达[33]。

运动激活BAT可能由以下过程介导：1）BAT受交感神经系统的支配，运动可通过提高交感神经兴奋性而刺激BAT功能的增强[55]；2）由于BAT与肌细胞同源，而运动可促进肌源性细胞因子——鸢尾素（Irisin）[18]及β氨基异丁酸（beta aminoisobutyric acid，BAIBA）[41]表达，且可通过调节Irisin（运动-PGC-1α-FNDC5- PPARα轴）和Sirt1信号途径[39]激活BAT；3）运动可通过对其他组织产生适应性改变而提高BAT活性，如运动可促进下丘脑脑源性的神经营养因子表达以增强线粒体活性和促进血管生成[8]。

长期运动可增加小鼠肩胛间BAT前体细胞募集和增加BAT相对数量和活性[25,50]。

综上研究，运动可通过激活BAT在促进产热、抑制肥胖所致的慢性炎症状态和增加糖脂代谢方面发挥着重要作用。

本实验室前期通过mRNA表达谱芯片研究发现，运动可通过以下信号通路调控BAT 的不同功能（表1）。

血管内皮生长因子B（vascular endothelial cell growth factor B，VEGF-B）大量表达于BAT，可通过调节脂肪酸转运蛋白（fatty acid transport proteins，FATPs）在血管内皮细胞表达，增加FA的摄取和代谢[31]。

其下游的前列腺素E合酶（prostaglandin E synthase，ptges）和前列腺素I2合酶/环前列腺素（prostaglandin I2 synthase，ptgis）均为PG家族成员，可抑制白色脂肪细胞分化，增加BAT细胞氧耗。

运动激活VEGF/COX-2/PG信号通路可提高BAT活性，而其下游的PG(I2)/Ptgir（prostaglandin receptor）/PPARγ信号通路可促进间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）向BAT细胞分化，有助于增加机体产热和能耗[13]。

此外，运动还可通过激活VEGF通路下游的PI3K/Akt通路而激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），进而通过PPAR通路提高UCP-1的表达。

有氧运动可通过上调上述这些通路而增强BAT的产热能力[4]（图1）。

神经调节因子-1（Neuregulin1，NRG1）通过与表皮生长因子受体ErbB3/4结合，介导ErbB2受体活化，进一步激活细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）和/或PI3K（Akt）通路促进血管新生[26]，以使促炎因子大量转运至循环系统，加剧机体代谢性病变的进程。

促炎因子IL-6与其受体结合后，激活JAK激酶，通过JAK-STAT通路参与机体的炎症反应[47]，细胞因子信号转导抑制因子-3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS-3）是JAK-STAT下游的基因，SOCS-3过表达可参与瘦素抵抗的发生。

转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）在炎症介质（IL、NF-κB）及活性氧（reactive oxygen species，ROS）作用下被激活上调，发挥调控炎症细胞、参与免疫反应的作用[12]。

Smad在TGF-β/Smad通路中作为负反馈调节信号[9]，可单独发挥抑制巨噬细胞标记基因的作用。

饱和FA作为一种炎症介质，可激活脂肪组织巨噬细胞中的NF-κB，提高炎症和胰岛素抵抗水平，破坏Insulin信号通路[36]。

运动可通过上调BAT中Insulin信号通路和下调Jak-STAT、ErbB、TGF-β信号通路而发挥抗炎作用（图2）。

PPARγ对BAT功能的影响表现为调节其细胞分化成熟和产热，促进脂质分解，增加BAT的产热原料[14]，而运动可促进脂肪酸结合蛋白5（fatty acid binding protein 5，Fabp5）-PPARβ/γ信号通路上调，促进脂代谢，维持能量平衡[16,53]。