Nrf2-ARE信号通路与2型糖尿病心肌病的相关研究

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白藜芦醇预处理对糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤中Nrf2-ARE通路的影响

白藜芦醇预处理对糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤中Nrf2-ARE通路的影响白藜芦醇预处理对糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤中Nrf2/ARE通路的影响摘要：心肌缺血再灌注（I/R）损伤是心脏疾病中的常见并发症，糖尿病患者特别容易受到心肌I/R损伤的影响。

本研究旨在探究白藜芦醇（Resveratrol）预处理对糖尿病大鼠心肌I/R损伤中Nrf2/ARE通路的影响。

方法：将32只雄性SD大鼠随机分为四组：正常对照组（C组）、糖尿病模型组（D组）、白藜芦醇预处理组（R组）和白藜芦醇预处理+糖尿病组（RD组）。

通过链脔菌脂聚糖（LPS）注射和高脂饮食诱导建立糖尿病大鼠模型。

采用逆行心内膜冠状动脉灌注，制造心肌I/R损伤模型。

采用免疫荧光染色和Western blotting技术检测组织样本中的Nrf2、HO-1和NQO1的表达水平。

结果：在I/R损伤诱导后，R组和RD组的心肌缺血面积显著较D组减少（P<0.01），提示白藜芦醇预处理可以降低糖尿病大鼠的心肌I/R损伤程度。

与D组相比，R组和RD组的Nrf2、HO-1和NQO1的表达水平显著上调（P<0.05或P<0.01），且RD组的上调幅度较R组更为显著（P<0.05）。

此外，R组和RD组的丙二醛（MDA）含量较D组显著降低（P<0.05或P<0.01），说明白藜芦醇预处理有抗氧化作用。

结论：白藜芦醇预处理可以减轻糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤，并通过上调Nrf2/ARE通路中的HO-1和NQO1的表达水平增强抗氧化应激能力。

因此，白藜芦醇可能成为预防糖尿病患者心肌I/R损伤的潜在治疗药物。

关键词：白藜芦醇，糖尿病，心肌缺血再灌注损伤，Nrf2/ARE通路，HO-1，NQO1引言心脏疾病是全球主要的死亡原因之一，糖尿病是心脏病发病和心肌缺血再灌注（I/R）损伤的重要风险因素。

心肌I/R损伤是指在缺血状态下心肌供氧不足，再灌注时产生的一系列复杂生物化学反应引起的心肌细胞损伤。

Nrf2／ARE 通路在抗病原生物感染中的作用研究进展

ｐｒｏｄｕｃｔｄｉｒｅｃｔｌｙｏｒｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇｈｏｓｔｃｅｌｌｓｆｏｒｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ（ＲＯＳ），ｌｅａｄｉｎｇｔｏａｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｒｏｔｅｃ —
ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｒｏｌｅｏｆＮｒｆ２／ＡＲＥｄｕｒｉｎｇｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｉｎｆｅｃｔｉｏｎ
ＯＵＧｕａｎｇ — ｌｉ，ＺＨＵＣｕｉ — ｍｉｎｇ
ｔｉｏｘｉｄａｎｔｅｎｚｙｍｅｓａｎｄｐｈａｓｅⅡ ｄｅｔｏｘｉｆｙｉｎｇｅｎｚｙｍｅ，ｗｈｉｃｈｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｃｅｌｌｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｓａｎ
ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰａｔｈｏｇｅｎｉｃＢｉｏｌｏｇｙ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｆｏＳｏｕｔｈＣｈｉｎａ，Ｈｅｎｇｙａｎｇ４２１０００，ＨｕｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ
欧广利综述；朱翠明审校
南华大学医学院病原生物学研究所，湖南衡阳４２１００１

Keap1-Nrf2／ARE信号通路介导黄连素调节氧化应激改善小鼠糖尿病肾病

文献标识码Ａ
ＥｆｆｅｃｔｏｆＢｅｒｂｅｒｉｎｅＯｉｌＤｉａｂｅｔｉｃＮｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｖｉａＫｅａｐｌ —ＮｒＩ２／ＡＲＥＰａｔｈｗａｙＲｅｓｉｓｔＯｘｉｄａｔｉｖｅＳｔｒｅｓｓ．ＳｈｅｎｇＤｏｎｇｑｉｎ．ＰｈａｒｍａｃｙＤｅｐａｒｔ —
清中相应指标；检测肾脏中活性氧（ＲＯＳ）及超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）水平，Ｋｅｌｃｈ样环氧氯丙烷相关蛋白一１（Ｋｅａｐ１）、核因子Ｅ２相关因子２（Ｎｒｆ２）及还原型辅酶 Ⅱ氧化酶４（ＮＯＸ４）蛋白表达；检测２４ｈ尿蛋白等指标。结果黄连素可显著降低ＤＮ小鼠血糖，
・
论
善・Байду номын сангаас
ＪＭｅｌａＲｅｓ，Ａｕｇ２０１７，Ｖｏ１．４６Ｎｏ．８
Ｋｅａｐｌ—Ｎｒｆ２／ＡＲＥ信号通路介导黄连素调节氧化应激改善小鼠糖尿病肾病
盛冬琴
ｃｏｕｌｄｓｉｇｎｉｉｃｆａｎｔｌｙｄｅｃｒｅａｓｅｔｈｅｆａｓｔｉｎｇｂｌｏｏｄｇｌｕｃｏｓｅｌｅｖｅｌｓ，ｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｉｎｓｕｌｉｎｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆ２４ｈｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎ，

谷胱甘肽代谢途径的调控及其在代谢性疾病中的应用

谷胱甘肽代谢途径的调控及其在代谢性疾病中的应用谷胱甘肽（glutathione，GSH）是一种重要的三肽化合物，在人体内广泛存在，是人体最重要的氧化还原剂和抗氧化剂之一。

其结构为L-谷氨酸，L-半胱氨酸和甘氨酸的三肽化合物，经过严格的代谢途径调节后才能维持其稳定的浓度。

本文主要讨论谷胱甘肽代谢途径的调节及其在代谢性疾病中的应用。

一、谷胱甘肽代谢途径的调节谷胱甘肽代谢途径的调节与谷胱甘肽的生物学作用密切相关。

目前已有多种调节机制被发现，包括基因水平、转录后修饰、蛋白质水平和代谢产物水平调节等。

1. 基因水平调节谷胱甘肽代谢途径的基因调控主要包括调节合成、降解和再生的基因表达。

Nrf2-ARE信号途径是目前最为研究的基因水平调控途径之一。

当机体受到氧化应激的侵袭时，Nrf2转录因子通过结合它的靶基因ARE序列活化了多个谷胱甘肽氧化还原酶家族成员的基因表达，并调节相关的转录因子和抗氧化酶基因表达，从而增强细胞自身的抗氧化能力。

2. 转录后修饰小RNA分子是调节谷胱甘肽代谢途径的另一种行之有效的方式。

已有研究证实，miR-27a和miR-433可以通过抑制GCLC和GCLM基因的表达来降低谷胱甘肽合成。

此外，磷酸化修饰也是一种效果显著的后转录调控方式。

蛋白激酶C （PKC）是一种已知可以促进GCLC或GSS基因表达的蛋白激酶。

而Nrf2氧化修饰则可降低其在核内的半衰期从而影响细胞内的GSH水平。

3. 蛋白质水平调节抗氧化酶作为细胞内谷胱甘肽合成的重要组成部分，其蛋白质水平的调节则与谷胱甘肽的合成和降解有关。

S-glutathionylation是一种调节抗氧化酶活性的新型方式，它通过GSH与蛋白质半胱氨酸残基形成耦合物来影响蛋白质的活性。

GSH合成增加可增加细胞内的活性抗氧化酶的水平。

而谷氨酰基转移酶（GGT）则是一种将细胞外谷胱甘肽降解为氨基酸的酶，可以通过影响GSH的水平进而调节抗氧化能力。

4. 代谢产物水平调节NADPH是维持谷胱甘肽合成的关键因子，NADPH水平的调节可以直接影响谷胱甘肽的合成。

Nrf2-ARE信号通路：糖尿病及其并发症防治的新靶点

9 ＫｏｎｇＡＮ，ＯｗｕｏｒＥ，ＹｕＲ，et al．ＩｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｅｎｚｙｍｅｓｂｙｔｈｅＭＡＰｋｉｎａｓｅｐａｔｈｗａｙａｎｄｔｈｅａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｏｒｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｅｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ（ＡＲＥ／ＥｐＲＥ）〔Ｊ〕．ＤｒｕｇＭｅｔａｂＲｅｖ，２００１；３３：２５５－７１．
Ｋｅａｐ１蛋白中包含有几个活性半胱氨酸残基，它们作为细胞内氧化还原状态的感受器，可充当Ｎｒｆ２的负调节〔３２〕。当暴露于各种内源性或外源性活性氧分子中时，Ｋｅａｐ１蛋白中的活性半胱氨酸残基结构被改变，导致Ｎｒｆ２从Ｋｅａｐ１／Ｎｒｆ２复合体中解离或者诱导Ｋｅａｐ１发生构象变化，使新合成的Ｎｒｆ２免于被蛋白酶体降解，从而促进Ｎｒｆ２由细胞质向细胞核的转移〔３３，３４〕。在核内，Ｎｒｆ２与其他的转录因子（如小的Ｍａｆ蛋白）形成异二聚体，促进Ｎｒｆ２结合到位于启动子区域的Ｎｒｆ２靶基因（如顺式调节因子ＡＲＥ或亲电子）反应元件上，增加第Ⅱ阶段解毒及抗氧化酶〔如谷胱甘肽Ｓ－转移酶（ＧＳＴ）、超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）、过氧化氢酶（ＣＡＴ）、谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＰｘ）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：醌氧化还原酶－１（ＮＱＯ１）和血红素加氧酶－１（ＨＯ－１）等〕基因的表达。〔３５，３６〕
12 ＣｈｅｎＬ，ＭａｇｌｉａｎｏＤＪ，ＺｉｍｍｅｔＰＺ．Ｔｈｅｗｏｒｌｄｗｉｄｅｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ－ｐｒｅｓｅｎｔａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ〔Ｊ〕．ＮａｔＲｅｖＥｎｄｏｃｒｉ－ｎｏｌ，２０１２；８：２２８－３６．

NRF2与糖尿病心肌病发病机制的研究进展

为糖尿病患者的主要致死及住院原因［１］，ＤＣＭ的发
ＡＧＥ受体特异性结合，结合后的ＡＧＥ受体可以诱
导以上细胞产生活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓＲ０Ｓ），进而激活核因子一ＫＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ— ＩｃＢＮＦ一
糖尿病心肌病（ＤｉａｂｅｔｉｃＣａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ
合。第三、经修饰后的血浆蛋白转变成ＡＧＥｓ，并与
巨噬细胞、血管平滑肌细胞及血管内皮细胞表面的
ＤＣＭ）是糖尿病的主要并发症，目前，因糖尿病心肌损害发生心力衰竭的比率接近３０，心力衰竭已成
包含多种亚型，在多种细胞功能及信号传导通路中起到关键作用］．血糖水平升高时，可以通过线粒体
过氧化诱导ＰＫＣ的激活＿１。ＰＫＣ的激活可以促
进纤连蛋白（ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎＦＮ）和转化生长因子ｐ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＢＴＧＦ－￣）等因子的过度表达，从而导致心肌肥大及纤维化的发生ｕ ¨。１．２氧化应激是糖尿病心肌病的中枢环节
的改变。。１．１．２增加细胞内高级糖基化终产物（ＡｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓＡＧＥｓ）生成ＡＧＥｓ是脂类

Keap1-Nrf2-ARE信号通路及其激活剂的研究进展

收稿日期：２０１９－０７－１０，修回日期：２０１９－０８－１７基金项目：甘肃中医药大学引进人才科研启动基金项目（Ｎｏ
２０１６ＹＪＲＣ－０４）；甘肃省高校中（藏）药化学与质量研究省级重点实验室开放基金项目（Ｎｏｚｚｙ－２０１６－０５）作者简介：姚娟（１９８７－），女，博士，副教授，研究方向：药理学，Ｅｍａｉｌ：ｙａｏｊｕａｎ０５＠１６３．ｃｏｍ
Ｆｉｇ２ＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｏｍａｉｎｓｉｎＮｒｆ２Ｔｈｅｒｅａｃｔｉｖｅｋｅｙｃｙｓｔｅｉｎｅｒｅｓｉｄｕｅｓａｒｅｍａｒｋｅｄｗｉｔｈ（）
Ｆｉｇ１ＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｏｍａｉｎｓｉｎＫｅａｐ１Ｔｈｅｒｅｄｏｘｓｅｎｓｉｔｉｖｅｃｙｓｔｅｉｎｅｒｅｓｉｄｕｅｓａｒｅｍａｒｋｅｄｗｉｔｈ（）
１．２Ｎｒｆ２Ｎｒｆ２是ｂＺｉｐ转录因子和ＣＮＣ转录因子家族中的一员，人类Ｎｒｆ２蛋白含有６０５个氨基酸残基，组成从Ｎｅｈ１到Ｎｅｈ６的６个保守结构域，如Ｆｉｇ２所示［４］。Ｎｅｈ１具有ｂＺｉｐ序列，负责与Ｍａｆ蛋白的异源二聚化，Ｎｒｆ２Ｍａｆ二聚体可以结合在ＡＲＥ上，诱导基因的表达。在Ｎ末端，Ｎｅｈ２区域包含ＤＬＧ和ＥＴＧＥ序列，可以结合在Ｋｅａｐ１的Ｋｅｌｃｈ区域上，负性调控Ｎｒｆ２的转录活性。Ｎｅｈ３区域位于Ｃ末端，Ｎｅｈ４和Ｎｅｈ５可以通过结合到组蛋白乙酰转移酶上，调解Ｎｒｆ２的反式激活。Ｎｅｈ６对Ｎｒｆ２具有不依赖于Ｋｅａｐ１的负性调控作用［４］。人类Ｎｒｆ２蛋白上含有６种半胱氨酸残基，半胱氨酸（Ｃｙｓ１８３、Ｃｙｓ５０６）和另外２个关键氨基酸残基（Ｓｅｒ４０、Ｔｙｒ５６８）也可以通过氧化磷酸化，调控Ｎｒｆ２的定位和

nrf2信号通路

NRF2信号通路NRF2（核因子E2相关因子2）是一种重要的转录因子，它在细胞内发挥着关键的保护性作用。

本文将介绍NRF2信号通路的结构、功能及调控机制，并探讨其在细胞内的重要作用。

结构NRF2基因编码的蛋白质包含大约605个氨基酸，具有多个功能域。

其中包括N-末端的转录激活域（Neh2）和核心的基因转录调控域（Neh1）。

Neh2域是NRF2信号通路中的关键结构，其含有几个关键的氨基酸残基，包括Serine40，这些残基在NRF2的活性和稳定性中发挥着重要作用。

功能NRF2信号通路在细胞内的主要功能是调节抗氧化反应。

当细胞受到氧化应激或其他损伤时，NRF2被激活并迁移到细胞核，结合靶基因的抗氧化应激元件（ARE），启动一系列抗氧化基因的转录，例如抗氧化酶和热休克蛋白等。

这些基因产物可以清除自由基和其他有害分子，从而保护细胞免受氧化应激的损伤。

此外，NRF2信号通路还参与调节细胞的代谢平衡、炎症反应和细胞增殖等生理过程。

该通路在疾病发生和发展中也扮演着重要的角色，如炎症性疾病、癌症和神经系统疾病等。

调控机制NRF2信号通路受到多种内外因素的调控。

在正常情况下，NRF2蛋白通过与其结合的Kelch-like ECH-associated protein 1（KEAP1）保持不活跃状态。

当受到氧化应激或其他刺激时，NRF2与KEAP1结合被破坏，NRF2蛋白得以稳定并迁移到细胞核。

在细胞核中，NRF2与其他共激活因子协同作用，启动靶基因的转录。

此外，磷酸化、泛素化等修饰也能影响NRF2信号通路的活性。

一些蛋白激酶通过磷酸化作用能够促进或抑制NRF2的活性，而泛素化酶则通过降解NRF2蛋白来调节其在细胞内的水平。

作用机制NRF2信号通路通过调节一系列抗氧化基因的表达，保持细胞内的氧化平衡。

这种调控机制对于细胞的健康和生存至关重要。

另外，NRF2还能影响细胞的代谢平衡和炎症反应，从而参与多种生理过程的调控。

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量研究显示，糖尿病心肌病是糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＤＭ）状态下一组独立的心肌病变。１９８９年，Ｂｏｕｃｈａｒｄ等应用超生心电图发现了糖尿病患者限制性心肌改变，左心室舒张末容积和顺应性明显减低。随后研究证实了糖尿病患者存在左心室肥大、
是近年来发现的一个新的转录因子，在心血管系统具有稳定的表达。Ｎｒｆ２信号通路的目的基因在心血管系统疾病发病机制中具有保护作用，然而其具体作用机制尚不清楚。研究证实Ｎｒｆ２信号通路在抗肿瘤、抗凋亡、抗应激、神经系统等方面发挥着广泛的保护作用。ＨＯ一１是Ｎｒｆ２一ＡＲＥ通路重要的抗氧化蛋白酶。本文就Ｈｅ一１是否通过激活Ｎｒｆ２一ＡＲＥ通路途径而达到抗ＤＣＭ的心脏保护作用作进一步综述。
综
述Ｚｏｎｇｓｈｕ《中外医学研究》第１１卷第２６期（总第２１４￣］）２０１３年９月
Ｎｒｆ２一ＡＲＥ信号通路与２型糖尿病心肌病的相关研究
刘晓禹① 万沁①
【摘要】随着对糖尿病的研究发展，糖尿病心肌病已被大量临床及动物实验证实，并逐渐受到广泛重视，它与糖尿病高心力衰竭发病率和死亡率关系密切，大量临床研究显示糖尿病心肌病早期表现为舒张性心力衰竭，舒张性心力衰竭进程中起重要作用的为心肌间质纤维化Ｎｒｆ２信号通路
【关键词】糖尿病心肌病；ＣＰＤＴ；Ｎｒｆ２一ＡＲＥ；Ｈｅ一１；氧化应激
中图分类号Ｒ５８７文献标识码Ａ文章编号１６７４ — ６８０５（２０１３）２６ — ０１５４ — ０２
３Ｎｒｆ２－ＡＲＥ信号通路与糖尿病心肌病目前，有关糖尿病与Ｎｒｆ２一ＡＲＥ通路研究较少，Ｙｏｈ等 ”
研究发现，事先敲除Ｎｒｆ２基因ＳＴＺ鼠１０周后逐渐出现肾功能衰竭．高血糖诱导Ｎｒｆ２一缺失鼠氧化和氧化应激导致肾功能障碍，尿的ＮＯ代谢产物和肾小球损伤标志减少，经激活Ｎｒｆ２后可逆转上述改变。结果显示高血糖及氧化应激加速肾损伤，Ｎｒｆ２是重要的保护防止发生糖尿病并发症的重要因子。Ｈｅ等【】研Ｎｒｆ２基因敲除大鼠即使血糖仅轻度升高也可在很短时间导致糖尿病心肌病发生发展，因此，Ｎｒｆ２通过ＡＲＥ抗氧化应激关键性
防控形势严峻［４－５］ｏ
２Ｎｒｆ２一ＡＲＥ信号通路
血红素氧合酶ｌ（ｈｅｍｅｏｘｙｇｅｎａｓｅ１，Ｈｅ一１）即热休克蛋白３２（ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＳＰ３２），分子量为３２ＫＤ，全身各处均可见其表达，是一种受多种因素诱导的应激蛋白，各种氧化应激损伤均可诱导ＨＯ一１的表达。近年来对ＨＯ一１的研究以倍受人们关
舒张功能合并或者不合并收缩功能不全。并认为这是导致其易发心衰的重要原因［３】。近年糖尿病患者逐年递增，截至目前国际糖尿病联盟（ＩＤＦ）最新调查显示，全球糖尿病患者约为３．６６亿人。我国糖尿病患者约为１亿（２型糖尿病患者约占９７％），患病率高达９．７％，糖尿病前期人数约为１．４９亿，随着流行病学的统计，发现糖尿病心肌病在糖尿病患者中的发病率在逐年递增，
随着糖尿病ｆｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＤＭ）患者逐年增多，目前已成为世界上第三大危害人体健康的疾病，我国ＤＭ患病人数位居世界第二，心血管病变是糖尿病患者的主要死亡原因，随着
对糖尿病相关疾病研究的不断深入，糖尿病心肌病之一独立于
注，其可在氧化应激状态下的保护作用已成为焦点，ＨＯ一１的诱导已成为氧化应激的一种普遍标志１１６１０对这一细胞保护自身抗氧化应激损伤机制的了解，可对干预疾病发展进程起到重要作用。
ＨＯ一１在血红素降解代谢第一个限速步骤起催化作用，使血红素正中位Ｏｔ碳链断裂，产生等摩尔胆绿素ＩＸ，Ｆｅ２＋和ＣＯ，在胆绿素还原酶作用下胆绿素转化成胆红素。有研究表明，Ｎｒｆ２蛋白的激活和核表达调控的抗氧化蛋白ＨＯ一１表达明显增强可减轻Ｉ型糖尿病小鼠肾脏氧化应激损伤。通过上述研究显示，Ｈｅ一１的表达增强是通过激活的Ｎｒｆ２信号通路介导的［１７－１９］０大量研究
调节作用Ｎｒｆ２一ＡＲＥ信号通路
高血压、冠心病之外的糖尿病心血管并发症，逐渐被人们所重视。其是糖尿病病人致病率和死亡率最主要的原因之一 … 。
１糖尿病心肌病
糖尿病心肌病最早在１９７２年由Ｒｕｂｌｅｒ等首先提出，之后大究发现，高糖通过ＲＯＳ系统损害心肌细胞诱发糖尿病心肌病，