API质量标准制定及分析方法开发
IND(API部分)研发流程
IND（API部分）研发流程小试工艺研究一．工艺路线的开发阶段（一）：工艺路线的选择质量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。
故在工艺路线开发阶段，需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）。
对不同的工艺路线，分析每个反应步骤的反应机理，后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。
综合分析，确定拟开发的工艺路线。
然后，根据注册申报指导原则要求，确定工艺路线的起始原料，并结合文献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略。
（二）：工艺路线摸索（打通工艺阶段）1：反应设计工欲善其事，必先利其器。
在开始工艺摸索之前，我们要比较全面的了解原料，试剂，溶剂，催化剂及各中间体的物理化学性质。
例如：化合物的溶解度，为选择适宜的反应介提供了参考；根据化合物的化学性质，结合反应的机理，我们可以在理论上分析反应过程中的物料平衡，副反应。
对副产物、副反应产物--杂质，做到心中有数，为后处理设计提供思路和依据。
2：后处理设计后处理的目的：一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。
一个好的后处理方法，能使主产物和副产物、杂质有效的分离。
后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之间的物理化学性质差异，分离纯化得到较高纯度的主产物。
中间体的纯度，直接影响API的质量（含量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣等）。
3：在打通工艺阶段，我们还需要完成以下的研究工作。
（1）分析部门开发初步的分析方法。
（2）工艺杂质研究除了中间体、降解杂质，工艺杂质往往是杂质研究中的重中之重。
合成部门在此阶段，通过实验，发现主要的工艺杂质。
并结合文献，实验数据，分析判断产生主要工艺杂质的关键工艺步骤和关键工艺参数。
判断关键的工艺杂质，经验告诉我们：关注HPLC上主峰之后的杂质。
HPLC上主峰之前的杂质，通过重结晶的方式，都比较容易的有效除去；而主峰之后的一些杂质，很难通过重结晶的方式有效的除去。
那些物理化学性质与API相似相近的杂质，往往很难通过重结晶方式有效除去，对于这种情况，我们需要往前追溯其杂质，弄清楚该杂质的来源及衍化。
基于API Spec 8C标准的设计及质量控制分析
85科技资讯 S CI EN CE & T EC HNO LO GY I NF OR MA TI ON 工 业 技 术API Spec 8C—2003第4版标准[1]是ISO13535:2002的修订本,与API Spec 8A标准比较,其技术要求更具体,明确了设计、制造、试验和质量控制要求。
1 设计准则1.1设计条件(1)设备的操作人员应负责确定任一提升作业的安全工作载荷。
这一条件是给用户的操作者提出的要求。
安全工作载荷(Safe Working Load)的定义:设计载荷减去动载荷。
(2)设计与最低操作温度为-20℃。
(3)当最低操作温度低于-20℃时,可按API Spec 8C标准的附录A中A.3条确定主承载件材料的低温试验要求。
1.2强度分析API Spec 8C标准在“强度分析”中指出,设备的设计分析应提出超过屈服、疲劳或弯曲的可能发生失效的形式。
强度分析一般以弹性理论为依据。
然而,适当情况下可以采用极限强度(塑性)分析。
有限元分析可以和分析方法一起使用。
所有影响设计的力均应予以考虑。
对于所考虑的每一个截面,应采用力的作用位置与方向的最不利的组合方式。
API Spec 8C标准中给出的最大允许应力为min max DYS AS SF (1)式中:AS max 为零件某横截面中的平均应力的最大允许应力;YS min 为规定的最小屈服强度;SF D 为设计安全系数,与载荷额定值有关,在2.25～3.00之间变化,可以从API Spec8C标准中查找公式计算出正确数值。
式(1)给出的最大允许应力没有考虑到象弯曲应力、应力集中等应力影响。
因此,在按照API Spec 8C标准进行强度分析时,还应当按照ASME Ⅷ第2册[2]强制性附录4进行应力分析。
2 材料要求(1)对于规定最小屈服强度≥310MPa的材料,在-20℃时平均冲击韧性值(A KV )应取A KV ≥42J(3次试验平均值),且其中没有单个数值低于32J。
活性药物成分(API)的GMP指南
Q7ICH三方协调指导原则2000年11月公开咨询以后的一致意见（ICH进程第四阶段）目录1 前言1.1 目的1.2 适用性1.3 范围2 质量管理2.1 总则2.2 质量部门的职责2.3 生产活动的职责2.4 内部审计（自检）2.5 产品质量回顾3 人员3.1 员工资格3.2 员工卫生3.3 顾问4 厂房和设施4.1 设计和建造4.2 公用设施4.3 水4.4 限制4.5 照明4.6 污物和废料4.7 卫生和维护5 工艺设备5.1 设计和建造5.2 设备维护和清洁5.3 校验5.4 计算机化系统6 文件和记录6.1 文件系统和质量标准6.2 设备的清洁和使用记录6.3 原料、中间体、API的标签材料和包装材料的记录6.4 主生产指令（主要生产和控制记录）6.5 批生产记录（批生产和控制记录）6.6 实验室控制记录6.7 批生产记录审核7 物料管理7.1 控制通则7.2 接收和待验7.3 进厂生产物料的取样和检测7.4 贮存7.5 再评价8 生产和过程控制8.1 生产操作8.2 时间限制8.3 生产过程中的取样和控制8.4 中间体或API的混批8.5 污染控制9 API和中间体的包装和贴签9.1 通则9.2 包装材料9.3 标签的发放和控制9.4 包装和贴签操作10 贮存和分发10.1 入库规程10.2 分发规程11 实验室控制11.1 控制通则11.2 中间体和API的检测11.3 分析方法的验证-参见1211.4 检验报告11.5 API的稳定性监测11.6 有效期和复检期11.7 留样12 验证12.1 验证策略12.2 验证文件12.3 确认12.4 工艺验证方法12.5 工艺验证程序12.6 对已验证的系统的定期审核12.7 清洁验证12.8 分析方法的验证13 变更控制14 物料的拒收和再使用14.1 拒收14.2 返工14.3 重新加工14.4 物料和溶剂的回收14.5 退货15 投诉和召回16 合同生产商（包括实验室）17 代理商、中间商、贷易商、分销商、再包装商和再贴签商17.1 适用性17.2 已分发的API和中间体的可追溯性17.3 质量管理17.4 中间体和APIs的再包装、再贴签和存放17.5 稳定性17.6 信息传递17.7 投诉和召回的处理17.8 退货处理18 对细胞培养/发酵生产的API的专用指南18.1 通则18.2 细胞库的维护和记录保存18.3 细胞培养和发酵18.4 收集、分离和纯化18.5 病毒去除/灭活步骤19 供临床试验用的API19.1 通则19.2 质量19.3 设备和设施19.4 原材料的控制19.5 生产19.6 验证19.7 变更19.8 实验室控制19.9 文件20 术语1 前言1.1 目的本指南旨为在适当的质量管理体系下为活性药物成分（APIs）的生产提供关于药品生产质量管理规范(GMP)方面的指导。
原料药质量标准的设定
成盐
• 成盐化合物的鉴别： ---仅放行测定需要，稳定性测试不需要 ----若IR不专属，可利用盐类的离子反应进 行鉴别
检查
检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度 三个方面的内容。药物按既定的工艺生产 和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂 质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和 残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结 合实际制订出能真实反映产品质量的杂质 控制项目，以保证药品的安全有效
• PIII阶段的API：对于有可能支持微生物生长 的无菌产品建立合适的微生物限度
• 使用于临床试验的产品中的最大允许杂质 限度不得超过用于非临床毒理研究中产品 的量
• API中大于0.1%的杂质必须进行定性
外观
➢目视 -颜色描述，如白色至类白色 -仅为定性测试 ➢溶液澄清度 ➢浊度
鉴别
➢光谱法，最常用的为FTIR ➢色谱法 ➢手性鉴别（若需要）
• 遵循ICH Q3C（R3）指导原则 • 稳定性研究毋需测定
无机杂质
• 通常情况下，不挥发性无机杂质采用炽灼 残渣法进行检测。某些金属阳离子杂质用 重金属限度检查法或专属性强的方法。
• 无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性、 对药品本身质量（如稳定性）的影响及各 批次产品的实测结果而定。
• 一般稳定性研究毋需测定
杂质
• 杂质分为：有机杂质、无机杂质、溶剂残
留
杂质
来源
检测手段
有机杂质 无机杂质
起始物料、副产物、 异构体、中间体、降 解产物、溶剂、催化 剂等
无机盐、金属残留、 重金属、溶剂、催化 剂等
色谱（液相、气相）
原料药分析办法开发操作规范
分析方法在药物的研发过程中起到的是“灯塔”的作用，是原料药及制剂开发、质量控制的标尺及眼睛，因此分析方法在药物开发过程中起到了领航
起始
一、起始物料
1、合成路线的获取
在启动分析方法开发工作之前，一定要获得起始物料厂家提供的合成路线，需要包括以下几点：起始物料、中间体、反应溶剂、后处理溶剂及关键催化剂等。
如果厂家提供反应步骤过长，一般选择3-5步即可。
2、杂质分析
结合起始物料厂家提供的工艺路线，对可能存在或者产生的各种杂质进行详细的分析，为分析方法开发的方向奠定一个基础，也好对所需要的仪器耗材有提前的准备。
一般涉及杂质如下：
一般API需要进行验证的方法有：有关物质（包括异构体、分别控制的有关物质）方法、含量方法、溶剂残留方法等。
《2024年应用程序界面(API)的可著作权性分析》范文
《应用程序界面（API）的可著作权性分析》篇一一、引言随着信息技术和互联网的快速发展，应用程序界面（API）在软件开发领域中扮演着日益重要的角色。
然而，关于API的可著作权性，一直存在争议和疑问。
本文旨在通过对API的特性和现有法律规定的分析，探讨API是否具备可著作权性，并为相关领域提供一定的法律参考。
二、API的特性和定义应用程序界面（API）是应用程序编程接口的简称，它是软件系统与软件系统之间进行通信和交互的一种规范。
API通过定义数据传输格式、通讯协议和接口调用规则等，实现了不同软件之间的信息交互和功能集成。
其核心在于数据格式和功能的接口设计，对于软件的正常运行和扩展至关重要。
三、可著作权性的法律基础根据我国《著作权法》及相关法规，著作权是指作者对其创作的文学、艺术和科学作品享有的专有权利。
而API作为一种技术规范和设计成果，其是否具备可著作权性，需从其是否满足作品的构成要素进行判断。
作品应具备独创性、可表达性和合法性等特征。
四、API的可著作权性分析1. 独创性分析：API的设计和开发需要投入大量的智力劳动，其包含的算法、数据结构、接口设计等均体现了创作者的独特思想和创意。
这种独特性和创意符合著作权法中关于独创性的要求。
2. 可表达性分析：API作为一种技术表达形式，通过代码、文档等方式将技术思想和功能实现方式表达出来。
这种表达形式是可感知、可复制的，符合著作权法中关于作品可表达性的要求。
3. 合法性分析：API的开发和运用应遵守国家法律法规，不得侵犯他人的合法权益。
在合法开发和运用的前提下，API具备可著作权性。
五、API著作权保护的实践问题尽管从理论上分析，API具备可著作权性，但在实际保护中仍存在一些问题。
例如，API与开源软件的关系问题、API的复制与改编问题等。
这些问题的解决需要进一步完善相关法律法规和行业规范。
同时，加强行业自律和国际合作也是解决这些问题的有效途径。
六、结论综上所述，从API的特性和对现有法律规定的分析来看，API具备可著作权性。
APIQ1第8版和ISO9001：2008标准的分析与应用
Ａ ｓ ａｔＴ ｅｍａ ｏｔｎｓ ｎ ｄ ｃｔ ｎｏ８ｈｅｉｏ Ｐ １ ｕｌｙＰｏｒｍ Ｓｅｉｃｔｎａ ｄＩＯ ０ １２０ ｂ ｔ ｃ：ｈ ｉ ｃｎｅｔ ａｄｍｏｉ ａｏ ｆ ｔ ｄｔｎＡ Ｉ ａ ｔ ｒｇａ ｐｃ ｉ ｉ ｎ ９０ ：０ ８ ｒ ｎ ｉ ｆ ｉ ｉ Ｑ Ｑ ｉ ｆａｏ Ｓ
和服务 组织 的要求 》 。而 Ａ Ｉ １和 ＩＯＴ ９０ Ｐ Ｑ Ｓ Ｓ２０ １ 都是 以 ＩＯ９ ０ Ｓ ０ １为 主 体 ， 此 基 础 上 增 加 了使 在 ＩＯ９０ 延 伸用 于石 油 、 化 和 天然 气 工业 的 附 Ｓ ０ １ 石 加要求 。其做 法是 把 ＩＯ９０ 《 Ｓ ０ １ 质量 管 理体 系 一
图 １展示 了 Ａ Ｉ １ ８版 标 准第 ４～ Ｐ 第 Ｑ ８章 ５ 大板块 的过程联 系 ， 表 明 ： 其 （ ） ４章 内容是质 量管理模式 的核 心 ， １第 其他
第３ ３卷第 ２期
蔚 长 春 等 ： Ｐ １ ８ 和 ＩＯ９ Ｏ ：０ ８标 准 的分 析 与 应 用 ＡＩ 第 版 Ｑ Ｓ ０ ｌ２ ０
・ １． ７
｝５ 管 理职 责
１１１ 过 程分析 ．．
１ 示 有 关 条 款 的补 充 要 求 、 独 注 释 ，． 所 单 ０ ５节
（ 本规 范 的 目的 ） ３ １节 （ 语 定 义 ） 附 录 Ａ 、． 术 和 （ Ｐ 会 标纲要 要求 ） ＡＩ 。 ２０ ０ ７年 １ ２月 第 ８版 Ａ ＩＱ１发 布 ， 时 ＩＯ Ｐ 此 Ｓ
新版GMPAPI指南介绍
API指南重点探讨的问题 – 人员
人员资质与培训 • 资质：学历、培训与实践经验 • 直接主管的责任，质量部的责任，员工本人的责任 • 入职培训 • 上岗培训与上岗批准 • • • • • 转岗培训与上岗批准 培训计划与效果评估：矩阵工具 培训需求的收集：新要求，偏差，审计，投诉，基本GMP 的反复灌输，无菌生产人员的微生物知识等等 培训效果的评估：考核，日常监督检查情况，审计情况 API人员培训和防护的特殊要求
2010版GMPAPI指南介绍
王卫兵 2011.10.28
2010版GMP API指南介绍
指南总揽与概要介绍 分专题重点问题讨论
前言 质量管理 人员 厂房与设施 设备 文件与记录 物料管理 生产和过程控制 原料药和中间体的包装与贴签
API指南重点探讨的问题 – 质量管理(4)
质量风险管理 • 请参见质量管理体系指南 有关章节 • 是一个方法论，是工具， 不是目的 • 在企业的各项活动中应用： 偏差，变更，公用系统的 监控频率，供应商管理， 产品引入，工艺控制的风 险分析，控制策略，CCP的 识别等等 • 基于科学的判断，基于数 据的支持 • 根据对象确定工具运用， 不必求全。 举例：
API指南的框架（2）
适用于原料药的生产，即通过化学合成、细胞培养或发酵提取、天然资源回 收，或通过以上工艺的结合而得到的原料药，包括无菌原料药和非无菌原料药 结构上与GMP通则较为对应，内容上偏重原料药特点，共性部分可参照其他的 配套指南，如：质量体系、物料和实验室控制、厂房设施设备 委托生产和委托检验的内容，参见质量系统GMP实施指南3.5.4 委托生产与实 验室控制系统GMP实施指南8. 委托检验的管理 原料药代理商/中间商/贸易商/分销商/分装商和再贴签商暂时没有涵盖。 用于临床的原料药，在我国有关注册管理法规中有明确的要求，也没有讨论。 指南中的案例代表了部分最佳实践，反映了业界的一些思考和认识，供企业与 监管机构参考使用，但不应机械地作为执行的标准模板。
api2000标准 0.0017
API2000是一种常用的模式识别模型，它被广泛应用于各种基于数据的应用领域。
在API2000标准的多元分析中，其中0.0017是一个常见的参数值，可以用来衡量数据的相关性和变异性。
本文将以此为主题，对API2000标准0.0017的相关内容进行深入解析。
1. API2000标准概述API2000是一种用于多元分析的模式识别模型，它通过对多个变量之间的关系进行分析，帮助人们理解数据集中的复杂结构和内在规律。
在API2000中，常用的参数包括0.0017，用来确定数据的相关性和变异性。
2. API2000标准的应用领域API2000标准广泛应用于金融、市场营销、医学、环境科学等领域。
在金融领域，API2000可以用于风险管理和资产定价；在市场营销领域，API2000可以用于客户分群和产品定位；在医学和环境科学领域，API2000可以用于数据挖掘和模式识别。
3. API2000标准0.0017的意义在API2000标准中，0.0017是一个重要的参数，它代表了数据相关性和变异性的临界值。
当相关性和变异性的值小于0.0017时，可以认为数据之间的关系不显著；反之，当相关性和变异性的值大于0.0017时，可以认为数据之间存在一定的关联性或差异性。
4. API2000标准0.0017的计算方法API2000标准0.0017的计算方法通常基于统计学原理和模式识别算法。
通过对数据集进行多元分析，并采用适当的数学模型和计算工具，可以得出相关性和变异性的数值，进而判断其是否小于或大于0.0017。
5. API2000标准0.0017的局限性尽管API2000标准0.0017在数据分析中具有重要意义，但也存在一定的局限性。
0.0017只是一个经验值，不同的数据集和应用场景可能需要不同的临界值；0.0017只能帮助人们初步判断数据之间的关系，对于复杂的数据结构和规律，还需要结合其他方法进行分析。
6. API2000标准0.0017的未来发展随着数据科学和人工智能技术的不断进步，API2000标准0.0017的未来发展也将更加多样和深入。
API国外油库防火标准分析
国外油库防火标准分析中国石化安全工程研究院信息中心2003.12摘要本报告主要对API和NFPA中关于油库常压油罐方面的标准进行了调查和分析，重点从安全间距、火灾控制管理方面做分析和归纳，以期对我国油库的设计、建设、维护等方面有参考作用。
关键词：常压油罐油库标准国外油库防火标准分析1前言根据课题的需要，我们对油库常压油罐的国外标准作了初步调查,重点对API、NFPA中提供的石油常压储罐的相关规定作了介绍。
从总体来看，API对常压油罐的规定比较全面，对油库灭火管理方面也作了全面的阐述。
从他们的指导思想来看，其重点也是在防火而不在灭火，而灭火的重点放在使用干化学灭火剂灭表面火或封缝火。
我们收集的这些标准，其应用范围主要针对新建、改扩建的不加热的常压油罐。
目的为人们对常压石油储罐火灾消防有更深入的认识，给油库建设、储罐设计、油库运行操作，以及灭火人员提供相应的信息。
2 关于油库安全的标准2.1 API标准从调查的API标准看，API对油库的防火标准非常重视，制定了一系列的标准规范，我们把和常压储罐有关的部分筛选出来，见表1。
表1 API中关于油库方面的标准从表1可以看出，API中对于常压储罐的规定包括各个方面，如：储罐的常规标准；储罐的泄漏检测、维修、清理、改造；储罐的灭火管理；储罐的底部衬里等等。
2.2NFPA标准除了API外，我们对美国消防协会标准中涉及到油库安全方面的标准，也作了相应的分析，NFPA中关于常压储罐的标准主要有如下几个，见表2。
表2 美国消防协会（NFPA）另外，关于地面常压罐的标准还有美国保险商实验室的UL142《易燃和可燃液体用地面钢制罐标准》。
2.3我国标准我国关于油库方面的标准也有不少，我们把筛选结果汇于表3。
除此以外，我国还有行政法规“石油库管理制度”等。
找出我国的油库方面的标准，目的是和国外做个比较，从表3我们也看到，我国关于油库的标准和API相比还有差距，有些方面还没有专门的标准制订，如：油罐的监测方面、底部衬里方面、灭火管理方面等等。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
检测器
• FID：氢离子火焰检测器。通用检测器，碳氢含量 较高的化合物信号强，灵敏度高，适用于大多数 挥发性物质 • ECD：电子捕捉器，适用于含卤素的化合物检测。 残留溶剂检测氯仿尽量采用此检测器，FID灵敏度 较差，很难达到限度要求 • 氮磷检测器：含氮磷硫等元素的化合物灵敏度高， 在残留农药的检测方面有很广的应用 • 热导检测器：通用型检测器，灵敏度低，应用较 少。元素分析仪采用此检测器，可检测CO2， H2O等其他检测器无法检测的化合物。
• 专属性：工艺杂质（包括中间体、副反应杂质，起始物料，以及杂质 在反应过程中引入的杂质等），降解杂质与API之间分离效果良好， 同时各杂质在同一方法中均能被检出（洗脱并检测） 。特别要求：主 峰相邻杂质尽量分开，主峰后杂质分离度最好在3以上。 • 柱效及保留时间：API成品非UPLC的方法保留时间在10-20min之间， 尽量提高理论塔板数，同时具有较好的对称性，尽量小的半峰宽 • 灵敏度：杂质LOQ至少要在限度的30%以下 • 回收率：杂质回收率要求在80%以上 • 方法的重现性：开发过程中尽量对不同品牌的色谱柱，流动相的pH值， 柱温，流动相比例等参数进行充分研究，确定其耐用范围，以保证方 法的重现性 • 方法的简便性与仪器的要求：尽量采用比较简单的方法，采用最为稳 定的稀释液，尽量避免现配现做的方法；尽量采用较为普及的仪器 • 色谱柱的稳定性：流动相与柱温等参数设置尽量在色谱柱的耐受范围， 避免采用色谱柱不稳定的检测方法
杂质分类
杂质性质：有机杂质，无机杂质 杂质产生途径来源：工艺杂质，降解杂质 工艺杂质包括起始原料，中间体，副产物，对映体等 降解杂质包括氧化，酸碱水解，光，高温，高湿等 杂质危害性：信号杂质，一般杂质，高危害性毒性（基因毒性及致癌性物质）
信号杂质：如钠离子，氯离子等本身无危害性，对成品稳定性也无影响，是
•
• •
供应商的检测项目及方法
• • • • • • • 性状 含量：99% 碘量法滴定 铁离子：20ppm 干失：0.5% 硫酸根：0.5% pH：3-5 熔点：62-70℃
半胱胺有关物质方法
• • • • • • • • • • • 色谱柱：Waters Xselect CHS C18 250*4.6mm 5μm 检测波长：200nm 进样量：20µl 柱温：30℃ 流动相A：0.1%全氟丁基磺酸∶乙腈=85：15 流动相B：0.1%全氟丁基磺酸∶乙腈=70：30 梯度洗脱： 稀释剂：0.01N盐酸水溶液 流速：1.0ml/min 进样盘温度：2～8℃ 样品浓度：1.5mg/ml
残留溶剂检测稀释剂的选择
溶解性：样品须完全溶解，必要时可加热 稳定性：不与待测溶剂反应，样品在此溶剂条件下不降解 产生干扰检测的降解峰 待测溶剂的溶解性：待测溶剂在稀释剂中有较好的溶解性， 必要时可采用混合溶剂 干扰：溶剂中的杂质峰不干扰待测溶剂检测，尽量采用色 谱纯的溶剂 溶剂酸碱性：不与待测溶剂反应成盐影响待测溶剂挥发性
•
ห้องสมุดไป่ตู้
•
• • •
• 载气：氮气、氦气 • 氮气有较好的经济性，氦气有更高的分离 效果。
柱温及进样口温度的选择
• 进样口温度高于柱温20℃ 需考虑测定物质气化温度以及样品的稳定性 • 柱温：一般采用程序升温法检测，柱温越高，洗 脱能力越强。一般根据待测物质的沸点以及极性 选择合适的柱温程序。 优点：可同时检测多个物质，同时还可老化色谱 柱，避免前后两次分析的残留干扰。
进样方式
• 直接进样法：灵敏度低，干扰大，重现性也较差， 进样体积一般1ul以下，主要应用于高沸点物质以 及归一化法测定纯度 • 顶空进样：干扰小，灵敏度高，重现性好。低沸 点物质的分析的首选方法。 参数设置：顶空温度一般90℃，特殊情况可升高， 一般要求低于溶剂沸点。顶空平衡时间一般15分 钟左右，太短未达平衡，重现性差；太长药物降 解，产生未知峰，同时顶空瓶密闭性变差，影响 重现性
检测项目
• 起始物料：鉴别、含量测定、有关物质、 水分、残渣、重金属等 • 中间体： 经过处理得到的固体：含量，水分，有关 物质 反应液：监控反应的完成情况，反应过程 的杂质不是其主要的考察项目
成品检测项目
•
• • • • • • • • • •
常规的检测项目：性状，溶解度，熔点，鉴别，含量测定，有关物质，残渣，残留溶 剂，水分以及一些特殊的检测项目 水溶性药物的pH值 结构中含手性官能团药物的比旋度 成盐药物的酸碱离子含量 微生物限度 口服药物的颗粒度分布 作为注射剂原料药的澄清度，内毒素 药品中添加的辅料稳定剂的含量 晶型药物的晶型分析检测项目，如DSC，X衍射，红外等 含结晶水药物的结晶水分析：加测TGA，确定结晶水的个数 非日常检测的项目（成品研究项目） pKa，LgP，结构确证的一些检测项目如NMR，元素分析，MS，单晶衍射 发酵产品的蛋白残留，降压物质等 特定物质的残留研究 潜在基因杂质，高毒性物质，中间体残留，可能副反应杂质研究，催化剂残留，树脂 残留等等
考察工艺的控制水平的一类杂质 潜在基因杂质在最后一步引入，需列入最重质量标准，不是最后一步引入的 可在中间环节控制 若样品中含量小于30%限度可不列入最终标准，检测样品以可采用中试6批或 成品商品化三批 杂质的可知性：已知杂质，未知杂质
API有关物质
• 哪些杂质要列入已知杂质
文献中提到的杂质一般均须进行研究 工艺中的中间体，副反应产物，潜在的高毒性物质 成品中大于0.10%的杂质
质量标准建立的依据
1.QBD理念、TQC、ICH指导原则 2.相关文献 3.验证批API的实际质量情况 4.制剂对API的相关要求 5.最终的质量标准
• QBD：质量源于设计，根据工艺情况制定 合理的检测项目，分析方法及质量标准 • TQC：全面质量管理，从原料，中间体到 成品的全程控制 杂质谱 • ICH：人用药品国际协调会议 分析研发的 指导性原则
•
杂质的限度：
已知杂质限度参考原研厂家标准，同时还须用原研样品质量比较 没有文献特别说明的，杂质含量一般需控制在0.15%以内，未知杂质一般需控制在 0.10%以内；大于0.10%杂质需进行结构确证
•
对高于ICH要求的，可基于下列理由做适当的限度调整
药典专论或科学文献 主要代谢产物 与原研要进行杂质对比
色谱方法的开发
• 液相方法包括流动相组成（包括缓冲液的 类型，盐浓度，pH值，有机溶剂的种类， 比例等），梯度程序，色谱柱型号，柱温， 以及检测器的选择，通常这些配置相互关 联；同时还包括样品浓度的设定，稀释液 选择，样品溶液制备的振摇或超声时间， 溶解所采用的量瓶材质等较多参数。
有关物质方法的评价
• TLC简单方便，常作为中间体及起始物料的 检测，一般不作为成品的检测方法。 • IC是离子色谱（严格讲也属于HPLC），适 用于检测各种阴阳离子，单糖，多糖，以 及氨基酸的检测，具备色谱法的所有优点， 在药品分析方法中有越来越多的应用。 主要有戴安及万通两家，各有优缺点。
GC的优点及适用范围
分析方法开发与验证
• 分析研发在新药研发的地位 • 主要的检测手段 • 已有相关药典药物的分析研究（主要指国 外药典） • 不足信回复的相关研究及策略 • 分析与其它部门的配合问题
分析研发在新药研发的地位
• 建立控制药品质量的分析方法 • 优化工艺参数，确定工艺条件；提高收率与质量， 减少副反应（确定设计空间 与正常操作范围） • 建立起始物料、中间体及成品分析方法，并进行 验证，同时进行稳定性考察，作为新药注册申报 的质量研究部分的资料上报，是新药申报核心内 容。
气相残留溶剂遇到的常见问题
• 回收率不佳：基质效应、溶剂的酸碱性、降解反应 • 未知溶剂峰：降解反应，样品本身污染、遗漏的检测溶剂 • 重现性差：待测溶剂与稀释剂互溶性差，溶液浓度不均一； 样品在稀释液中溶解不完全
有关物质方法的开发
• 查阅相关资料 化合物的结构：紫外吸收，pKa，极性大小， 紫外吸收，稳定性，溶解性等 工艺路线：确定需要研究的已知杂质 • 文献参考 USP论坛，专利文献等，对于发 酵类的药物，杂质谱研究很难，一般最好 在已有注册方法基础进行微调，以免发生 严重问题 • 类似化合物的方法等
如何合理选择检测方法 • GC ，HPLC，离子色谱，电位滴定 • 原则：根据待检物质的结构性质，选择合适的检测方法 • 有紫外吸收物质，尽量采用LC-UV检测有关物质及含量， 滴定法测定含量可做为液相方法的补充或印证 • 无紫外吸收的残留溶剂尽量采用GC，热不稳定或样品易 降解产生的物质可考虑离子色谱或液相衍生方法进行检测， 有挥发性有紫外吸收的稳定化合物可酌情选择GC或LC • 不挥发，无紫外吸收物质可采用示差或蒸发光散射检测器， 含特定基团可考虑衍生检测 • 对映异构体：尽可能采用手性柱直接检测
半胱胺盐酸盐工艺流程
H2SO4 CS2 NaOH H N SH S H2O HCl HSCH2CH2NH2 HCl
NH2CH2CH2OH
NH2CH2CH2OSO3H
半胱胺文献资料的检测方法
• • 氧化还原法 直接碘量法 返还滴定法 光谱法 半胱胺与亚硝酸反应形成S-亚硝基衍生物，破坏剩余亚硝酸，以Hg2+水解 S-亚硝基衍生物，释放的亚硝酸与磺胺试剂生成偶氮染料，544nm亚硝基 衍生物 原子吸收测定硫原子 色谱法 GC衍生法：半胱胺与氯甲酸甲酯反应，正戊烷萃取，空气干燥，乙酸乙酯 溶解，FID检测器测定 HPLC：柱前衍生生成荧光物质，液相检测；与水合乙醛酸反应，十六烷 基三甲基硫酸氢铵为离子对试剂在反相离子对色谱上分离，检测波长 265nm 离子色谱-电化学检测器（积分安培模式） 高效薄层色谱 毛细管电泳
• • • • 灵敏度高，理论塔板数高，分离度好 方法开发较为简便 技术成熟 一般用于具有挥发性物质或经过衍生具有 挥发性的物质的检测 • API残留溶剂的主要检测方法
GC方法开发的要点
• • • • • • 色谱柱 载气 柱温 检测器 进样方式 稀释溶液的选择