多产品共线清洁验证方案

目录1.概述 (2)2.目的 (2)3.验证小组成员及职责 (2)4.清洁验证风险分析 (2)5.文件及培训确认 (4)6.清洁描述 (4)7.清洁评估 (5)8.验证过程 (8)9.验证周期 (9)10.偏差统计分析 (9)1.概述根据2010年版GMP的要求，注射剂投入生产时，与产品直接接触的设备需做清洁验证。

我公司冻干粉针剂生产线注射用XXXXX（50mg）与产品直接接触的设备包括：配液系统、灌装机；间接接触的设备有冻干机、轧盖机。

2.目的证明同产品直接接触的灌装及配液系统按该设备清洁消毒操作规程后，药液管道及设备上残留的污染量达到规定限度标准。

4.清洁验证风险分析4.2高风险项目分析及方案设计5.文件及培训确认（见附件一）确认本验证中涉及的相关规程是否符合要求。

可接受标准：以下文件建立，并且相关人员得到培训，操作规程齐全，并且是最新版本。

6.清洁描述清洗后的陶瓷泵、硅胶管、针头置于SGLAHE-RH1D脉动真空灭菌器中121℃，30 min灭菌。

灭菌后应干燥无水存放时效72小时冻干机冻干箱内表面、板层、冷阱每班生产后清洗冻干机干燥箱的清洁：冻干产品出箱完成，使用无尘洁布将箱内的产品残渣清理干净。

按《SSSSSS型真空冷冻干燥机标准操作规程》进行在线清洗、在线121℃灭菌30分钟，并自动进行真空干燥。

无异物无花斑、水痕、设备见本色。

轧盖机设备表面、传送带、铝震荡盘每班生产后生产结束清洁设备内、外表面，先用浸有注射用水的白色挂钩无尘洁布擦拭一遍，然后再用75%的酒精擦拭消毒一遍。

无异物无花斑、水痕、设备见本色。

7.清洁评估7.1.清洁目标产物的选择：我司生产线目前有以下品种共线生产。

名称最大日剂量最小日剂量批量（kg）LD50注射用XXXXX 300mg（vi）50mg（vi）13.18 125注射用YYYYY 70mg（vi）35mg（vi）12.51 40注射用PPPPP 80mg（vi）40mg（vi）20.16 45注射用AAAAA 80mg（vi）20mg（vi）10.24 35清洁前的选择注射用PPPPP作为计算依据，清洁后选择批量最小的产品(注射用AAAAA)进行计算。

7.2.残留限度计算7.2.1直接接触部分面积设备名称表面积配液罐0.666m2药液输送管道0.1256 m2灌装机陶瓷泵、硅胶管、针头（各12套）0.148 m2贮液罐0.424 m2合计 1.3636 m27.2.2.基于日治疗剂量的计算标准：MACO [mg/kg] 最大允许携带量MSD(X) [活性成分mg]前一产品的最小单剂量MDD(Y) [mg]，后一产品最大日服用量，如每日服用的总片重1000000 mg 与kg 的换算因子SF 安全因子制剂的安全因子可设为1000前一产品后一产品注射用XXXXX 注射用YYYYY 注射用PPPPP 注射用AAAAA7.2.3.基于毒性的基础计算NOEL[mg] 安全量LD50(X) [mg/kg] 活性成分的半数致死量 70 70 kg ，成人平均体重ADI [活性药物成分 mg] 可接受的每日涉入量 SF 对于药品，安全因子为 1000MACO[mg/kg] 最大允许携带量ADI[活性药物成分 mg] 可接受的每日涉入量 1000000 mg 与 kg 的换算因子MDD(Y) [mg]，最大日服用量，如每日服用的总片重注射用XXXXX ——116.67 133.33 66.67 注射用YYYYY714.29 ——437.50 285.71 注射用PPPPP 625.00437.50——250.00 注射用AAAAA625.00437.50500.00——前一产品 后一产品注射用XXXXX注射用YYYYY注射用PPPPP注射用AAAAA7.2.4.基于浓度限度（通用限度10ppm 为标准）7.2.5.单位面积设备表面残留限度计算MACO [mg/kg] 最大允许携带量 MBS 后一产品的最小批量[kg]A total 所有与产品接触的设备总表面积[m 2]基于日治疗量的限度（最小MACO 66.67ppm 为标准） 残留限度（mg/cm 2）=10.24kg*66.67ppm ÷13636cm 2=0.05（mg/cm 2）基于基于毒性的限度（最小MACO 4.08ppm 为标准） 残留限度（mg/cm 2）=10.24kg*4.08ppm ÷13636cm 2=0.003（mg/cm 2）基于浓度限度（MACO 10ppm 为标准）残留限度（mg/cm 2）=10.24kg*10ppm ÷13636cm 2=0.0075（mg/cm 2）7.2.6.标准确定：擦拭回收率经验证为80%， 擦拭面积为25 cm 2，溶解于50ml 注射用水中，按照7.2.2基于日治疗剂量计算标准为 66.67ppm,按照7.2.3基于浓度限度计算标准为4.08ppm,因此我们使用更严格的标准，按照7.2.3计算标准为4.08ppm 换算单位面积设备表面残留限度0.003（mg/cm 2）作为最终的残留标准。

在产品生产时，进行至少3次的残留物限度检查，作为清洁确认，也作为本验证的附件。

7.3.取样注射用XXXXX——4.675.254.08注射用YYYYY62.50——22.5017.50注射用PPPPP54.6917.50——15.31注射用AAAAA54.6917.5019.69——7.3.1.取样点：根据风险识别，配液系统最难清洁的部位为2个罐体的顶部、加料口及输送管道内表面；灌装机最难清洁部位为胶硅管内表面、陶瓷泵内表面、贮液罐底阀接口。

7.3.2.取样方法：擦拭取样。

7.3.3.取样人：QA7.3.4.取样工具准备：A.5只洁净干燥具塞玻璃试管，标为1、2、3、4。

每个试管中加入50ml注射用水。

B.一包无菌棉签C.无菌剪刀7.4.检测7.4.1.按照《TOC-VWP型总有机碳测定仪操作规程》对5份样品进行检测7.4.2.可接受标准：0.3*10-2mg/cm2×25cm2×80%/0.05L=1.2mg/L（ppm）7.4.3.换算方式：由于采用TOC作为残留无检验方法，其结果应进行相应折算还原至以活性成分残留表8.验证过程：8.1配液系统清洁灭菌8.1.1配液完成后，确认药液已全部输送到灌装工序后，操作人员按《冻干粉针制剂生产线配料罐清洁灭菌操作规程》进行清洁，待下批生产前再进行灭菌。

8.1.2.配液系统取样操作：将无菌采样棉签头部完全浸入试管，取出采样棉签，在试管壁上挤去多余的水。

将棉签头按在取样表面，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面，面积为25cm2。

然后翻转取样棉签，让取样棉签的另一面也在同一块地方进行擦拭，擦拭方向与前次擦拭移动方向垂直（取样示意图如下）。

完成后，用剪刀剪下棉签头并放入具塞试管中，加塞，一只放入直接剪下的棉签头并做为空白，检测结果应扣除空白。

可接受标准≦1.56ppm8.1.3.清洁完成后QA对活性成分取样点擦拭取样，同时对罐体进行目检结果填入附件三。

8.2.灌装机清洁：生产结束后，灌装操作人员将灌装零部件退至容器具洗室，准备组人员严格按《冻干粉针制剂生产线洁净区容器具清洗消毒操作规程》、《西林瓶灌装机清洁标准操作规程》进行清洁或灭菌，QA在灌装室A级层流下取样进行点进行取样，同时进行目检。

标准：无可见的残留物及花斑；8.2.1.灌装机取样操作：将清洁后的硅橡胶管纵向剖开，用棉签擦拭硅橡胶管的内表面；陶瓷泵内表面、贮液罐底阀接口则按如下示意图擦拭取样。

完成后，用剪刀剪下棉签头并放入具塞试管中，加塞，一只放入直接剪下的棉签头并做为空白，检测结果应扣除空白。

可接受标准≦1.56ppm8.3.冻干机清洗灭菌方法：每批生产结束后，灌装操作人确认产品全部出箱后，按《SSSSSS型真空冷冻干燥机清洁标准操作规程》使用无尘洁布将箱内的产品残渣清理干净。

再通知冻干操作人员按《SSSSSS 型真空冷冻干燥机标准操作规程》进行在线清洗。

(见附件三 )（清洁完成后填写《SSSSSS型真空冷冻干燥机清洁记录》）8.1.3 应对注射用水的质量进行检查，确保所使用的注射用水为符合标准的。

（见附件四）8.4.轧盖机清洗消毒方法：每批生产结束后，轧盖操作人员按《TTTTT型多功能轧盖机清洁标准操作规程》对轧盖机进行清洁后，由QA对轧盖机进行目检是否合格。

轧盖机转盘表面无异物、无花斑、水痕则判定合格，否则为不合格。

（清洁完成后填写《TTTTT型多功能轧盖机清洁记录》记录）9.验证周期：9.1.该清洁验证周期暂定一年。

主要考察项目为清洁后活性成分残留、灭菌挑战试验。

9.2.厂房或配液系统进行重大维修或变更后应进行完整的清洗灭菌验证。

9.3.新增品种应经过风险评估确定清洁验证的深度9.4.清洁程序（清洁剂）发生变更时，应经过风险评估确定清洁验证的深度10.偏差统计分析验证过程中产生的偏差按照公司的偏差管理程序进行详细记录并分析偏差原因。

（见附件五）目的：确认本验证中涉及的相关规程是否符合要求。

方法：按照下表检查可接受标准：以下文件建立，并且相关人员得到培训操作规程齐全，并且是最新版本。

文件名称是否建立是否培训检查人《冻干粉针制剂生产线配料罐清洁灭菌操作规程》是□ 否□是□ 否□《冻干粉针制剂生产线洁净区容器具清洗消毒操是□ 否□是□ 否□作规程》《细菌内毒素检查法操作规程》是□ 否□是□ 否□《可见异物检查法操作规程》是□ 否□是□ 否□附件二：清洗灭菌记录表二灌装机清洁记录表三冻干机清洗灭菌记录附件四：注射用水质量检查。