乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成疗法培训课件
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抗血管生成与乳腺癌 ppt课件
6
目录
4 阿 帕 替 尼 作 用 机 制 血 管 生 成 与 肿 瘤
3
2
1
PPT课件 7
阿 帕 替 尼 在 乳 腺 癌 中 的 探 索
抗 血 管 生 成 在 乳 腺 癌 探 索
抗血管生成在乳腺癌的探索
PPT课件
8
2007年 晚期乳腺癌：化疗+贝伐单抗
PPT课件
9
化疗+贝伐单抗：显著延长PFS,未显著延长OS
P值
0.014
OS
-
P值
＞0.05
DCR
81.8% vs 38.5%
P值
0.047
PPT课件
25
Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820
阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析
不良反应多为1-2级，3级不良反应手足综合症与高血压发生率最高，5例4级不良 反应均为血液毒性
PPT课件
13
目录
4 阿 帕 替 尼 作 用 机 制 血 管 生 成 与 肿 瘤
3
2
1
PPT课件 14
阿 帕 替 尼 在 乳 腺 癌 中 的 探 索
抗 血 管 生 成 在 乳 腺 癌 探 索
阿帕替尼高选择性作用于胞内VEGFR-2
胞内与胞外抑制VEGF-VEGFR通路作用是否相同？
贝伐单抗
阿帕替尼
本研究中不良反应多为1-2级，5例4级不良反应均为血液毒
性 对于TNBC 患者的单药阿帕替尼治疗，推荐初始剂量为 500mg
PPT课件 27
阿帕替尼单药治疗晚期非三阴性乳腺癌
PPT课件
28
Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820
肿瘤血管生成及抗血管生成治疗最新PPT课件
?20 世纪70 年代末,研究人员逐渐认识到肿瘤的血 管网是新生的血管 ,对血管生成进行定性定量是可 能的。但大多数人仍然认为这些新生的血管是由 于肿瘤坏死产物引起的炎性反应 ,甚至是机体对肿 瘤的防御反应。并且 ,一部分研究人员认为肿瘤的 血管会和伤口的血管一样逐渐成熟 ,不可能成为治 疗的靶点。
? DNA 双螺旋结构的发现人之一,诺贝尔奖获得者沃森(Wat son)则将“血管生成之父”福克曼( Folkman) 教授与达尔 文相提并论。血管生成研究的历史是一个典型的科学家契 而不舍地探索,最后获得广泛认同的历史。
? 1961 年福克曼因服兵役到美国海军医院作研究工作,被要 求的工作是找出红细胞的代用品来解决航空母舰上备血的 问题。在实验中,福克曼意外地观察到移植到小鼠的肿瘤 在生长过程中,周围必会有新生小血管来滋养肿瘤;没有足 够的血供,肿瘤的体积只能维持在较小的尺寸。
Angiogenesis Pioneer
Dr. Judah Folkman Boston Children's Hospital
Judah Folkman 教授 肿瘤血管生成理论之父 波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任 美国国家艺术和科学院以及国家科学院
(NAS)院士 1970's Postulated process of angiogenesis in cancer tumors
? 外科医生也经常注意到肿瘤周围丰富的血管,但这一现象 被简单地认为是已有血管的扩张。20 世纪60 年代,格瑞布 莱特( Greenblatt) 、夏比克(Shubik) 等提提出了肿瘤可产 生可溶性促血管生成物质的假设。
? 将血管生成作为理论提出并探讨其治疗意义是哈佛大学福 克曼(Folkman) 教授的杰出贡献。
肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成讲课文档
Gene ras scr erbB2/HER2 EGFR HPV16 bcr-abl n-myc,c-myc p53 PTEN vHL p16
Effect VEGFbFGF TSP-1 VEGF VEGF TSP-1 VEGFIL-8 bFGF VEGF VEGF VEGF TSP-1 VEGF TSP-1 VEGF VEGF VEGF
➢抑制ATP 合成酶活性
➢抑制细胞外信号调节酶的活化,抑制迁移
➢抑制内皮细胞增殖
➢抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移 ➢诱导内皮细胞凋亡
➢抑制血管生成素的产生
现在三十二页，总共四十七页。
内皮抑素
endostatin
胶原XⅧ C末端酶切产物
20kD ,184个氨基酸
作用机制尚不清楚,可能包括
➢抑制Bcl-2和Bcl-X2表达，诱导凋亡 ➢抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移
现在十一页，总共四十七页。
Angiogenesis: A Balanced Process
Activators
Inhibitors
• VEGF
• bFGF
• Angiopoietin
• Matrix metalloproteinase
• COX-2
• Integrins • Nitric oxide
• Androgens and
estrogens
• TGF-
• Others
• Thrombospondin-1
• Angiostatin
• Endostatin
• INF-,, and
• Platelet factor 4 fragment
• SPARC fragment
• TIMPS • Vasostatin
抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义Ppt课件
依赖VEGF
VEGF功能及生物学意义
抗血管生成重要意义
04
抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应
VEGF诱导形成的异常肿瘤血管
Capillary bud 早期效应
干抗扰血微 管管生系成统治导疗致的细研胞究分还使裂在现增不殖断存受进血阻展管中系，将统为退更化多患者带来更好的疗效
Ferrara N 等人确认了第一个 V增EG加F各受种体 治疗方案的治疗有效率
烷化剂、铂类：结合各个阶段DNA使之失活
除外VEGF传导通路，其他传导通路能否作为抗血管生成治疗的靶点?
抗血管生成治疗展望
u 应该用于那些肿瘤，何种期别? u 对抗血管生成治疗敏感或耐药的生物标记物是什么? u 如何检测治疗的有效性? u 抗血管生成治疗的毒副作用(如高血压、心血管栓塞、咯血等)发生
u 在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管 生成
u 抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治 疗策略
03
血管内皮生长因子简介
01 内容设定
肿瘤血管生成的调控因子
BMC
PDGF-B C Pericyte
Capillary bud Endothelial cells
Other angiogenic factors
such as bFGF
VEGF-A
Other angiogenic factors
BMC BMC VEGF-A
A Tumour cells
HGF TGFa EGF
SDF-1
PDGF-A PDGF-C
TGFb
B Stromal cells
迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF
1983 1989
Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用
VEGF功能及生物学意义
抗血管生成重要意义
04
抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应
VEGF诱导形成的异常肿瘤血管
Capillary bud 早期效应
干抗扰血微 管管生系成统治导疗致的细研胞究分还使裂在现增不殖断存受进血阻展管中系，将统为退更化多患者带来更好的疗效
Ferrara N 等人确认了第一个 V增EG加F各受种体 治疗方案的治疗有效率
烷化剂、铂类：结合各个阶段DNA使之失活
除外VEGF传导通路，其他传导通路能否作为抗血管生成治疗的靶点?
抗血管生成治疗展望
u 应该用于那些肿瘤，何种期别? u 对抗血管生成治疗敏感或耐药的生物标记物是什么? u 如何检测治疗的有效性? u 抗血管生成治疗的毒副作用(如高血压、心血管栓塞、咯血等)发生
u 在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管 生成
u 抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治 疗策略
03
血管内皮生长因子简介
01 内容设定
肿瘤血管生成的调控因子
BMC
PDGF-B C Pericyte
Capillary bud Endothelial cells
Other angiogenic factors
such as bFGF
VEGF-A
Other angiogenic factors
BMC BMC VEGF-A
A Tumour cells
HGF TGFa EGF
SDF-1
PDGF-A PDGF-C
TGFb
B Stromal cells
迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF
1983 1989
Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用
乳腺癌抗血管生成治疗 50页
1. 贝伐单抗：经典抗血管生成药物 贝伐单抗用于晚期乳腺癌患者的 一线治疗，显著降低患者疾病进 展风险。
2. 阿帕替尼：是一种与索拉菲尼相 似的 VEGFR2小 分子抑制剂 。阿 帕替尼在乳腺癌治疗领域也同样 具有潜力。
1 抗血管生成是肿瘤治疗的重要靶点
2 抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗
3
抗血管生成治疗用于乳腺癌的二线及后续治 疗
Recurred HER2ABC
Sunitinib vs Capecitabine
11 vs 16
2.5
9.5
3.6
15.6
5.5 vs 5.9 16.4 vs 16.5
2.8 vs 4.2 15.3 vs 24.6
1. J Clin Oncol. 2019 Apr 10;26(11):1810-6； 2. Breast Cancer Res Treat. 2019 Dec;136(3):759-67 3. J Clin Oncol. 2019 Aug 10;31(23):2870-8; 4. Breast Cancer Res Treat. 2019;121(1):121-31；
Sunitinib monotherapy
11
Yardley DA Previously treated
20192
ABC
Sunitinib monotherapy
8
Crown JP 20193
Previously treated Sunitinib + Cap vs
MBC
Cap
19 vs 18
Barrios H 20194
小结：抗血管生成治疗用于乳腺癌一线治疗有效
小分子TKI
大分子单抗
肿瘤抗血管生成治疗耐药机制课件
的可靠性和科学性。
临床试验的结果分析
多数临床试验结果显示，肿瘤抗 血管生成治疗能够显著延长患者 的生存期、降低肿瘤负荷和改善
生活质量。
然而，也存在一些临床试验结果 不理想的情况，可能是由于患者 选择、药物剂量和联合治疗策略
等因素的影响。
针对不同肿瘤类型和患者群体， 需要进行更深入的临床研究，以 明确抗血管生成治疗的疗效和适
例如，某些肿瘤细胞可能通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路来抵抗血管生成抑制剂的抑制作用。该通路可促进肿瘤细胞的生长、 增殖和存活，从而降低药物的疗效。另外，一些肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如Src/FAK信号通路或NF-κB信号通路等， 来抵抗药物的抑制作用。
03
肿瘤抗血管生成治疗的 联合治疗策略
耐药细胞的产生也可能与肿瘤异质性有关。由于肿瘤内部不 同细胞之间的基因表达和生物学特性存在差异，一些细胞可 能对血管生成抑制剂更敏感，而另一些细胞则可能具有抗药 性。
耐药基因的表达
耐药基因的表达是肿瘤抗血管生成治疗耐药性的另一个重 要机制。这些基因可能编码药物代谢酶、药物靶点或药物 转运蛋白等，从而影响药物的疗效。
化疗与抗血管生成治疗的联合
化疗药物与抗血管生成药物的联合应用，可以同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，提 高治疗效果。
化疗药物可以抑制肿瘤细胞的增殖，而抗血管生成药物可以阻断肿瘤血管的形成， 从而切断肿瘤的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长。
需要注意的是，化疗药物可能会增加抗血管生成药物的副作用，因此需要谨慎选择 药物和剂量，并进行严密的临床监测。
放疗与抗血管生成治疗的联合
放疗与抗血管生成药物的联合应用， 可以通过放疗杀灭肿瘤细胞，并抑制 肿瘤血管的形成，进一步阻断肿瘤的 营养供给。
临床试验的结果分析
多数临床试验结果显示，肿瘤抗 血管生成治疗能够显著延长患者 的生存期、降低肿瘤负荷和改善
生活质量。
然而，也存在一些临床试验结果 不理想的情况，可能是由于患者 选择、药物剂量和联合治疗策略
等因素的影响。
针对不同肿瘤类型和患者群体， 需要进行更深入的临床研究，以 明确抗血管生成治疗的疗效和适
例如，某些肿瘤细胞可能通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路来抵抗血管生成抑制剂的抑制作用。该通路可促进肿瘤细胞的生长、 增殖和存活，从而降低药物的疗效。另外，一些肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如Src/FAK信号通路或NF-κB信号通路等， 来抵抗药物的抑制作用。
03
肿瘤抗血管生成治疗的 联合治疗策略
耐药细胞的产生也可能与肿瘤异质性有关。由于肿瘤内部不 同细胞之间的基因表达和生物学特性存在差异，一些细胞可 能对血管生成抑制剂更敏感，而另一些细胞则可能具有抗药 性。
耐药基因的表达
耐药基因的表达是肿瘤抗血管生成治疗耐药性的另一个重 要机制。这些基因可能编码药物代谢酶、药物靶点或药物 转运蛋白等，从而影响药物的疗效。
化疗与抗血管生成治疗的联合
化疗药物与抗血管生成药物的联合应用，可以同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，提 高治疗效果。
化疗药物可以抑制肿瘤细胞的增殖，而抗血管生成药物可以阻断肿瘤血管的形成， 从而切断肿瘤的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长。
需要注意的是，化疗药物可能会增加抗血管生成药物的副作用，因此需要谨慎选择 药物和剂量，并进行严密的临床监测。
放疗与抗血管生成治疗的联合
放疗与抗血管生成药物的联合应用， 可以通过放疗杀灭肿瘤细胞，并抑制 肿瘤血管的形成，进一步阻断肿瘤的 营养供给。
肿瘤血管生成和检测培训课件
• 不同肿瘤血管的形态又有一定的差异，如胶质 母细胞瘤中新生血管不仅丰富，而且内皮细胞 呈不同程度的增生、肥大；绒毛膜癌、肝细胞 癌等血管呈壁薄、明显扩张的血窦。
肿瘤血管生成和检测
13
• 以恶性胶质瘤为例，肿瘤组织内新生血 管的主要表现形式有:
• ①梭形内皮细胞呈索状排列，枝状分布，有 或无明显的血管腔，呈原始、幼稚的微血管
肿瘤血管生成和检测
18
(一)VEGF及其受体家族
1．VEGF家族及其爱体 VEGF又称血管通透性因 子(vascular permeability factor,VPF)，为分子量 34~45kD的同源二聚体糖蛋白，属于碱性蛋白。 VEGF基因通过转录水平的剪切，可产生5种变异 体，即VEGF206、VEGFl89、VEGFl65、 VEGFl45和VEGFl21，分别由206、189、165、 145和121个氨基酸组成。
肿瘤血管生成和检测
人体肿瘤大部分为实体瘤(solid tumors)。实体瘤瘤组织由瘤细胞和间质构成， 后者主要包括血管、淋巴管、结缔组织、炎 细胞及细胞外基质等成分。其中，血管和结 缔组织起营养、支持瘤细胞的作用。
肿瘤血管生成和检测
2
• 肿瘤内的新生血管和淋巴管分别通过 血管生成(angiogenesis)和淋巴管生 成(1ymphangiogenesis)实现的，并 在肿瘤的生长和扩散(侵袭和转移)中起 重要作用。已有研究证明，肿瘤血管
• VRF)，VEGF-C(VEGF相关蛋白，VEGF-related protein，VRP)，以及VEGF-D／FIGF和VEGF-E 等成员，它们共同构成VEGF家族
肿瘤血管生成和检测
20
• VEGF受体包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk1／KDR)和 VEGFR-3(Flt-4)
肿瘤血管生成和检测
13
• 以恶性胶质瘤为例，肿瘤组织内新生血 管的主要表现形式有:
• ①梭形内皮细胞呈索状排列，枝状分布，有 或无明显的血管腔，呈原始、幼稚的微血管
肿瘤血管生成和检测
18
(一)VEGF及其受体家族
1．VEGF家族及其爱体 VEGF又称血管通透性因 子(vascular permeability factor,VPF)，为分子量 34~45kD的同源二聚体糖蛋白，属于碱性蛋白。 VEGF基因通过转录水平的剪切，可产生5种变异 体，即VEGF206、VEGFl89、VEGFl65、 VEGFl45和VEGFl21，分别由206、189、165、 145和121个氨基酸组成。
肿瘤血管生成和检测
人体肿瘤大部分为实体瘤(solid tumors)。实体瘤瘤组织由瘤细胞和间质构成， 后者主要包括血管、淋巴管、结缔组织、炎 细胞及细胞外基质等成分。其中，血管和结 缔组织起营养、支持瘤细胞的作用。
肿瘤血管生成和检测
2
• 肿瘤内的新生血管和淋巴管分别通过 血管生成(angiogenesis)和淋巴管生 成(1ymphangiogenesis)实现的，并 在肿瘤的生长和扩散(侵袭和转移)中起 重要作用。已有研究证明，肿瘤血管
• VRF)，VEGF-C(VEGF相关蛋白，VEGF-related protein，VRP)，以及VEGF-D／FIGF和VEGF-E 等成员，它们共同构成VEGF家族
肿瘤血管生成和检测
20
• VEGF受体包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk1／KDR)和 VEGFR-3(Flt-4)
血管生成与肿瘤ppt课件
-
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胶质瘤中VEGF蛋白阳性染色主要定位于肿瘤细胞的胞 浆，内皮细胞也可呈阳性表达。43例星形细胞瘤组织中肿 瘤细胞VEGF阳性表达率为77.0%。Ⅰ、Ⅱ级组VEGF阳性表达 率和表达强度均显著低于Ⅲ、Ⅳ级组， VEGF表达强度与 MVD呈等级正相关，VEGF表达情况和MVD及肿瘤微血管形态 可能有助于判断星形细胞瘤的恶性程度。
-
25
2、VEGF的受体（VEGFR）
VEGF选择性的，具有高度亲和性的直接作用于两种Ⅲ 型酪氨酸激酶受体：VEGFR-1(flt-1)和VEGFR-2 (KDR/flk-1)来发挥作用，VEGFR-2是发挥主要功能的受 体。基因打靶技术证实VEGFR-1和VEGFR-2在血管发生中起 重要的作用。
-
7
-
8
-
9
肿瘤无血管生成的支持就不能进一步增长
肿瘤生长过程
血管前期 肿瘤生长休眠期， 直径<1～2mm
血管期
瘤体积增大,浸润、转移 有诱导血管形成的能力。
肿瘤血管形成这一过程既受机体神经内分泌因素影响， 又受肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。
-
10
-
11
第二节 肿瘤微血管形态和生物学特性
VEGF145，多数组织以其成熟的形式VEGF165表达为主，促 进细胞有丝分裂潜能方面VEGF165比VEGFl21更强。 5种类 型的VEGF具有相同的生物学活性，其中VEGF121和VEGF165 以可溶性方式分泌，另外三种VEGF以与细胞表达蛋白多糖 结合的形式存在 。VEGF/VPF的蛋白家族基本成员包括胎盘 生长因子和VEGFB，C，D，E。原来命名为血管通透因子 (VPF)。
一、肿瘤血管形成的特征 ⑴ 失控性：肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性， 10 %～20 %的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态,这种 持续的血管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平 释放造成的。
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⑹Genistein，抑制内皮细胞增殖，抑制VEGF、 bFGF、EGF、TGF-α、PDGF活性
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
17
疗法
2、抑制细胞外基质形成的
⑴Neovastatin 1996 抑制基质金属蛋白酶
，
抑制细胞外基质降解、Ⅲ期临床
⑵Marimastat（BB2516）1999 作用与
导11种以上的蛋白质磷酸化。缺氧在VEGFR基
因的表达中也有重要作用。近有报告，TGF-β对
VEGFR有负调节作用。
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
13
疗法
②其他尚有成纤维细胞生长因子（FGF）α 和β、血管生成素（angiogenin）、血小板源性内 皮细胞因子（PDGF）、转化生长因子（TGF） β和α、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、胸苷磷酸化 酶、肝细胞生长因子等均有促血管生成活性。
乳腺癌和其癌前病变的抗 血管生成疗法
已知肿瘤的形成是多步、多击、渐进和复杂 的过程，在此过程中血管生成起着十分重要的作 用。新生血管生成之前，瘤细胞体积多不超过23mm3，其所需氧和营养由细胞外基质通过弥散 渗透方式提供，但此时所得营养极其有限，肿瘤 的生长极为缓慢或不增长，可长期处于“休眠状 态”或原位癌状态。对人体几乎没有什么危害。
⑴TNP-470（AGM-1470） 1992 抑制内皮细胞 的增殖和迁移 Ⅲ期临床
⑵Angiostatin 1994 尚有诱导凋亡的作用 Ⅱ期临床
⑶Endostatin 1997 尚有诱导凋亡的作用 Ⅱ期临床
⑷CA4P
2000 尚有诱导凋亡的作用
Ⅰ期临床
⑸抗VEGF单抗 1999 阻断VEGF、BFGF、 PDGF Ⅲ期临床
Neovastatin类似、Ⅱ期临床
⑶近有bay12-9566，AG3340，COL-3，
BMS-2752乳9腺1癌等和其，癌前也病变已的抗进血管入生成Ⅰ期临床实验
18
疗法
3、抑制整合素等粘附因子的 ⑴Vitaxin（LM609）、 2000 抑制内皮细 胞表皮整合素、Ⅱ期临床 ⑵近有抗整合素、αVβ3单抗，batimastat， EMDI21947等
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
12
疗法
VEGF最主要的功能是促进血管内皮细胞的
分裂，由于其受体只存在于血管内皮细胞，故对
其他类型细胞，几乎无促分裂作用。VEGF的功
能是通过其受体（VEGFR）介导，目前已知
VEGFR至少有三种，VGEF1、VEGF2、VEGF3 ，前二者都是酪氨酸激酶，与VEGF结合后可诱
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
19
疗法
4、非特异作用机理的 ⑴反应停（thalidomide），2000，也有认为 有直接抑制内皮细胞增殖作用，Ⅱ期临床 ⑵另有白介素12，CAZ，IM862等
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
20
疗法
四、乳腺癌前病变——腺上皮非典型增 生与血管生成的关系
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
发展和远处转移。
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
3
疗法
上述推断已由多位学者以动物实验加以证实
。Folkman将肿瘤移植于兔角膜，在未接通角膜
血管之前，肿瘤并不增大，一旦与血管接通，
10-15天内肿瘤体积增大100倍。说明肿瘤的生长
依赖于血管生成。
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
4
疗法
还有实验证明，如将癌细胞或癌前病变（如
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
7
疗法
其过程主要有：在瘤细胞产生多种蛋白水解
酶作用下，宿主原有毛细血管基底膜被降解，血
管内皮细胞向肿瘤方向移动、增殖，随后形成管
状结构毛细血管芽，向肿瘤内延伸，逐渐形成血
管腔，后者还彼此融合形成血管袢，在其周围沉
积基底膜成分，并被管周细胞包绕，成为比较成
熟的毛细血管，然后血流贯通。
21
疗法
文献对乳腺癌与血管生成关系已有较多研究 ，而乳腺非典型增生程度与血管生成的关系，尚 未见报告。重庆医科大学附属第一医院对此进行 了初步研究。我们应用免疫组化法，以FⅧ为特 异性血管内皮细胞标志物，对正常乳腺及良、恶 性病变组织的血管内皮细胞进行组化染色，分别 以微机图象分析系统(CIAS)和人工计数，对微血 管内皮细胞面积(MEA)和微血管密度(MVD)进行 定量分析。
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
2
疗法
一定条件下，由于肿瘤的旁分泌作用产生多
种血管生成肽以及微环境的多种细胞因子的作用
，血管内皮细胞开始增殖并形成新的毛细血管。
一旦有新生血管形成，肿瘤所需氧和营养由血管
灌注提供，肿瘤呈不可控制的生长、增殖并沿新
生血管转移，对人体形成严重危害。可以认为，
如果没有足成
14
疗法
（2）血管生成抑制因子：已知的主要有血小板
第4因子（PF4）、γ干扰素及凝血栓蛋白等。
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
15
疗法
三、有关乳腺癌的血管生成抑制剂
按其作用靶点的不同可分为以下几类：
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
16
疗法
1、主要抑制血管内皮增殖及血管生成因子表达、传 递的
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
10
疗法
2、血管生成相关因子：
可分为血管生成促进和抑制因子两类：
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
11
疗法
（1）血管生成促进因子：
①血管内皮细胞生长因子（VEGF）：它 是活力最强，最具代表性的促血管生成因子，按
其所含氨基酸数目可分成4种不同的蛋白质分子 ，包括VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206 ，VEGF165是主要的存在形式。VEGF基因的表 达与低氧分压，多种细胞因子（EGF、TGF-β、 KGF等），细胞的分化和转化有关。近有报告雌 激素可诱导VEGF基因表达。
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
8
疗法
但是，肿瘤诱发的新生毛细血管结构异常， 排列紊乱，基底膜不完整，管壁很薄癌细胞容易 通透而穿入血管内。这种特殊的血管结构是肿瘤 细胞容易进入血流,发生远处转移的重要解剖基 础。
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
9
疗法
肿瘤血管生成的全过程，受到机体神经内分 泌等因素的影响，也受到肿瘤细胞和肿瘤基质细 胞表达的生长因子调控。
乳腺上皮非典型增生）组织移植于兔角膜，都能
刺激形成新生血管，而移植正常组织则无此种反
应。说明肿瘤及癌前病变有刺激血管生成的作用
。
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
5
疗法
二、肿瘤血管生成的基本过程及其主 要影响因素：
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
6
疗法
1、血管生成的基本过程：正常生理条件
下，血管生成过程受到机体的严格控制，仅在胚 胎发育，损伤修复等极少数情况下开放。而肿瘤 的血管生成失去了控制，肿瘤周围宿主原有血管 在多种促血管生成因子影响下，向肿瘤内长入芽 状分支，
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
17
疗法
2、抑制细胞外基质形成的
⑴Neovastatin 1996 抑制基质金属蛋白酶
，
抑制细胞外基质降解、Ⅲ期临床
⑵Marimastat（BB2516）1999 作用与
导11种以上的蛋白质磷酸化。缺氧在VEGFR基
因的表达中也有重要作用。近有报告，TGF-β对
VEGFR有负调节作用。
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
13
疗法
②其他尚有成纤维细胞生长因子（FGF）α 和β、血管生成素（angiogenin）、血小板源性内 皮细胞因子（PDGF）、转化生长因子（TGF） β和α、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、胸苷磷酸化 酶、肝细胞生长因子等均有促血管生成活性。
乳腺癌和其癌前病变的抗 血管生成疗法
已知肿瘤的形成是多步、多击、渐进和复杂 的过程，在此过程中血管生成起着十分重要的作 用。新生血管生成之前，瘤细胞体积多不超过23mm3，其所需氧和营养由细胞外基质通过弥散 渗透方式提供，但此时所得营养极其有限，肿瘤 的生长极为缓慢或不增长，可长期处于“休眠状 态”或原位癌状态。对人体几乎没有什么危害。
⑴TNP-470（AGM-1470） 1992 抑制内皮细胞 的增殖和迁移 Ⅲ期临床
⑵Angiostatin 1994 尚有诱导凋亡的作用 Ⅱ期临床
⑶Endostatin 1997 尚有诱导凋亡的作用 Ⅱ期临床
⑷CA4P
2000 尚有诱导凋亡的作用
Ⅰ期临床
⑸抗VEGF单抗 1999 阻断VEGF、BFGF、 PDGF Ⅲ期临床
Neovastatin类似、Ⅱ期临床
⑶近有bay12-9566，AG3340，COL-3，
BMS-2752乳9腺1癌等和其，癌前也病变已的抗进血管入生成Ⅰ期临床实验
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疗法
3、抑制整合素等粘附因子的 ⑴Vitaxin（LM609）、 2000 抑制内皮细 胞表皮整合素、Ⅱ期临床 ⑵近有抗整合素、αVβ3单抗，batimastat， EMDI21947等
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
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疗法
VEGF最主要的功能是促进血管内皮细胞的
分裂，由于其受体只存在于血管内皮细胞，故对
其他类型细胞，几乎无促分裂作用。VEGF的功
能是通过其受体（VEGFR）介导，目前已知
VEGFR至少有三种，VGEF1、VEGF2、VEGF3 ，前二者都是酪氨酸激酶，与VEGF结合后可诱
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
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疗法
4、非特异作用机理的 ⑴反应停（thalidomide），2000，也有认为 有直接抑制内皮细胞增殖作用，Ⅱ期临床 ⑵另有白介素12，CAZ，IM862等
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疗法
四、乳腺癌前病变——腺上皮非典型增 生与血管生成的关系
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
发展和远处转移。
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疗法
上述推断已由多位学者以动物实验加以证实
。Folkman将肿瘤移植于兔角膜，在未接通角膜
血管之前，肿瘤并不增大，一旦与血管接通，
10-15天内肿瘤体积增大100倍。说明肿瘤的生长
依赖于血管生成。
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
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疗法
还有实验证明，如将癌细胞或癌前病变（如
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
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疗法
其过程主要有：在瘤细胞产生多种蛋白水解
酶作用下，宿主原有毛细血管基底膜被降解，血
管内皮细胞向肿瘤方向移动、增殖，随后形成管
状结构毛细血管芽，向肿瘤内延伸，逐渐形成血
管腔，后者还彼此融合形成血管袢，在其周围沉
积基底膜成分，并被管周细胞包绕，成为比较成
熟的毛细血管，然后血流贯通。
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疗法
文献对乳腺癌与血管生成关系已有较多研究 ，而乳腺非典型增生程度与血管生成的关系，尚 未见报告。重庆医科大学附属第一医院对此进行 了初步研究。我们应用免疫组化法，以FⅧ为特 异性血管内皮细胞标志物，对正常乳腺及良、恶 性病变组织的血管内皮细胞进行组化染色，分别 以微机图象分析系统(CIAS)和人工计数，对微血 管内皮细胞面积(MEA)和微血管密度(MVD)进行 定量分析。
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
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疗法
一定条件下，由于肿瘤的旁分泌作用产生多
种血管生成肽以及微环境的多种细胞因子的作用
，血管内皮细胞开始增殖并形成新的毛细血管。
一旦有新生血管形成，肿瘤所需氧和营养由血管
灌注提供，肿瘤呈不可控制的生长、增殖并沿新
生血管转移，对人体形成严重危害。可以认为，
如果没有足成
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疗法
（2）血管生成抑制因子：已知的主要有血小板
第4因子（PF4）、γ干扰素及凝血栓蛋白等。
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
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疗法
三、有关乳腺癌的血管生成抑制剂
按其作用靶点的不同可分为以下几类：
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
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疗法
1、主要抑制血管内皮增殖及血管生成因子表达、传 递的
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
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疗法
2、血管生成相关因子：
可分为血管生成促进和抑制因子两类：
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
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疗法
（1）血管生成促进因子：
①血管内皮细胞生长因子（VEGF）：它 是活力最强，最具代表性的促血管生成因子，按
其所含氨基酸数目可分成4种不同的蛋白质分子 ，包括VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206 ，VEGF165是主要的存在形式。VEGF基因的表 达与低氧分压，多种细胞因子（EGF、TGF-β、 KGF等），细胞的分化和转化有关。近有报告雌 激素可诱导VEGF基因表达。
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疗法
但是，肿瘤诱发的新生毛细血管结构异常， 排列紊乱，基底膜不完整，管壁很薄癌细胞容易 通透而穿入血管内。这种特殊的血管结构是肿瘤 细胞容易进入血流,发生远处转移的重要解剖基 础。
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
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疗法
肿瘤血管生成的全过程，受到机体神经内分 泌等因素的影响，也受到肿瘤细胞和肿瘤基质细 胞表达的生长因子调控。
乳腺上皮非典型增生）组织移植于兔角膜，都能
刺激形成新生血管，而移植正常组织则无此种反
应。说明肿瘤及癌前病变有刺激血管生成的作用
。
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疗法
二、肿瘤血管生成的基本过程及其主 要影响因素：
乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成
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疗法
1、血管生成的基本过程：正常生理条件
下，血管生成过程受到机体的严格控制，仅在胚 胎发育，损伤修复等极少数情况下开放。而肿瘤 的血管生成失去了控制，肿瘤周围宿主原有血管 在多种促血管生成因子影响下，向肿瘤内长入芽 状分支，