三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展
三阴性乳腺癌分子分型的研究进展
三阴性乳腺癌分子分型的研究进展三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一种特殊类型，约占乳腺癌的15%～20%。
因缺乏治疗靶点，TNBC的内分泌治疗和现有的靶向治疗效果欠佳，且常规化学治疗仅能使部分患者获益，是目前最具有侵略性和致命性的乳腺癌亚型。
根据TNBC基因表达情况对其进一步分型可为TNBC个体化治疗的发展提供新的思路，该文就TNBC的分子分型和潜在的靶向药的最新研究进展作一介绍。
【Abstract】As a specific type of breast cancer，triplenegative breast cancer （TNBC）accounts for approximately 15% to 20% of breast cancer The clinical efficacy of endocrine therapy and existing targeted interventions for TNBC is relatively low due to lack of therapeutic targets Conventional chemotherapy merely yields clinical benefits for certain patients Currently，TNBC is the most aggressive and lethal subtype of breast cancerFurther molecular subtyping based upon TNBC expression profiles provides novel thinkings to explore individual treatment of TNBC Recent research progresses on the molecular subtyping and potential targeted agents of TNBC were summarized in this article【Key words】Triplenegative breast cancer；Molecular subtypes；Targeted therapy乳腺癌是我國女性常见的恶性肿瘤之一，发病率呈持续上升趋势，三阴性乳腺癌（TNBC）约占乳腺癌的15%～20%，是乳腺癌的重要类型[1]。
晚期三阴型乳腺癌精准治疗药物应用进展
晚期三阴型乳腺癌精准治疗药物应用进展夏云霞1，何方1，令晓玲21 兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2 兰州大学第一医院肿瘤内科摘要：三阴型乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一个分子亚型，其病理组织学分级较差，恶性程度高，侵袭性强，易出现内脏转移和脑转移，复发率高，异质性强。
晚期TNBC（aTNBC）患者生存期短，整体生存率差，因缺乏相应的靶点，化疗是此病的主要治疗方法。
近年随着特殊靶点的发现及靶向、免疫和抗体偶联药物的发明，精准治疗药物被逐渐应用于aTNBC的治疗中，其有特异性、高效性、安全性等特点。
靶向治疗药物通过作用于特定的靶点发挥抗肿瘤作用，治疗精准，有效率高，不良反应较小，但适应人群有限。
免疫检查点抑制剂主要通过激活人体的免疫系统而发挥抗癌功能，作用持续时间长，相对于靶向治疗来说，适应人群更广，不良反应同样较轻，但会出现一些免疫相关性不良反应，且杀伤肿瘤细胞速度慢。
以单克隆抗体和细胞毒性药物为基础的抗体偶联药物，具有高特异性靶向能力和强效杀伤肿瘤细胞的作用，大幅度降低了传统化疗所造成的毒副反应，但同样有适宜人群的限制，且治疗费用昂贵。
尽管上述不同种类的药物用于aTNBC时已经显示出良好的抗肿瘤活性，但由于TNBC的异质性及多数患者缺乏持久的反应，联合药物治疗也可以取得较为明显的优势。
关键词：乳腺癌；三阴型乳腺癌；靶向疗法；靶向抗肿瘤药物；免疫检查点抑制剂；抗体偶联药物doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.12.024中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）12-0096-07三阴型乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）均阴性的乳腺癌（BC），常见于年轻和肥胖女性，平均发病年龄为53岁［1］，占BC的15%～20%，多数患者在诊断后的1～2年内复发［2］。
TNBC具有侵袭性强、预后差、复发率高的特点，并具有很强的异质性，5年存活率仅约30%［2］。
三阴性乳腺癌治疗方案
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，而三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性的乳腺癌。
由于缺乏针对这些受体的靶向治疗药物，三阴性乳腺癌的治疗方案相对有限。
本文将详细介绍三阴性乳腺癌的治疗方案，包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等。
二、手术治疗1. 手术目的（1）切除肿瘤，降低肿瘤负荷；（2）明确肿瘤分期，为后续治疗提供依据；（3）改善患者生活质量。
2. 手术方法（1）乳腺癌改良根治术：切除肿瘤、乳腺、腋窝淋巴结及部分胸壁肌肉；（2）乳腺癌保乳手术：切除肿瘤、乳腺部分及腋窝淋巴结；（3）乳腺癌改良根治术+前哨淋巴结活检：评估腋窝淋巴结是否转移，减少腋窝淋巴结清扫范围。
三、放疗1. 放疗目的（1）降低局部复发风险；（2）改善局部症状；（3）提高生存率。
2. 放疗方法（1）全乳放疗：适用于乳腺癌改良根治术、保乳手术后的患者；（2）区域淋巴结放疗：适用于腋窝淋巴结阳性或高危患者；（3）胸壁放疗：适用于局部复发或胸壁受侵的患者。
1. 化疗目的（1）降低肿瘤负荷；（2）降低远处转移风险；（3）提高生存率。
2. 化疗方案（1）蒽环类药物+紫杉类药物：如蒽环类药物+紫杉类药物+卡培他滨；（2） Taxotere方案：多西他赛+环磷酰胺；（3）CapeOx方案：卡培他滨+奥沙利铂。
化疗方案的选择应根据患者的具体情况、肿瘤分期和治疗方案的效果进行个体化调整。
五、内分泌治疗由于三阴性乳腺癌缺乏雌激素受体，内分泌治疗的效果有限。
但在某些情况下，如伴有HER2阳性的三阴性乳腺癌，可以考虑使用抗雌激素药物如氟维司群（Fulvestrant）进行治疗。
六、靶向治疗1. 靶向治疗目的（1）降低肿瘤负荷；（2）降低远处转移风险；（3）提高生存率。
2. 靶向治疗药物（1）Herceptin（曲妥珠单抗）：适用于HER2阳性的三阴性乳腺癌；（2）Tykerb（拉帕替尼）：适用于HER2阳性的三阴性乳腺癌；（3）Ibrance（帕博利珠单抗）：适用于HER2阳性的三阴性乳腺癌。
免疫检查点抑制剂治疗三阴性乳腺癌的研究进展
D01：10.3969/j.issn.l672-9463.2021.01.026免疫检查点抑制剂治疗三阴性乳腺癌的研究进展孙磊1林雅茹1王桂春1张琳1路中2乳腺癌是女性癌症中最常被诊断出的疾病,其死亡率在女性癌症中排第二叫与其他乳腺癌亚型相比，由于三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer,TNBC)的肿瘤异质性以及局限的治疗手段导致患者通常具有相对较差的结果罠在疾病的早期和晚期，化疗是TNBC患者的主要治疗手段。
由于TNBC患者的预后不良且缺乏靶向疗法，所以众多学者努力研究其分子靶标叫而随着人们对肿瘤微环境的深入研究，乳腺癌标本中肿瘤浸润淋巴细胞的存在被证明是重要的预测和预后因素，而TNBC 作为乳腺癌的一个特殊亚型，有更多的肿瘤浸润淋巴细胞。
RNA-MEK-ERK通路的激活在癌细胞的增殖、分化、侵袭和转移等过程中发挥着重要作用，已成为研究抗癌药物的重要通路。
新兴数据还表明了MEK抑制在体内和体外均能上调TNBC细胞表面的(Major histocompatibility complex,MHC)和PD-L1表达，从而使得肿瘤细胞及免疫细胞中均可有较高的PD-L1表达［4］o TNBC具有大量的非同义突变，而通过对ICIs的相关研究发现ICIs可以强化肿瘤特异性新抗原对特异性T细胞的激活,从而发挥抗肿瘤效应［5I o1肿瘤的免疫逃逸1.1肿瘤细胞表面抗原的丧失机体的免疫系统在正常情况下发现肿瘤细胞时，抗原递呈细胞可以识别并加工其释放的特异性肿瘤抗原，从而激活T细胞杀死肿瘤细胞,而肿瘤细胞凋亡后又会释放更多的肿瘤抗原，从而进一步激活更多的T细胞来维持机体有效的免疫监视功能［6］o但肿瘤细胞可以通过丧失特异性的肿瘤抗原而避开抗原递呈细胞的识别，从而避免被T细胞杀死。
针对抗原性丧失的机制，可以通过嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)杀死肿瘤细胞,其原理是运用细胞工程改造免疫细胞,使其识别肿瘤细胞表面其他抗原从而达到杀伤肿瘤细胞的目的［7］o CAR-T疗法对B细胞急性淋巴细胞性白血病的缓解率达到90%。
三阴性乳腺癌的治疗现状
II (n=30)
Neoadjuvant TNBC
E-Cis-FP
pCR=40%; ORR=86%
Silver ()
II (n=28)
Neoadjuvant TNBC
Cis
pCR=22%
Leone ()
Retro (n=125)
Sikov ()
Platinum + D
pCR=34%, OS @ 5yr=55%, OS greater with cis vs carbo
Carbo=carboplatin; Cis=cisplatin; D=docetaxel; E=epirubicin; F=5-FU; H=trastuzumab; P=paclitaxel; retro=retrospective.
三阴性乳腺癌的治疗现状
第22页
(7) High dose chemotherapy(HDC ) for TNBC
五、TNBC－分子病理特征
三阴性乳腺癌的治疗现状
第8页
临床表现为侵袭性病程； 远处转移风险较高,内脏转移几率较骨转移高,脑转移几率也较高。预后较差,死亡风险较高。
六、TNBC－临床特征
三阴性乳腺癌的治疗现状
第9页
TNBC: Shorter Median Time from
Distant Relapse to Death
WSG AM 01试验 9个以上淋巴结阳性乳腺癌患者分为两组 A组: 密集EC× 2 序贯 HDC × 2 ( EPI 90 mg/m2,CTX 3 g/m2,塞替派400 mg/m2)B组: 密集EC × 4 序贯 密集CMF × 3结果表明,年轻三阴性乳腺癌患者从HDC中获益最多。
三阴性乳腺癌治疗方案的研究进展
切除操作的方法与对照组患者一致。
在完成术区止血处理后，取适当大小的患者自体结膜瓣（带有角膜缘干细胞），并将其移植到创面处。
使用无创伤缝线对结膜瓣进行缝合固定。
完成上述操作后，在患者的患眼内均匀地涂抹妥布霉素地塞米松眼膏（由ALCONCUSIs.a.生产，进口药品注册证号：H20181126），并对其患眼进行加压包扎。
每天对患者的患眼进行1次换药处理。
从术后第4天开始，每2天对其患眼进行1次换药处理。
对患者使用盐酸左氧氟沙星滴眼液（由宁夏康亚药业有限公司生产，批准文号：国药准字H20020106）和普拉洛芬滴眼液（由山东海山药业有限公司生产，批准文号：国药准字H20093827）进行滴眼，3次/d，直至其角膜上皮愈合。
1.3 观察指标观察治疗前后两组患者患眼的散光度和视力。
1.4 统计学处理将本研究所得数据录入SPSS 19.0软件中进行处理，计量资料用均数±标准差（s±）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ²检验。
P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果治疗后，两组患者患眼的散光度均较治疗前显著降低，其患眼视力均较治疗前显著提高，P＜0.05；移植组患者患眼的散光度低于对照组患者，其患眼视力高于对照组患者，P＜0.05。
详见表1。
表1 治疗前后两组患者患眼的散光度和视力（sx±）组别散光度（D）视力治疗前治疗后治疗前治疗后移植组（n=33）2.01±0.230.42±0.030.25±0.06 1.04±0.12对照组（n=33）2.02±0.250.98±0.120.26±0.040.72±0.09 t值0.8768 5.87460.6987 5.4785P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.053讨论翼状胬肉是眼科的常见病。
此病的发病机制比较复杂。
此病患者多为户外劳动者。
晚期三阴性乳腺癌治疗进展(王雅杰)
晚期三阴性乳腺癌治疗进展上海长海医院肿瘤科王雅杰乳腺癌的分子分型Her2+Her2-enriched约占45%-60%ER 和/或PR+、Her2-、Ki67<14%约占15%，ER-/PR/Her2–，与Basal-like相关联•c-kit、层粘连蛋白、CK5/6高表达，p53及BRCAI突变率高．约占5-10%，•ER +/PR+、Her2-、Ki67≥14%Luminal A三阴性Luminal B约占15%，ER-、PR –、Her-2 +•IHC 3+（>30%的浸润性癌细胞的胞膜呈现完整的强着色）•FISH显示HER2扩增LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2Normal Breast-likeClaudin-lowluminal/HER 2均为TN型紧密连接蛋白低表达具有干细胞特征和上皮－间质转化(EMT)的特征•ER +/PR+、Her2+、Ki67任何水平Basal-likeHer2+ve tumoursHer2+ve / ERand/or PgR+veER and/or PgR+ve image by Katie Vicari, from Prat and Perou, Nature Medicine, Aug;15(8):842-4 (2009)TNBC: 定义ER-/ PgR-/ HER2-~15% of all breast carcinomasPoorly differentiated; express cytokeratins 5/6, 17More common in younger pts, women of African descent, BRCA 1 mut carriersTriple negativeand basal-like Basalbut not triple negativeTriple negative but not basalClinical assay (IHC)Gene arrays•Basal-like:•TN中的-75%•基底细胞样：CK5/6/17•>50%P53突变•高增殖：Ki-67↑，RB和P53缺失BRCA 1突变Claudin-low:均为TN型•紧密连接蛋白低表达•具有干细胞特征和上皮－间质转化(EMT)的特征TNBC 的分子分型Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):61–70.TNBCBRCA1上皮间叶转化是癌症发生转移中的一个普遍现象,波形蛋白(Vimentin)蛋白表达上调为其中的一个主要特点细胞极性失调与肿瘤发生相关细胞黏附缺失与癌症转移相关乳腺癌的5-10%终生患病风险50-90%TNBC:复发与生存首次复发后生存–TNBC 9mo–Other 22mo远处转移–脑、肺常见–骨转移相对较少多数在5年内死亡Dent et al Clin Cancer Res 2007TNBC的治疗现状目前对TNBC的治疗尚无统一标准化疗仍是目前TNBC治疗的主要手段–铂类–紫杉类–吉西他滨–其他类(伊沙匹隆)以靶向治疗为主的新药研发不断进行探索，并取得了初步的阳性结果三阴性乳腺癌新辅助化疗1118 例患者接受T-FAC方案除pCR增加外，三阴性患者的预后更差（总生存率）非三阴性P 值265 (23)863 (77)22110.0346376<0.00017489<0.0001Liedtke et al. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281.CALGB9342 亚组分析:紫杉醇治疗晚期TNBCCALGB9342 1 ：三种剂量紫杉醇单药治疗MBC ，Ⅲ期，n=474–高剂量组(210 mg/m 2、250 mg/m 2)未提高患者获益1.Winner EP et al., J Clin Oncol 22:2061-2068.2.Harris LN et al., Breast Cancer Res. 2006;8(6):R66.(n=44)Non-TNBC (n=92)P 26230.702.8 4.50.0928.612.80.008明显低于其他亚型！TNBC对蒽环的敏感性MA.5 RevisitedCEF CMFBiologic # 5 Year # 5 Year pOS7190%2685%6771%6571%2171%2744%<0.0012055%2330%Basal by IHC 3551%3571%<0.0001965%2063%Cheang M et al, ASCO 2009RegimenNpCRCMF 14 1 (7%)AC 23 5 (22%)FAC 28 6 (21%)BRCA1+/TNBC:顺铂新辅助化疗BRCA1+:102 BRCA1+patientsCDDP 75 mg/m2 x 4Byrski, JCO 20094 (14%)10 (36%)5 (17%)Triple negative:•28 TNBC•CDDP also 75 mg/m2 x 4•Prospective trial•2/2 BRCA1+ had pCRSilver, JCO 20106 (22%)Trial Characteristics Regimen n°pRC Byrski BRCA1+mut carriers Not-platinum-based9014 (16%)？BRCA1+mut carriers CDDP 75mg/m2x41210 (83%) carriers)CDDP 75mg/m2x426 4 (15%) BRCA1mut carriers CDDP 75mg/m2x42 2 (100%)sporadics TNBCs (not BRCA1+mutcarriers)CDDP 75mg/m2 x4 +bevacizumab 15 mg/kgq3wk x3518 (16%)BRCA1突变TNBC顺铂敏感性Byrski, JCO 2009; Silver JCO 2009: Baselga ESMO 2010; Isakoff SABCS 2010P63/73基因表达显著增强铂类化疗敏感性Isakoff S.J. Cancer J. 2010 ; 16(1): 53–61.•ΔNp63a和TAp73为p53基因家族成员•TNBC中约1/3有此表达•铂类诱导DNA损伤后激活TAp73，从而使癌细胞凋亡•P63/73表达的细胞对铂类化疗敏感性提高10-100倍TNBC 顺铂治疗敏感人群Good platinum responseYoung age.001 low BRCA1 mRNA expression.03 BRCA1 promoter methylation.04.01 gene expression profile of E2F3 activation.03Liedtke et al. JCO 2008; 26(8): 1275-81新辅助化疗pCR患者的总生存有改善三阴性乳腺癌新辅助化疗新辅助化疗pCR与分型TNBC ：pCR与DFS伊沙匹隆对三阴性乳腺癌的作用临床试验试验分期治疗方案三阴性患者结局Pivot III对蒽环或紫杉伊沙匹隆+XelodaXeloda 单药ORR改善(27% vs 9%)PFS延长（4.1 vs 2.1月)新辅助治疗伊沙匹隆pCR=26%最常见的毒副反应为神经毒性TNBC：靶向治疗TNBC其他的潜在靶点Cell CycleTranscriptional ControlmTOR/Akt PathwayEGFR tyrosine kinasec-KIT tyrosine kinaseDNA Repair pathway-platinumagents, PARP inhibitorsdasatinib, sunitinib cetuximabTrabedectin, brostacillin贝伐单抗联合二线化疗治疗TNBC 的疗效紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w ；175 mg/m2 d1,8, q3w ；多西他赛75-100 mg/m2 d1,8 q3w 吉西他滨1250 mg/m2 d1,8 q3w 卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w 长春瑞滨30 mg/m2 d1,8,15q3w贝伐单抗或安慰剂(15 mg/kg q3w 或10mg/kg q2w)化疗+安慰剂化疗+贝伐单抗HER2阴性局部复发/转移乳腺癌紫杉类或研究者决定化疗方案2:1从诊断到第1次进展时间RIBBON-2研究亚组分析治疗直至疾病进展；进展后允许两组交叉二线化疗联合贝伐单抗治疗TNBC人群PFS显著获益，OS有延长趋势吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：•n=30，其中TNBC13例(44.8%)•给药方式PFSORR、OS、安全性给药时间d1, d15; q4w d1, d15; q4w10mg/kg静脉d1, d15; q4w1例患者不符合入组标准，未纳入分析一线治疗单中心、开放标签的II期研究吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：结果<30%总患者(n=29)TNBC(n=13)完全缓解(CR)8(27.6%)5(38.4%)部分缓解(PR)14(48.3%)4(30.7%)5(17.2%)2(13.4%)2(6.9%)2(13.4%) (CR+PR+SD)27(93.1%)11(84.6%)18.8 6.6-35.810.6% 0.6-36.877.2% 51.1-90.5%82.5% 46.1-95.3%吉西他滨/nab 紫杉醇联合贝伐单抗：结果1.00121824时间(月)ER 阳性三阴性月PFS(%)95% CI 664.544.0-79.11243.024.7-60.11818.86.6-35.9中位PFS ：10.4个月(95%CI ：5.6-15.2)CALGB 40502-NCCTG N063H-CTSU 40502计划N=900()分层•紫杉类辅助•ER/PR状态试验组1：纳米紫杉醇150mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks2对照组：紫杉醇90mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks1试验组2：伊沙匹隆16mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks3每2个周期后重新分期直至PD•所有化疗方案使用3周，停1周•6个周期后如果CR/PR/SD,患者可以停止化疗，继续贝伐单抗单药治疗一线治疗局部复发或转移性乳腺癌III期研究PFS分析ER+TNBCHR P值95%CI0.0194 1.05-1.810.0006 1.22-2.08HR P值95%CI 纳米紫杉醇vs紫杉醇0.930.73540.62-1.40伊沙匹隆1.460.06470.98-2.183度以上不良事件纳米紫杉醇(n=258)紫杉醇(n=262)伊沙匹隆(n=237) 21%12%P=0.00460%P=0.000244%56%P=0.00579%55%59%TBCRC001：西妥昔联合卡铂治疗TNBC既往接受≤3种化疗未接受过铂类或EGFR抑疾病进展迅速mPFS: 2.0个月后加用卡铂(AUC=2,3)四周多中心、随机II 期临床研究西妥昔单抗(400mg/m 2首剂，联合250mg/m 2qw)+卡铂(AUC=2,3)N=71西妥昔单抗单药*(400mg/m 2首剂，250mg/m 2qw)N=31研究设计：西妥昔联合卡铂研究结果一线治疗二线治疗三线治疗14%31%17%PR 在一、二、三线治疗中无差异疗效西妥昔单抗组%(n) (n=31)西妥昔单抗联合卡铂组%(n)(n=71)客观缓解率(RR)6% 18%(13)9%(6)27%(19)肿瘤缓解情况PRAP1治疗TNBCPARP1抑制剂能阻止BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA,而导致细胞死亡或细胞调亡吉西他滨/卡铂联合Iniparib治疗TNBC吉西他滨/卡铂联合Iniparib治疗TNBC吉西他滨/卡铂联合Iniparib 治疗TNBC多中心随机化Ⅲ期研究z 吉西他滨1000mg/m 2,IV,d1,8;卡铂AUC 2, IV,d1,8z Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11z 在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI 组N=261GC+ Iniparib(GCI)q3wN=258吉西他滨+卡铂(GC * )q3w•IV 期三阴性乳腺癌•ECOG PS 0-1两者之一达，安全性，耐受疾病进展后允许交叉至GCI 组O'Shaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007结果：PFS和OSITT探索性分析：二/三线ITT人群GCI组有潜在获益OS引发思考Ⅱ期研究结果令人振奋，为何Ⅲ期研究结果却是阴性？研究启示PARP1抑制剂能阻止BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA,而导致细胞死亡或细胞调亡–入组患者BRCA1相关乳腺癌具体情况？–两组患者的其他相关分子标记物分析？Trial Characteristics Regimen n°pRC BRCA1+mut carriers Not-platinum-based9014 (16%)BRCA1+mut carriers CDDP 75mg/m2x41210 (83%) carriers)CDDP 75mg/m2x426 4 (15%) BRCA1mut carriers CDDP 75mg/m2x42 2 (100%)sporadics TNBCs (not BRCA1+mutcarriers)CDDP 75mg/m2 x4 +bevacizumab 15 mg/kgq3wk x3518 (16%)BRCA1突变TNBC顺铂敏感性Byrski, JCO 2009; Silver JCO 2009: Baselga ESMO 2010; Isakoff SABCS 2010 ByrskiHope S. Rugo SABCS 2011 YIR 6.15.2011紧密连接蛋白TNBC分子图谱Prat and Perou, Molecular Oncology, Nov 24, 2010TNBC异质性Prattet al. Breast Cancer Res, 2010.Basal-like•Up to 19% are ER+Claudin-low•Up to 33% are ER+Data from the UNC337,NKI1295, MDACC133 databasesBIG-NCI NABCG合作性研究：定量激素受体，TNBC和分子亚型Maggie Chon U Cheanget al. 2012 ASCO Abstract #1008定义：ER,PgR和HER2为阴性–ASCO/CAP指南ER/PgR 阴性<1%染色 HER2 IHC 0-1+,2+ FISH比<1.8–临床研究中ER和PgR 的临界值多变(<10%,5%或<1%)ER/PgR如何定义才能最好地表明TNBC潜在的生物学特性 排除由激素(luminal)或HER2介导的肿瘤研究目的和方法通过大型前瞻性研究中的数据来判断，ER和PR定量分层(IHC)来确认分子亚型的意义固有亚型(PAM50研究版本)–FFPE组织进行qPCR50得到的基因序列–基底样乳腺癌(BLBC)–HER2-E–Luminal A–Luminal B–正常数据分析–ANOVA plots 和Fisher’s精确检验临床确认由中心注册的解剖病理医生来集中回顾TNBC定义–HER2: IHC 0或1+ 和FISH 2+–使用IHC对ER，PR定量检测ER和PgR的范围：1-10%，任一不得>10%如果ER/PR>10%,则视为阳性所有研究中TNBC按照ER/PgR的截点确立的亚组频率结果：CUT-OFF 1-10%和ER/PR>10%组对治疗的疗效不同 -20%的TNBC为HER2富集(但临床HER2-)提示：检测方法的统一对研究结果的解读十分重要总结TNBC是临床检测中受体阴性的一类乳腺癌，包含多个分子亚型，缺乏有效治疗方法，预后差铂类是治疗TNBC敏感的化疗药物，其最佳组合等临床研究有待于深入PARP抑制剂等靶向药物的疗效因分子标记物的不同可能对治疗结果的影响较大。
三阴性乳腺癌的特点和靶向治疗进展
三阴性乳腺癌的特点和靶向治疗进展摘要】三阴乳腺癌(TNBC)具有独特的生物学行为和临床特征，目前尚没有针对TNBC的标准治疗方法。
近年来在TNBC的流行病学、分子特征、化学治疗等方面进行了许多研究与探索，但TNBC患者预后仍很差，所以对TNBC靶向治疗的研究越来越引起人们的关注。
本文综述TNBC的特点及其靶向治疗现状，希望能够提高对TNBC靶向治疗的认识。
【关键词】三阴性乳腺癌;靶向治疗【中图分类号】R7379【文献标识码】B【文章编号】16748999(2013)120389011三阴性乳腺癌的由来根据cDNA微阵列技术Perou［1,2］等将乳腺癌分为5个亚型（1）normal breast like，（2）luminal A，（3）luminalB，(4)HER positive/ER negative和（5）bas al like。
最后一种类型的特征是特异性表达CK5，CK6和表皮生长因子，CK14，CK8/CK18，P63，P cadherin，vime nin，c Kit和其它生长因子例如胰岛素样生长因子受体。
三阴性乳腺癌是临床上基于免疫组化染色检测ER、PR、HE R2的结果为阴性而命名的。
三阴性乳腺癌大多数基因表达特征与基底样乳腺癌同，而basal like也大多不表达ER、PR、HER2，二者有重叠性，也有很多相似点但不能完全互换。
2三阴性乳腺癌的特点TNBC被认为是一种独立的临床病理类型,具有一定的临床、病理及分子遗传学特征。
临床特征为,TNBC好发于初潮及足月怀孕年龄早、哺乳期短及在哺乳期使用抑制泌乳的药物、高体重指数及腰臀比，特别是绝经前女性；病理特征为，TNBC主要表现为高分级、高表达VEGF和 P53的特征；具有早期复发率高、远处转移率高、预后差、生存期短等特点。
TNBC远处转移部位为脑，肝脏，骨等，并且内脏转移率较骨转移高。
TNBC患者接受新辅助化疗，病理完全缓解率（PCR）很高。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
TNBC的分型、特征及标志物
• TNBC可分为基底细胞样型和非基底细胞样 型，其中前者占75%~80%
• TNBC核分级高，组织学分级高，肿瘤侵袭 性强，切缘易受侵，多伴有淋巴细胞受侵及 中心纤维化带，而中心纤维化及小部分淋巴 细胞受侵与TNBC易发生远处转移有关
TNBC标志物表达情况
ER PR HER2 CK 5/6 EGFR c-Kit P-cadherin p53 AR E-cadherin BRCA1
ESMO《局部复发或转移性乳腺癌诊断、治 疗和随访指南》对TNBC治疗建议(2)
• 二线及以上的治疗仍无标准治疗，缺乏相 应的循证医学证据
• 每种化疗方案的持续时间及化疗周期数要 遵循个体化治疗的原则。三线以后的治疗 ，应考虑患者是否具备良好的体能状态评 分(PS)及其对之前化疗的反应
• 不主张大剂量化疗
ESMO《局部复发或转移性乳腺癌诊断、治 疗和随访指南》对TNBC治疗建议(1)
• 对激素受体阴性的乳腺癌，应考虑选择细 胞毒药物治疗
• 对于以蒽环类药物为基础辅助化疗的进展 者，一线治疗首选以紫杉类为基础的化疗 。这是唯一具有1类证据水平(1A)的标准治 疗
• 对于多数患者，单药细胞毒药物序贯化疗 与联合化疗的总生存期无显著差异。但前 者的毒性反应相对较少，患者生活质量较 高
靶向，尚无最佳化疗方案，但应 包含蒽环类和紫杉醇类药物
化疗
内分泌治疗敏感
内分泌治疗
内分泌治疗耐药
化疗
定义
• 三阴乳腺癌(TNBC)定义为 缺乏雌激素受体(ER)、孕激 素受体(PR)及HER2过度表 达或基因扩增的乳腺癌亚 型
• TNBC与基底细胞样乳腺癌 (BLBC)不是等同概念，有 70-80%左右的交集1,2,3,4
治疗策略
ER和PR阳性，HER-2阴性，Ki-67<14%且复发 风险低
ER阳性，HER-2阴性，PR阴性或Ki-67高或复 发风险高
内分泌治疗非常关键 内分泌治疗+大部分需要化疗
ER阳性，HER-2阳性，任何Ki-67，任何PR
内分泌治疗+化疗+靶向
ER和PR阴性，HER-2阳性 ER、PR、HER-2均阴性
蒽环类与紫杉类
• 疗效欠佳的原因
– 这两类药物通常用于辅助化疗 – 大剂量的蒽环类可造成心脏毒性反应 – 无疾病时间短
是否有更有效 的细胞毒药物
可供选择？
Chacon RD, et al. Breast Cancer Research 2010;12(S2):S3.
健择联合紫杉醇
一线治疗：多中心、非随机、开放的I/II期研 究
NCCN指南对TNBC治疗建议(1)
• 激素受体阴性、HER2阴性乳腺癌的全身辅 助治疗推荐
– pT1、pT2、pT3同时pN0或pN1mi(腋窝淋巴结转移 灶≤2 cm)的患者：
• 肿瘤≤0.5 cm或微浸润，其中对pN0者不考虑化疗，对 pN1mi者考虑化疗；
• 肿瘤0.6~1.0 cm，考虑化疗(1类证据) • 肿瘤>1 cm，应行辅助化疗(1类证据)
– 伊立替康联合西妥昔单抗 – 卡铂联合西妥昔单抗
• 化疗联合PARP1制剂来自蒽环类与紫杉类• 因对ER-晚期乳腺癌疗效显著，而作为晚期 TNBC的一线治疗，但发现对TNBC的疗效 欠佳
蒽环类及紫杉类对晚期TNBC的平均化疗有效期 (n=111)
一线治疗 二线治疗 三线治疗
平均化疗有效的时间 (周) 12 9 4
– 淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有1个或多个> 2 mm的转移灶)的患者；应行辅助化疗(1类证据)
NCCN指南对TNBC治疗建议(2)
• ER和PR阴性、或ER阳性和(或)PR阳性但内分 泌治疗抗拒、且HER2阴性的晚期乳腺癌的治 疗推荐
– 仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者： 考虑内分泌治疗试验
三阴性乳腺癌治疗进展
三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展
• TNBC的定义及流行病学 • TNBC的分型、特征及标志物 • TNBC的预后 • TNBC的治疗进展
St.Gallen 共识的乳腺癌分子亚型：
亚型 Luminal A
Luminal B
HER-2阳性型 三阴性型 其他特殊类型
临床-病理学定义
TNBC
BRCA deficient
BLBC
流行病学
• 每年全球约一百万例乳腺癌新发病例，其 中超过17万为三阴乳腺癌(TNBC)1
– 30%的TNBC可发展为转移性乳腺癌2
• 年轻妇女罹患TNBC的风险更高，TNBC的 平均诊断年龄为53岁，而其他类型的乳腺癌 为58岁3
• TNBC在绝经前非洲裔女性中最为多见，达 39%，同一年龄群的非非洲裔女性仅15%左 右4
• 入组标准
– 日本MBC或无法手术的局部晚期BC患者 – 接受含蒽环类化疗作为新辅助/辅助化疗后疾病
进展 – 未接受过针对转移病灶的化疗 – 入组前新辅助/辅助化疗(包括紫杉类)必须超过
12个月
Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010.
健择联合紫杉醇：一线治疗
• n=62 • 第一阶段：12例患者分两组(各6例)接受紫
杉醇175mg/m2联合健择1000mg/m2或健择 1250mg/m2以决定推荐剂量 • 第二阶段：另50例患者接受推荐剂量的健择 (1250mg/m2)联合紫杉醇175mg/m2
+
+
+
+
+
+
__
_
_
_
注: HR: 激素受体 ; EGFR: 表皮生长因子受体: CK: 细胞角蛋白; cadherin: 钙黏蛋白; AR: 雄激素受体
TNBC的预后
• 预后极差，5年生存率不足15% • 复发迅速，诊断后5年内是死亡高峰。患者
脑转移发生率高，可迅速出现远处转移而 导致死亡
• 与非TNBC相比，TNBC患者的无病生存与 肿瘤大小(>2 cm或<2 cm, p=0.02)、淋巴结 状态(阳性或阴性, p=0.0001)和月经状况(绝 经前或绝经后, p=0.001)相关
– 有症状内脏转移的患者：化疗。如果连用3个方 案无效或ECOG 评分≥3，终止化疗，给予姑息治 疗
TNBC的治疗进展
• 化疗
– 蒽环类与紫杉类 – 健择联合紫杉醇 – 卡培他滨联合伊沙匹隆
• 化疗联合抗血管生成剂
– 紫杉醇联合贝伐单抗 – 多西他赛联合贝伐单抗 – 化疗联合贝伐单抗
• 化疗联合EGFR抗体