三阴性乳腺癌诊治进展
晚期三阴型乳腺癌精准治疗药物应用进展
晚期三阴型乳腺癌精准治疗药物应用进展夏云霞1，何方1，令晓玲21 兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2 兰州大学第一医院肿瘤内科摘要：三阴型乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一个分子亚型，其病理组织学分级较差，恶性程度高，侵袭性强，易出现内脏转移和脑转移，复发率高，异质性强。
晚期TNBC（aTNBC）患者生存期短，整体生存率差，因缺乏相应的靶点，化疗是此病的主要治疗方法。
近年随着特殊靶点的发现及靶向、免疫和抗体偶联药物的发明，精准治疗药物被逐渐应用于aTNBC的治疗中，其有特异性、高效性、安全性等特点。
靶向治疗药物通过作用于特定的靶点发挥抗肿瘤作用，治疗精准，有效率高，不良反应较小，但适应人群有限。
免疫检查点抑制剂主要通过激活人体的免疫系统而发挥抗癌功能，作用持续时间长，相对于靶向治疗来说，适应人群更广，不良反应同样较轻，但会出现一些免疫相关性不良反应，且杀伤肿瘤细胞速度慢。
以单克隆抗体和细胞毒性药物为基础的抗体偶联药物，具有高特异性靶向能力和强效杀伤肿瘤细胞的作用，大幅度降低了传统化疗所造成的毒副反应，但同样有适宜人群的限制，且治疗费用昂贵。
尽管上述不同种类的药物用于aTNBC时已经显示出良好的抗肿瘤活性，但由于TNBC的异质性及多数患者缺乏持久的反应，联合药物治疗也可以取得较为明显的优势。
关键词：乳腺癌；三阴型乳腺癌；靶向疗法；靶向抗肿瘤药物；免疫检查点抑制剂；抗体偶联药物doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.12.024中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）12-0096-07三阴型乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）均阴性的乳腺癌（BC），常见于年轻和肥胖女性，平均发病年龄为53岁［1］，占BC的15%～20%，多数患者在诊断后的1～2年内复发［2］。
TNBC具有侵袭性强、预后差、复发率高的特点，并具有很强的异质性，5年存活率仅约30%［2］。
三阴型乳腺癌的治疗进展
三阴型乳腺癌的治疗进展三阴型乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER-2）均表达阴性，具有较高的侵袭性和恶性程度。
过去的治疗方法主要以手术和化疗为主，但随着科学技术的不断进步，针对三阴型乳腺癌的治疗方法也得到了不断的探索和改进。
手术治疗：传统上，三阴型乳腺癌的手术治疗以根治性手术为主。
然而，随着医学技术的进步，手术方式也在不断改进。
例如，保乳手术和乳房重建手术的应用，可以在保证治疗效果的同时，提高患者的生活质量。
化疗：化疗是三阴型乳腺癌的主要治疗方式之一。
近年来，新药研发和化疗方案的优化使得化疗效果得到了显著提升。
例如，添加新型靶向药物和免疫药物，以及根据个体差异制定个性化化疗方案等。
靶向治疗：针对三阴型乳腺癌的特定基因突变和分子靶点，开发出了一系列靶向药物，如抗HER-2药物、EGFR抑制剂、BRCA1/2抑制剂等。
这些药物可以通过抑制肿瘤细胞的增殖和转移，提高患者的生存率。
免疫治疗：免疫治疗是近年来肿瘤治疗的重要突破之一。
通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，可以达到长期控制肿瘤的目的。
在三阴型乳腺癌中，免疫治疗也取得了一定的进展，如免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等。
联合治疗：随着多种治疗方法的不断发展，联合治疗成为了三阴型乳腺癌治疗的新趋势。
例如，手术联合化疗、放疗联合靶向治疗、免疫治疗联合靶向治疗等，可以综合发挥各种治疗手段的优势，提高治疗效果。
由于三阴型乳腺癌具有较高的异质性和个体差异，因此制定个体化的治疗策略至关重要。
通过基因检测、分子分型等手段，可以更准确地了解患者的病情和预测治疗效果，从而制定出最合适的治疗方案。
针对患者的具体情况，还可以开展临床试验和其他研究项目，探索新的治疗方法。
三阴型乳腺癌的治疗方法在不断发展和改进中。
传统治疗方法的改进和新治疗方法的探索为患者提供了更多的选择和希望。
通过个体化治疗策略的制定和综合运用各种治疗手段，可以进一步提高患者的生存率和改善生活质量。
三阴性乳腺癌的治疗现状
II (n=30)
Neoadjuvant TNBC
E-Cis-FP
pCR=40%; ORR=86%
Silver ()
II (n=28)
Neoadjuvant TNBC
Cis
pCR=22%
Leone ()
Retro (n=125)
Sikov ()
Platinum + D
pCR=34%, OS @ 5yr=55%, OS greater with cis vs carbo
Carbo=carboplatin; Cis=cisplatin; D=docetaxel; E=epirubicin; F=5-FU; H=trastuzumab; P=paclitaxel; retro=retrospective.
三阴性乳腺癌的治疗现状
第22页
(7) High dose chemotherapy(HDC ) for TNBC
五、TNBC－分子病理特征
三阴性乳腺癌的治疗现状
第8页
临床表现为侵袭性病程； 远处转移风险较高,内脏转移几率较骨转移高,脑转移几率也较高。预后较差,死亡风险较高。
六、TNBC－临床特征
三阴性乳腺癌的治疗现状
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TNBC: Shorter Median Time from
Distant Relapse to Death
WSG AM 01试验 9个以上淋巴结阳性乳腺癌患者分为两组 A组: 密集EC× 2 序贯 HDC × 2 ( EPI 90 mg/m2,CTX 3 g/m2,塞替派400 mg/m2)B组: 密集EC × 4 序贯 密集CMF × 3结果表明,年轻三阴性乳腺癌患者从HDC中获益最多。
三阴性乳腺癌治疗最新进展
是一项III期多中心临床研究，451例转移性TNBC患者， 随机分配接受一线阿特珠单抗±白蛋白紫杉醇治疗， 在PD-L1阳性患者中，加用阿特珠单抗可显著延长患者 PFS (7. 5个月和5个月）和OS (25个月和18个月）
OlympiAD研究： 奥拉帕尼相较于化疗可显著延长PFS
多发生于绝 经前年轻女 性（年轻）
内分泌治疗和靶 向治疗均无效 （治疗手段有限）
三阴性乳腺癌疾病特征
1986-1992
2004-2008
• 随着治疗的进展，预后明显改善 • 术后3年是复发的高峰 • 复发死亡事件主要集中在前5年
JCO 2016. Rachel J.D. Cossetti
三阴性乳腺癌疾病特征
• 远处转移可能性高 – 内脏（脑、肺）及远处 淋巴结转移常见 – 骨转移相对少见
• 发生转移后，中位生存仅1 年
• 目前暂无明确的治疗靶点 • 化疗是唯一辅助全身治疗
策略
三阴性乳腺癌的治疗
靶向
放疗
内分泌
化疗
手术
保乳手术
• 2010年，《美国外科学杂志》202例三阴性乳腺癌 保乳手术vs乳房切除生存差异的分析。
PFS(%)
奥拉帕 尼
300mg bd
进展/死 163(79. 亡，n(%) 5)
中位PFS， 月
7.0
TPC化 疗
71(73. 2)
4.2
HR 0.58 ; 95% CI 0.43 ~ 0.80；P=0.0009
月
奥拉 帕尼
300m g bd
2 0 5
1 7 7
1 5 4
1 0 7
96 49
三阴性乳腺癌研究进展
三阴性乳腺癌研究进展三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)均为阴性的乳腺癌。
这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%~20.8%,具有特殊的生物学行为和临床病理特征,预后较其他类型差,是近几年研究的热点之一。
流行病学三阴性乳腺癌是基因芯片技术应用于临床,并根据细胞形态和细胞表面受体情况分出的一个乳腺癌亚型。
多项研究表明,其多发生于绝经前年轻女性,尤其是非洲裔美国妇女。
Carey等的研究表明,50岁以下非洲裔美国妇女的发病率甚至可达39%,白色人种则仅为16%,绝经后非洲裔美国妇女为14%。
临床及分子病理特征三阴性乳腺癌临床表现为一种侵袭性病程。
多项临床研究表明,该类型乳腺癌的远处转移风险较高,内脏转移几率较骨转移高,脑转移几率也较高。
虽然Dent等的研究表明,三阴性乳腺癌的远处转移风险在3年时达到高峰,之后可能会有所下降,但其预后仍较差,死亡风险较高。
Kandel等的研究表明,三阴性乳腺癌的中位肿瘤大小为2 cm,50%有淋巴结转移。
对病理特征分析发现,此类乳腺癌的组织学分级多为3级,细胞增殖比例较高,c-kit、p53、表皮生长因子受体(EGFR)表达多为阳性,基底细胞标志物细胞角蛋白(CK)5/6、17也多为阳性。
三阴性乳腺癌的一些临床特征直接或间接来源于基底样乳腺癌。
但三阴性乳腺癌是基底样乳腺癌的一个亚型,二者不完全同义,不能完全互换。
BRCA1相关性乳腺癌也有上述一些表型和分子病理特征,多数学者认为其与三阴性乳腺癌之间可能存在一定的相关性。
有研究表明,80%~90%的BRCA1相关性乳腺癌为三阴性乳腺癌,但BRCA1基因突变为何会导致基底样表型肿瘤还不清楚,可能与基因功能缺失有关。
BRCA1基因已经成为研究的靶点之一,目前已经开始了针对此靶点的相关研究。
治疗目前还没有特有的针对三阴性乳腺癌的治疗指南,因此其治疗一般按乳腺癌常规标准治疗进行。
三阴性乳腺癌的临床治疗现状及新进展
综述与讲座三阴性乳腺癌的临床治疗现状及新进展孙晓萌综述㊀高社干审校㊀㊀基金项目:２０１７年河南省科技攻关项目(编号:１７２１０２３１００２７)㊀㊀作者单位:４７１００３河南科技大学临床医学院ꎬ河南科技大学第一附属医院㊀㊀关键词:三阴型乳腺癌ꎻ临床特点ꎻ治疗现状ꎻ新进展㊀㊀ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００１￣５９３０.２０２０.０６.０４５㊀㊀中图分类号:Ｒ７３７.９㊀㊀文献标识码:Ｂ㊀㊀文章编号:１００１￣５９３０(２０２０)０６￣１０３７￣０３㊀㊀三阴性乳腺癌是指病理染色报告中ꎬ雌激素受体(ＥＲ)㊁孕激素受体(ＰＲ)及人表皮生长因子受体２(ＨＥＲ２)都是阴性的乳腺癌亚型ꎮ三阴性乳腺癌是一组异质性的疾病ꎬ也是目前乳腺癌治疗中最棘手的一种ꎬ死亡率最高㊁且最容易复发ꎮ三阴性乳腺癌对激素和靶向治疗都不敏感ꎬ治疗方法几乎只有化疗[１￣３]ꎮ尽管三阴性乳腺癌对化疗具有一定的敏感性ꎬ然而经过常规化疗治疗后预后仍较差ꎮ文献报道ꎬⅢ~Ⅳ期三阴性乳腺癌患者５年生存率仅为１３％[４￣５]ꎬ目前尚无明确的内分泌及靶向治疗方案ꎮ研究将着重对三阴性乳腺癌的临床特点进行分析ꎬ介绍了三阴性乳腺癌的临床治疗现状ꎬ并对三阴性乳腺癌治疗新进展进行探讨ꎬ现综述如下ꎮ１㊀三阴性乳腺癌的临床特点１.１㊀三阴性乳腺癌的流行病学特点㊀㊀三阴性乳腺癌更常见于年轻女性ꎬ４０岁以下女性患三阴性乳腺癌的风险是５０岁以上女性的２倍[６]ꎮ此外ꎬ乳腺癌易感基因(ＢＲＣＡ)突变也被认为是三阴性乳腺癌的危险因素之一ꎬ有研究表明[７￣８]ꎬ约２０％的三阴性乳腺癌患者有ＢＲＣＡ突变ꎬ尤其是ＢＲＣＡ１突变ꎬ而全部乳腺癌患者中仅有不足６％与ＢＲＣＡ突变有关ꎮ早发现早诊断早治疗是肿瘤治疗的基本原则ꎬ乳腺癌的早期发现依靠规范的体检ꎮ同时要提高自检意识ꎬ因为三阴性乳腺癌一般增长迅速ꎬ体检的间隔期间也有自检发现的可能性ꎮ据美国癌症协会统计ꎬ每年约有２６万名女性被诊断患有乳腺癌ꎬ其中１５％~２０％患有三阴性乳腺癌[９￣１０]ꎮ全球年轻乳腺癌患者的发病率呈现明显上升的趋势ꎮ在美国ꎬ约１１％的乳腺癌患者年龄为３５岁~４５岁ꎬ而亚洲人群中年轻乳腺癌患者比率明显高于西方ꎬ占亚洲所有乳腺癌患者的９.５％~１２％[１１]ꎮ我国中青年乳腺癌患者正急速递增ꎬ成为年轻女性中死亡率增长最快的癌症之一ꎮ２０１８年ꎬ中国小于４０岁乳腺癌患者比例占乳腺癌发病总数的１２.５６％[１２]ꎮ三阴性乳腺癌患者的标准治疗方法是新辅助化疗ꎬ然后进行手术切除肿瘤ꎮ现代化疗对近一半的三阴性乳腺癌患者非常有效ꎮ有数据统计ꎬ三阴性乳腺癌在诊断的前２年是死亡的高峰期ꎬ此后迅速下降[１３]ꎮ所以说ꎬ确诊三阴性乳腺癌后ꎬ患者一定要积极地配合医生完成各项治疗ꎬ保持良好的心态ꎬ以达到最好的治疗效果ꎮ１.２㊀三阴性乳腺癌的临床特征㊀㊀三阴性乳腺癌这一概念最早于２００５年提出ꎬ其作为一种特殊免疫组织化学亚型乳腺癌ꎬ孕激素受体㊁雌激素受体以及Ｈｅｒ￣２均表现为阴性ꎬ具有较高的发病率ꎬ容易出现肺转移及脑转移ꎮ从三阴性乳腺癌的病理分型来看ꎬ其最为常见的为浸润性导管癌ꎮ肿瘤病灶直径大于其他类型乳腺癌ꎬ呈现出浸润性生长状态ꎬ触诊可发现较硬包块实质ꎮ三阴性乳腺癌与激素水平有着密不可分的联系ꎮ三阴性乳腺癌肿瘤直径较大ꎬ大部分三阴性乳腺癌患者组织学分级在３级以上ꎮ尽管当前化疗治疗三阴性乳腺癌具有一定的敏感性ꎬ然而预后较差ꎬ其复发率及癌细胞转移率也明显高于其他类型肿瘤ꎮ三阴性乳腺癌局部复发早㊁易向远处转移也是导致三阴性乳腺癌治疗失败及死亡的重要因素ꎮ２㊀三阴性乳腺癌的临床治疗现状２.１㊀手术治疗㊀㊀手术是所有可手术乳腺癌的必需的治疗手段ꎬ同时还要根据病情判断是否需要化疗㊁放疗ꎮ三阴性乳腺癌患者不需要内分泌治疗和赫赛汀治疗ꎮ三阴性乳腺癌患者是可以进行保乳手术的ꎬ保乳手术并不影响预后ꎮ学者冯新熤等[３]在研究中收集了１２６例实施保乳手术治疗的乳腺癌患者ꎬ结合免疫组织化学法对患者实施分组ꎬ其中三阴性乳腺癌组３５例ꎬ非三阴性乳腺癌组９１例ꎬ治疗结果显示三阴性乳腺癌组治疗后５年局部复发率为１４.３％ꎬ显著高于非三阴性乳腺癌组的４.４％ꎬ但三阴性乳腺癌组５年远处转移率及总生存率分别为１４.３％㊁９１.４％ꎬ与非三阴性乳腺癌组的１２.１％㊁９５.６％差异不具统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎮ另外经过多因素回归分析ꎬ结果显示三阴性乳腺癌局部复发主要危险因素为组织分级ꎬ组织学分级越高ꎬ患者死亡率越高ꎬ预后越差ꎮ该研究结果证实了保乳手术治疗三阴性乳腺癌的有效性ꎬ尽管手术治疗不能够控制术后复发ꎬ但能够降低癌细胞远处转移率ꎬ提升患者生存率ꎮ建议加强临床筛查ꎬ做到尽早发现㊁及早治疗ꎬ提高保乳手术治疗效果ꎮ２.２㊀化疗㊀㊀三阴性乳腺癌除了手术以外主要的治疗方式还是化疗ꎬ很多患者会在术前接受新标准辅助化疗的方案ꎬ例如多西他赛＋表柔比星ꎬ甚至有部分患者可以达到病理学层面上的完全缓解ꎮ在过去数十年中ꎬ化疗一直是三阴性乳腺癌的唯一治疗手段ꎬ常用化疗药物包括以下几种ꎮ２.２.１㊀铂类药物㊀作为治疗恶性肿瘤的常用药物ꎬ铂类药物能够实现对双链ＤＮＡ的交联ꎬ对ＤＮＡ的复制起到阻滞作用ꎬ进而抑制肿瘤细胞生长ꎮ以往研究发现顺铂对乳腺癌易感基因１缺陷癌细胞株具有极高的敏感性ꎬ三阴性乳腺癌中７５％存在易感基因１突变ꎬ３５％左右三阴性乳腺癌存在Ｐ６３/７３基因表达ꎬ该基因的表达会对铂类药物敏感性起到增强作用ꎮ最早应用于临床的铂类药物为顺铂ꎬ尽管应用已经有近４０年的历史ꎬ但在临床上仍有重要的地位ꎬ且价格低廉ꎬ作用肯定ꎬ但由于组织的非特意选择性ꎬ副作用相对较大ꎮ多与紫杉醇㊁多西他赛㊁吉西他滨等联合应用ꎬ联合用药时７５ｍｇ/ｍ２ꎬ３~４周为１个周期ꎮ卡铂广谱抗肿瘤药物ꎬ在结构上以环丁烷二羧酸取代顺铂分子上的２个氯离子ꎬ水溶性大大增加ꎬ约为顺铂的１７倍ꎮ卡铂无明显肾毒性ꎬ但治疗前肾功能状况与用药后血小板减少的程度有关ꎮ顺铂主要通过肾脏代谢ꎬ应用前后需注意大量水化以减轻肾毒性ꎮ２.２.２㊀吉西他滨㊀作为一种细胞周期特异性抗肿瘤药物ꎬ吉西他滨与顺铂方案联合治疗三阴性乳腺癌能够延长患者无进展生存期ꎮ学者陈蕾等[４]在研究中对５４例晚期三阴性乳腺癌患者给予吉西他滨联合顺铂治疗ꎬ结果显示经过为期６个月治疗ꎬ患者完全缓解为８例ꎬ部分缓解为２４例ꎬ总有效率达到５９.２％ꎬ患者不良反应主要表现为骨髓毒性与消化道反应ꎬ另外部分患者伴随血小板减少㊁乏力㊁食欲下降等ꎬ患者可耐受ꎮ２.２.３㊀卡培他滨㊀卡培他滨是一种氟尿嘧啶类抗肿瘤药物ꎬ通常ꎬ接受蒽环类药物治疗效果不明显或存在耐药性三阴性乳腺癌患者可给予卡培他滨治疗ꎬ其与多西他赛联合治疗效果更佳ꎮ卡培他滨单药治疗转移性三阴性乳腺癌ꎬ患者生存率能够达到３年左右ꎬ总有缓解率可达２５％~３５％ꎮ从现有研究结果看ꎬ卡培他滨化疗治疗三阴性乳腺癌还缺乏强有力的证据ꎮ３㊀三阴性乳腺癌的治疗新进展㊀㊀２０１８年ꎬ很多新药陆续上市ꎬ乳腺癌相关临床研究也取得重大突破ꎬ尤其三阴性乳腺癌的内分泌素类似物㊁ＰＡＲＰ抑制剂以及ＰＤ￣１抑制剂的相关临床试验结果相继在国际大型学术会议公布ꎬ为三阴性乳腺癌指南更新奠定了基础ꎮ３.１㊀新辅助化疗治疗㊀㊀目前ꎬ临床治疗三阴性乳腺癌常用方案为蒽环类㊁紫杉类药物ꎮ有报道显示蒽环类药物治疗基础上加用紫杉类药物序贯治疗ꎬ能够提升患者治疗有效率ꎮ采用多西他赛序贯治疗三阴性乳腺癌也能够在一定程度上提升临床反应率ꎬ其与单纯应用环磷酰胺类药物或表柔比星治疗ꎬ尽管不会明显延长患者无疾病进展生存期及总生存时间ꎬ但患者完全缓解率能够明显提升ꎮ三阴性乳腺癌对新辅助化疗药物具有较高的敏感性ꎬ对于早期行手术治疗㊁局部晚期无法实施手术治疗患者ꎬ可以应用新辅助化疗方案治疗ꎬ实现对患者局部病灶的控制ꎮ在乳腺癌领域ꎬ蒽环类㊁紫杉类等化疗药物的基石地位并未改变ꎮ研究者对蒽环类㊁紫杉类化疗药物在追求更佳疗效㊁降低不良反应等方面进行了一系列研究ꎮ例如ꎬ白蛋白结合型紫杉醇较普通型紫杉醇可以改善临床疗效ꎬ降低不良反应[１４￣１５]ꎮ３.２㊀内分泌治疗㊀㊀由于三阴性乳腺癌患者雌激素受体㊁孕激素受体均显示为阴性ꎬ缺乏内分泌药物结合的靶点ꎬ以往内分泌治疗敏感性低㊁效果不佳ꎬ因此ꎬ国内外研究者试图寻找一种新的内分泌治疗靶点ꎮ有学者在研究中对１３７例三阴性乳腺癌患者临床资料进行分析ꎬ结果发现３２例患者雄激素受体显示为阳性ꎬ且此类患者无瘤生存率较高ꎮ雄激素受体显示为阴性患者存在较高的淋巴转移率ꎬ预后较差ꎬ该研究结果能够为三阴性乳腺癌的分型及治疗提供可靠的参考[６]ꎮ研究报道ꎬ约６０％乳腺癌患者㊁７５％三阴性乳腺癌患者会表达促性腺激素释放激素ꎬ有学者在研究中发现将促性腺激素释放激素应用于ＭＤＡ￣ＭＢ￣４３５裸鼠ꎬ癌细胞生长及转移会受到抑制ꎬ该类似物在三阴性乳腺癌内分泌新药研制中发挥着重要的作用[１６]ꎮ以往研究证实生长激素释放激素对于肿瘤生长及增殖有着促进作用ꎬ而三阴性乳腺癌组织标本中能够检测到生长激素释放激素ꎬ与此同时伴随功能片段ＳＶ１的ｍＲＮＡ表达ꎬ该结论可能作为内分泌治疗三阴性乳腺癌的新的靶点ꎮ采用生长激素释放激素类似物对生长激素释放激素受体进行封闭ꎬ能够对下游一系列信号传导活动产生阻滞作用ꎬ达到治疗作用ꎮ３.３㊀靶向治疗㊀㊀靶向治疗三阴性乳腺癌主要包括以下几种药物:①ＤＮＡ修复损伤药物ꎬ常用的为ＰＡＲＰ１抑制剂Ｉｎｉｐａｒｉｂꎬ针对早期三阴性乳腺癌患者手术治疗前可给予卡铂联合Ｉｎｉｐａｒｉｂ及吉西他滨治疗ꎬ患者临床总有效率能够大大提升ꎮ学者Ｋｉｍ等[１０]在研究中发现给予三阴性乳腺癌患者环磷酰胺㊁吉西他滨联合Ｉｎｉｐａｒｉｂ治疗ꎬ能够提升患者中位无进展生存期ꎬ且在保障治疗效果的基础上不增加临床不良事件发生率ꎮ②表皮生长因子受体抑制剂ꎬ其能够直接对肿瘤细胞增殖㊁浸润及转移产生影响ꎮ三阴性乳腺癌普遍存在过度表达的现象ꎬ其与患者预后不良有着直接的关系ꎮ对患者给予西妥昔单抗治疗ꎬ能够提升患者生存率ꎬ作用显著ꎮ③血管生长抑制剂治疗ꎬ最常用药物为贝伐单抗ꎬ其能够对血管内皮生长因子产生作用ꎬ抑制血管内皮细胞有丝分裂ꎬ防止新的肿瘤组织血管的生成ꎬ但该药物具有一定毒副作用ꎬ关于其治疗三阴性乳腺癌的效果还有待进一步研究ꎮ㊀㊀综上所述ꎬ三阴性乳腺癌对化疗治疗缺乏敏感性ꎬ在选择治疗方案时应以蒽环类药物为主ꎬ采用紫杉醇类化疗药物与蒽环类药物联合应用效果更佳ꎮ随着临床对三阴性乳腺癌认识的不断深入ꎬ治疗手段也在不断进步ꎬ内分泌治疗㊁靶向治疗等逐渐在三阴性乳腺癌治疗中得以应用ꎬ这也是未来治疗三阴性乳腺癌的主要方式ꎮ参考文献[１]㊀李清平ꎬ王心强.三阴型和非三阴型乳腺癌的临床病理特征及无瘤生存率对比 Ｊ .中国地方病防治杂志ꎬ２０１７ꎬ２１(３):３４２￣３４３. [２]㊀ＭｉｒｚａｎｉａＭꎬＳａｆａｅｅＳＲꎬＳｈａｈｉＦꎬｅｔａｌ.ＴｒｅａｔｍｅｎｔＯｕｔｃｏｍｅｓａｎｄＣｌｉｎ￣ｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆＴｒｉｐｌｅ￣ＮｅｇａｔｉｖｅＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ:ＡＲｅ￣ｐｏｒｔｆｒｏｍＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＩｒａｎ Ｊ .ＩｎｔＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｓꎬ２０１７ꎬ１１(１):３７￣４２.[３]㊀冯新熠ꎬ陆㊀苏ꎬ刘㊀晓ꎬ等.保乳治疗对年轻三阴性乳腺癌患者预后的影响 Ｊ .中国肿瘤临床ꎬ２０１５ꎬ４２(４):２３６￣２４０. [４]㊀陈㊀蕾ꎬ王中华ꎬ王佳蕾ꎬ等.吉西他滨联合顺铂一线或二线治疗晚期三阴性乳腺癌的临床观察 Ｊ .临床肿瘤学杂志ꎬ２０１０ꎬ１５(１１):９９９￣１００２.[５]㊀ＳａｎｔｕａｒｉｏｆａｃｉｏＳＫꎬＣａｒｄｏｎａｈｕｅｒｔａＳꎬＰｅｒｅｚｐａｒａｍｏＹＸꎬｅｔａｌ.ＡＮｅｗＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＳｉｇｎａｔｕｒｅｆｏｒＴｒｉｐｌｅ￣ＮｅｇａｔｉｖｅＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＵｓｉｎｇＦｒｏｚｅｎＦｒｅｓｈＴｉｓｓｕｅｂｅｆｏｒｅＮｅｏａｄｊｕｖａｎｔＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｊ .ＭｏｌＭｅｄꎬ２０１７ꎬ２３(１):１０１￣１１１.[６]㊀王㊀婷ꎬ余英豪.乳腺单纯型大汗腺癌代表一种独特的雄激素受体阳性的三阴型乳腺癌亚型 Ｊ .临床与实验病理学杂志ꎬ２０１６ꎬ２１(１１):５６.[７]㊀吕荣钊ꎬ赵璐瑜ꎬ史长征ꎬ等.三阴性乳腺癌模型裸鼠血管正常化后对紫杉醇的反应 Ｊ .中国病理生理杂志ꎬ２０１７ꎬ３３(１０):１８１９￣１８２４.[８]㊀刘㊀蕾ꎬ张㊀瑾.三阴性乳腺癌靶向治疗研究进展 Ｊ .天津医药ꎬ２０１８ꎬ４６(１２):１３６３￣１３６８.[９]㊀黄㊀钱ꎬ甘㊀淋.雄激素受体在三阴性乳腺癌中的研究进展 Ｊ .实用医学杂志ꎬ２０１９ꎬ３５(２):３１８￣３２１.[１０]㊀ＫｉｍＳＢꎬＤｅｎｔＲꎬＩｍＳＡꎬｅｔａｌ.Ｉｐａｔａｓｅｒｔｉｂｐｌｕｓｐａｃｌｉｔａｘｅｌｖｅｒｓｕｓｐｌａｃｅ￣ｂｏｐｌｕｓｐａｃｌｉｔａｘｅｌａｓｆｉｒｓｔ￣ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｔｒｉｐｌｅ￣ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ(ＬＯＴＵＳ):ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅꎬｒａｎｄｏｍｉｓｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄꎬｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ Ｊ .ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１８(１０):１３６０.[１１]㊀ＧｉａｍｐａｏｌｏＢꎬＪｕｓｔｉｎＭＢꎬＩｎｇｒｉｄＡＭꎬｅｔａｌ.Ｔｒｉｐｌｅ￣ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎ￣ｃｅｒ:ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓｏｆａｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｄｉｓｅａｓｅ Ｊ .ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ１３(１１):６７４￣６９０.[１２]㊀ＫｕｏＷＨꎬＣｈａｎｇＹＹꎬＬａｉＬＣꎬｅｔａｌ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄＭｅ￣ｔａｓｔａｓｉｓＰｒｅｄｉｃｔｏｒＧｅｎｅｓｏｆＴｒｉｐｌｅ￣ＮｅｇａｔｉｖｅＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ:ＡＣｌｉｎｉｃａｌＳｔｕｄｙｏｆＴｒｉｐｌｅ￣ＮｅｇａｔｉｖｅＢｒｅａｓｔＣａｒｃｉｎｏｍａｓ Ｊ .ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１２ꎬ７(９):２５.[１３]㊀ＥｌｉｓａＶＢꎬＧｅｒｔｒａｕｄＭꎬＩｓａｂｅｌｌｅＲꎬｅｔａｌ.ＲａｃｉａｌａｎｄＥｔｈｎｉｃＤｉｓｐａｒｉｔｉｅｓｉｎｔｈｅＩｍｐａｃｔｏｆＯｂｅｓｉｔｙｏｎＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｉｓｋａｎｄＳｕｒｖｉｖａｌ:ＡＧｌｏｂａｌＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｊ .ＡｄｖＮｕｔｒꎬ２０１５ꎬ６(６):８０３￣８１９.[１４]㊀王运伟ꎬ刘中强ꎬ夏熙学ꎬ等.多西紫杉醇联合表阿霉素序贯化学治疗对三阴性乳腺癌患者血清学指标的影响 Ｊ .中国药业ꎬ２０１９ꎬ２８(５):７３￣７６.[１５]㊀张立芳ꎬ张晓林ꎬ孔令新.多西他赛联合表柔比星序贯化疗对三阴性乳腺癌相关指标的影响 Ｊ .中国药业ꎬ２０１９ꎬ２８(２):４８￣５０. [１６]㊀陈锡康ꎬ田华琴.三阴性乳腺癌的治疗现状及进展 Ｊ .西部中医药ꎬ２０１８ꎬ３１(１１):１３５￣１４０.(收稿日期２０１９－０５－１０㊀修回日期２０２０－０４－２５)(编辑:甘㊀艳)(上接第１０２６页)[１８]㊀于淑莉ꎬ刘丽莉ꎬ于淑革ꎬ等.ＴＣＴ阴道镜及阴道镜活组织检查联合应用在宫颈癌诊断中的价值 Ｊ .河北医学ꎬ２０１６ꎬ２２(６):９９５￣９９７.[１９]㊀王㊀琳.高危型ＨＰＶ检测及ＴＣＴ检查在宫颈癌筛查和诊断中的应用 Ｊ .中国医药导刊ꎬ２０１７ꎬ１９(２):１２８￣１２９.[２０]㊀于淑莉ꎬ牛亚男.ＴＣＴ联合阴道镜ＬＥＥＰ刀在宫颈癌筛查诊治中的应用 Ｊ .中华保健医学杂志ꎬ２０１７ꎬ１９(５):３９８￣４００.[２１]㊀ＺｈａｎｇＣＮꎬＧｕＬＱꎬＬｉＸＦꎬｅｔａｌ.ＳｉｌｅｎｃｉｎｇｏｆＳｙｎｕｃｌｅｉｎ￣γｉｎ￣ｈｉｂｉｔｓｈｕｍａｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＡＫＴｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ Ｊ .ＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌＬｅｔｔꎬ２０１９ꎬ１８(１):１５７￣１６０. [２２]㊀ＧｕａｎＧＷꎬＹａｏＭＪꎬＱｉａｎＸＪꎬｅｔａｌ.Ｖａｌｕｅｏｆｃｏｍｂｉｎｅｄｍｅａ￣ｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆａｌｐｈａ￣ｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎａｎｄａｌｐｈａ￣ｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎＬ３％ｉｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｊ .ＪＣｌｉｎＨｅｐａ￣ｔｏｌꎬ２０１９ꎬ３５(７):１５１４￣１５１９.[２３]㊀ＺｈｕＹꎬＹｕａｎＹꎬＨｕａｎｇＨ.Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｓｅｒｕｍｐｒｏｃａｌｃｉｔｏ￣ｎｉｎｉｎｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓａｎｄｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ Ｊ .ＩｎｔＪＣｌｉｎＥｘｐＭｅｄꎬ２０１５ꎬ８(１１):２１５８６￣２１５９２. [２４]㊀ＺａｃｈｏＪꎬＢｅｎｆｉｅｌｄＴꎬＴｙｂｊｓｅｒｇＨＡꎬｅｔａｌ.ＩｎｃｒｅａｓｅｄｂａｓｅｌｉｎｅＣ￣ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎ￣ｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｏｆｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ:ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍ２ｌａｒｇｅＤａｎｉｓｈｐｏｐｕ￣ｌａｔｉｏｎｃｏｈｏｒｔｓ Ｊ .ＣｌｉｎＣｈｅｍꎬ２０１６ꎬ６２(２):３３５￣３４２. [２５]㊀ＡｒｓｈａｄＭＫꎬＭｏｈａｍａｄＭＦꎬＧｏｐｉｎａｔｈＳＣꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｄｉａｃｂｉｏ￣ｍａｒｋｅｒｓ:ｉｎｖａｓｉｖｅｔｏｎｏｒｒｉｎｖａｓｉｖｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ Ｊ .ＣｕｒｒＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１６ꎬ２３(２７):４２７０￣４２８４.[２６]㊀ＹａｏＭꎬＺｈａｏＪꎬＬｕＦ.Ａｌｐｈａ￣ｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎｓｔｉｌｌｉｓａｖａｌｕａｂｌｅ￣ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｂｉｏｍａｒｋｅｒｉｎｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ￣ｒｅｌａｔｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｊ .Ｏｎｃｏ￣ｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７(４):３７０２￣３７０８.[２７]㊀ＤｉｎｇＰＰꎬＴｉａｎＹＲꎬＬｉｎＦꎬｅｔａｌ.ＶａｌｕｅｏｆＡＦＰꎬＡＦＰ￣Ｌ３ꎬＡＦＰ￣Ｌ３％ａｎｄＩＬ￣６ｉｎｄｉａｇｎｏｓｉｎｇｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒａｍｏｎｇｐｅｏ￣ｐｌｅｗｉｔｈｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｃｉｒｒｈｏｓｉｓ Ｊ .ＪＭｅｄＲｅｓꎬ２０１７ꎬ４６(１１):２４￣２７.(收稿日期２０１９－０９－０５㊀修回日期２０２０－０３－２５)(编辑:吴小红)。
晚期三阴性乳腺癌治疗进展(王雅杰)
晚期三阴性乳腺癌治疗进展上海长海医院肿瘤科王雅杰乳腺癌的分子分型Her2+Her2-enriched约占45%-60%ER 和/或PR+、Her2-、Ki67<14%约占15%，ER-/PR/Her2–，与Basal-like相关联•c-kit、层粘连蛋白、CK5/6高表达，p53及BRCAI突变率高．约占5-10%，•ER +/PR+、Her2-、Ki67≥14%Luminal A三阴性Luminal B约占15%，ER-、PR –、Her-2 +•IHC 3+（>30%的浸润性癌细胞的胞膜呈现完整的强着色）•FISH显示HER2扩增LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2Normal Breast-likeClaudin-lowluminal/HER 2均为TN型紧密连接蛋白低表达具有干细胞特征和上皮－间质转化(EMT)的特征•ER +/PR+、Her2+、Ki67任何水平Basal-likeHer2+ve tumoursHer2+ve / ERand/or PgR+veER and/or PgR+ve image by Katie Vicari, from Prat and Perou, Nature Medicine, Aug;15(8):842-4 (2009)TNBC: 定义ER-/ PgR-/ HER2-~15% of all breast carcinomasPoorly differentiated; express cytokeratins 5/6, 17More common in younger pts, women of African descent, BRCA 1 mut carriersTriple negativeand basal-like Basalbut not triple negativeTriple negative but not basalClinical assay (IHC)Gene arrays•Basal-like:•TN中的-75%•基底细胞样：CK5/6/17•>50%P53突变•高增殖：Ki-67↑，RB和P53缺失BRCA 1突变Claudin-low:均为TN型•紧密连接蛋白低表达•具有干细胞特征和上皮－间质转化(EMT)的特征TNBC 的分子分型Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):61–70.TNBCBRCA1上皮间叶转化是癌症发生转移中的一个普遍现象,波形蛋白(Vimentin)蛋白表达上调为其中的一个主要特点细胞极性失调与肿瘤发生相关细胞黏附缺失与癌症转移相关乳腺癌的5-10%终生患病风险50-90%TNBC:复发与生存首次复发后生存–TNBC 9mo–Other 22mo远处转移–脑、肺常见–骨转移相对较少多数在5年内死亡Dent et al Clin Cancer Res 2007TNBC的治疗现状目前对TNBC的治疗尚无统一标准化疗仍是目前TNBC治疗的主要手段–铂类–紫杉类–吉西他滨–其他类(伊沙匹隆)以靶向治疗为主的新药研发不断进行探索，并取得了初步的阳性结果三阴性乳腺癌新辅助化疗1118 例患者接受T-FAC方案除pCR增加外，三阴性患者的预后更差（总生存率）非三阴性P 值265 (23)863 (77)22110.0346376<0.00017489<0.0001Liedtke et al. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281.CALGB9342 亚组分析:紫杉醇治疗晚期TNBCCALGB9342 1 ：三种剂量紫杉醇单药治疗MBC ，Ⅲ期，n=474–高剂量组(210 mg/m 2、250 mg/m 2)未提高患者获益1.Winner EP et al., J Clin Oncol 22:2061-2068.2.Harris LN et al., Breast Cancer Res. 2006;8(6):R66.(n=44)Non-TNBC (n=92)P 26230.702.8 4.50.0928.612.80.008明显低于其他亚型！TNBC对蒽环的敏感性MA.5 RevisitedCEF CMFBiologic # 5 Year # 5 Year pOS7190%2685%6771%6571%2171%2744%<0.0012055%2330%Basal by IHC 3551%3571%<0.0001965%2063%Cheang M et al, ASCO 2009RegimenNpCRCMF 14 1 (7%)AC 23 5 (22%)FAC 28 6 (21%)BRCA1+/TNBC:顺铂新辅助化疗BRCA1+:102 BRCA1+patientsCDDP 75 mg/m2 x 4Byrski, JCO 20094 (14%)10 (36%)5 (17%)Triple negative:•28 TNBC•CDDP also 75 mg/m2 x 4•Prospective trial•2/2 BRCA1+ had pCRSilver, JCO 20106 (22%)Trial Characteristics Regimen n°pRC Byrski BRCA1+mut carriers Not-platinum-based9014 (16%)？BRCA1+mut carriers CDDP 75mg/m2x41210 (83%) carriers)CDDP 75mg/m2x426 4 (15%) BRCA1mut carriers CDDP 75mg/m2x42 2 (100%)sporadics TNBCs (not BRCA1+mutcarriers)CDDP 75mg/m2 x4 +bevacizumab 15 mg/kgq3wk x3518 (16%)BRCA1突变TNBC顺铂敏感性Byrski, JCO 2009; Silver JCO 2009: Baselga ESMO 2010; Isakoff SABCS 2010P63/73基因表达显著增强铂类化疗敏感性Isakoff S.J. Cancer J. 2010 ; 16(1): 53–61.•ΔNp63a和TAp73为p53基因家族成员•TNBC中约1/3有此表达•铂类诱导DNA损伤后激活TAp73，从而使癌细胞凋亡•P63/73表达的细胞对铂类化疗敏感性提高10-100倍TNBC 顺铂治疗敏感人群Good platinum responseYoung age.001 low BRCA1 mRNA expression.03 BRCA1 promoter methylation.04.01 gene expression profile of E2F3 activation.03Liedtke et al. JCO 2008; 26(8): 1275-81新辅助化疗pCR患者的总生存有改善三阴性乳腺癌新辅助化疗新辅助化疗pCR与分型TNBC ：pCR与DFS伊沙匹隆对三阴性乳腺癌的作用临床试验试验分期治疗方案三阴性患者结局Pivot III对蒽环或紫杉伊沙匹隆+XelodaXeloda 单药ORR改善(27% vs 9%)PFS延长（4.1 vs 2.1月)新辅助治疗伊沙匹隆pCR=26%最常见的毒副反应为神经毒性TNBC：靶向治疗TNBC其他的潜在靶点Cell CycleTranscriptional ControlmTOR/Akt PathwayEGFR tyrosine kinasec-KIT tyrosine kinaseDNA Repair pathway-platinumagents, PARP inhibitorsdasatinib, sunitinib cetuximabTrabedectin, brostacillin贝伐单抗联合二线化疗治疗TNBC 的疗效紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w ；175 mg/m2 d1,8, q3w ；多西他赛75-100 mg/m2 d1,8 q3w 吉西他滨1250 mg/m2 d1,8 q3w 卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w 长春瑞滨30 mg/m2 d1,8,15q3w贝伐单抗或安慰剂(15 mg/kg q3w 或10mg/kg q2w)化疗+安慰剂化疗+贝伐单抗HER2阴性局部复发/转移乳腺癌紫杉类或研究者决定化疗方案2:1从诊断到第1次进展时间RIBBON-2研究亚组分析治疗直至疾病进展；进展后允许两组交叉二线化疗联合贝伐单抗治疗TNBC人群PFS显著获益，OS有延长趋势吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：•n=30，其中TNBC13例(44.8%)•给药方式PFSORR、OS、安全性给药时间d1, d15; q4w d1, d15; q4w10mg/kg静脉d1, d15; q4w1例患者不符合入组标准，未纳入分析一线治疗单中心、开放标签的II期研究吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：结果<30%总患者(n=29)TNBC(n=13)完全缓解(CR)8(27.6%)5(38.4%)部分缓解(PR)14(48.3%)4(30.7%)5(17.2%)2(13.4%)2(6.9%)2(13.4%) (CR+PR+SD)27(93.1%)11(84.6%)18.8 6.6-35.810.6% 0.6-36.877.2% 51.1-90.5%82.5% 46.1-95.3%吉西他滨/nab 紫杉醇联合贝伐单抗：结果1.00121824时间(月)ER 阳性三阴性月PFS(%)95% CI 664.544.0-79.11243.024.7-60.11818.86.6-35.9中位PFS ：10.4个月(95%CI ：5.6-15.2)CALGB 40502-NCCTG N063H-CTSU 40502计划N=900()分层•紫杉类辅助•ER/PR状态试验组1：纳米紫杉醇150mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks2对照组：紫杉醇90mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks1试验组2：伊沙匹隆16mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks3每2个周期后重新分期直至PD•所有化疗方案使用3周，停1周•6个周期后如果CR/PR/SD,患者可以停止化疗，继续贝伐单抗单药治疗一线治疗局部复发或转移性乳腺癌III期研究PFS分析ER+TNBCHR P值95%CI0.0194 1.05-1.810.0006 1.22-2.08HR P值95%CI 纳米紫杉醇vs紫杉醇0.930.73540.62-1.40伊沙匹隆1.460.06470.98-2.183度以上不良事件纳米紫杉醇(n=258)紫杉醇(n=262)伊沙匹隆(n=237) 21%12%P=0.00460%P=0.000244%56%P=0.00579%55%59%TBCRC001：西妥昔联合卡铂治疗TNBC既往接受≤3种化疗未接受过铂类或EGFR抑疾病进展迅速mPFS: 2.0个月后加用卡铂(AUC=2,3)四周多中心、随机II 期临床研究西妥昔单抗(400mg/m 2首剂，联合250mg/m 2qw)+卡铂(AUC=2,3)N=71西妥昔单抗单药*(400mg/m 2首剂，250mg/m 2qw)N=31研究设计：西妥昔联合卡铂研究结果一线治疗二线治疗三线治疗14%31%17%PR 在一、二、三线治疗中无差异疗效西妥昔单抗组%(n) (n=31)西妥昔单抗联合卡铂组%(n)(n=71)客观缓解率(RR)6% 18%(13)9%(6)27%(19)肿瘤缓解情况PRAP1治疗TNBCPARP1抑制剂能阻止BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA,而导致细胞死亡或细胞调亡吉西他滨/卡铂联合Iniparib治疗TNBC吉西他滨/卡铂联合Iniparib治疗TNBC吉西他滨/卡铂联合Iniparib 治疗TNBC多中心随机化Ⅲ期研究z 吉西他滨1000mg/m 2,IV,d1,8;卡铂AUC 2, IV,d1,8z Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11z 在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI 组N=261GC+ Iniparib(GCI)q3wN=258吉西他滨+卡铂(GC * )q3w•IV 期三阴性乳腺癌•ECOG PS 0-1两者之一达，安全性，耐受疾病进展后允许交叉至GCI 组O'Shaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007结果：PFS和OSITT探索性分析：二/三线ITT人群GCI组有潜在获益OS引发思考Ⅱ期研究结果令人振奋，为何Ⅲ期研究结果却是阴性？研究启示PARP1抑制剂能阻止BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA,而导致细胞死亡或细胞调亡–入组患者BRCA1相关乳腺癌具体情况？–两组患者的其他相关分子标记物分析？Trial Characteristics Regimen n°pRC BRCA1+mut carriers Not-platinum-based9014 (16%)BRCA1+mut carriers CDDP 75mg/m2x41210 (83%) carriers)CDDP 75mg/m2x426 4 (15%) BRCA1mut carriers CDDP 75mg/m2x42 2 (100%)sporadics TNBCs (not BRCA1+mutcarriers)CDDP 75mg/m2 x4 +bevacizumab 15 mg/kgq3wk x3518 (16%)BRCA1突变TNBC顺铂敏感性Byrski, JCO 2009; Silver JCO 2009: Baselga ESMO 2010; Isakoff SABCS 2010 ByrskiHope S. Rugo SABCS 2011 YIR 6.15.2011紧密连接蛋白TNBC分子图谱Prat and Perou, Molecular Oncology, Nov 24, 2010TNBC异质性Prattet al. Breast Cancer Res, 2010.Basal-like•Up to 19% are ER+Claudin-low•Up to 33% are ER+Data from the UNC337,NKI1295, MDACC133 databasesBIG-NCI NABCG合作性研究：定量激素受体，TNBC和分子亚型Maggie Chon U Cheanget al. 2012 ASCO Abstract #1008定义：ER,PgR和HER2为阴性–ASCO/CAP指南ER/PgR 阴性<1%染色 HER2 IHC 0-1+,2+ FISH比<1.8–临床研究中ER和PgR 的临界值多变(<10%,5%或<1%)ER/PgR如何定义才能最好地表明TNBC潜在的生物学特性 排除由激素(luminal)或HER2介导的肿瘤研究目的和方法通过大型前瞻性研究中的数据来判断，ER和PR定量分层(IHC)来确认分子亚型的意义固有亚型(PAM50研究版本)–FFPE组织进行qPCR50得到的基因序列–基底样乳腺癌(BLBC)–HER2-E–Luminal A–Luminal B–正常数据分析–ANOVA plots 和Fisher’s精确检验临床确认由中心注册的解剖病理医生来集中回顾TNBC定义–HER2: IHC 0或1+ 和FISH 2+–使用IHC对ER，PR定量检测ER和PgR的范围：1-10%，任一不得>10%如果ER/PR>10%,则视为阳性所有研究中TNBC按照ER/PgR的截点确立的亚组频率结果：CUT-OFF 1-10%和ER/PR>10%组对治疗的疗效不同 -20%的TNBC为HER2富集(但临床HER2-)提示：检测方法的统一对研究结果的解读十分重要总结TNBC是临床检测中受体阴性的一类乳腺癌，包含多个分子亚型，缺乏有效治疗方法，预后差铂类是治疗TNBC敏感的化疗药物，其最佳组合等临床研究有待于深入PARP抑制剂等靶向药物的疗效因分子标记物的不同可能对治疗结果的影响较大。
三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展
N
肿瘤缓解情况n(%)
至事件时间中位(月)(95%CI)
CR
PR
SD
PD
NE
RR(95%CI)
DOR
TTP
G1250组
56
0(0.0%)
25(44.6%)
14(25.0%)
11(19.6%)
3(5.4%)
44.6%(31.3,58.5)
7.9(5.6,11.0)
8.6(6.5,10.3)
三阴
14
0
5
ESMO《局部复发或转移性乳腺癌诊断、治疗和随访指南》对TNBC治疗建议(1)
对激素受体阴性的乳腺癌，应考虑选择细胞毒药物治疗对于以蒽环类药物为基础辅助化疗的进展者，一线治疗首选以紫杉类为基础的化疗。这是唯一具有1类证据水平(1A)的标准治疗对于多数患者，单药细胞毒药物序贯化疗与联合化疗的总生存期无显著差异。但前者的毒性反应相对较少，患者生活质量较高
分层因素：化疗方案从诊断到第1次进展时间ER/PR状态
RIBBON-2研究亚组分析
二线化疗联合贝伐单抗治疗TNBC可有PFS获益，OS有延长趋势
治疗
化疗蒽环类与紫杉类健择联合紫杉醇卡培他滨联合伊沙匹隆化疗联合抗血管生成剂紫杉醇联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗
化疗联合EGFR抗体伊立替康联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗化疗联合PARP1制剂
78(30)(25-36 %)
化疗联合EGFR抗体伊立替康联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗化疗联合PARP1制剂
紫杉醇联合贝伐单抗
一线治疗：E2100(多中心、开放、随机、对照、III期研究)
P(90mg/m2 IV >1h qw ×3w)+B(10mg/kg q2w) q4wP(90mg/m2 IV >1h qw × 3w)+安慰剂 q4w
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对于不需要马上进行症状控制的患者来说，平衡治疗获益与治疗风险（毒性）是非常重要的；
a Adding bevacizumab to chemotherapy in the second-line setting increased
Typical Clinical Outcomes With Combination Chemotherapy2-4
Response Rate, %
Median TTP, mo
Response Rate, %
Median TTP, mo
First line
25 - 45
5-8
68
9
Second line
TNBC的预后差
HR+HER2TNBC
Lin, et al. Cancer, 118 (2012) 5463-5472.
TNBC的病理分类
浸润性癌，非特殊类型；（高级别）
罕见类型
特殊类型：
分泌性癌（低级别，年轻多见） Nhomakorabea具有髓样癌特征的癌（预后良好，可能与BRAC1突变有关） 腺泡细胞癌（低级别）
化生性癌（大部分（＞90%）的化生性癌为TNBC） ——低级别腺鳞癌 ——纤维瘤病样化生性癌 ——鳞状细胞癌（高级别）
2
3
1
3
1
2
2
3
• Even when combinations provided significant benefit, the magnitude of benefit was small (≤ 3 mo)
*Statistically significant (P ≤ .05, calculated using 2-sided test). Abbreviations: Cape, capecitabine; Doc, docetaxel; Gem, gemcitabine; OS, overall survival; Pac, paclitaxel; TTP, time to progression.
联合化疗的生存优势有限 Time to Progression (TTP)
TTP = 2.1* TTP = 1.6* TTP = 1.9*
Overall Survival (OS)
OS = 2.8*
OS = 3*
OS = 3.0*
MedianTTP,mo MedianOS,mo
1
3
1
2
晚期三阴性乳腺癌治疗的新策略
----2018年进展年度回顾
三阴性乳腺癌(TNBC)
HER2+
Basal Like 1
Luminal B
Luminal A
• TNBC为ER/PR阴性，缺乏HER2过表达或基因扩增的一类乳腺癌亚型2，占乳腺癌总体人群的 10-17%
• 71-90%的TNBC是Basal like, 77%的Basal like是TNBC 3
(BLIA)
(1) luminal androgenreceptor (LAR), (2) immunomodulatory, (3) basal-like immunesuppressed, and (4) mesenchymal-like.
三阴性乳腺癌(TNBC)的基因突变表达谱
Nature 502, 333–339 (2013).
三阴性乳腺癌(TNBC)的分子分型
Cancer Cell. 2019 Mar 18;35(3):428-440.
luminal/androgen receptor (LAR), mesenchymal (MES), basallike/immunesuppressed (BLIS), and basal-like/immune activated
——梭形细胞癌（高级别）
皮脂腺癌 富于脂质的癌 富于糖原的透明细胞癌
嗜酸细胞癌 类似于甲状腺乳头状癌的乳腺肿瘤
——肌上皮癌
——伴有间叶分化的癌
涎腺/皮肤附件来源
——透明细胞汗腺瘤/圆柱瘤（良性，但具有假浸润性特征）
——腺样囊性癌（大部分低级别ACC为惰性，由于广泛浸润，单乳切除可能较好）
——粘液表皮样癌（最好按照组织学级别对待）
TNBC的主要新靶点是BRCA
BRCA与PARP蛋白参与DNA修复过程，PARP抑制剂成为新靶向药物，也是铂类药物的一个标记； DNA错配修复缺陷导致突变，是当前免疫治疗的生物标记物；
J Clin Oncol. 2012 May 20;30(15):1879-87. N Engl J Med 2011; 364:205-214January 20, 2011
• 约60-70%的BRCA1突变携带者表现为TNBC或Basal like3
1. Parker JS, et al. J Clin Oncol 2009;27:1160-7 2. Foulkes WD, et al. N Eng J Med 2010; 363:1938-1948. 3. Oakman C, et al. The Breast 19 (2010) 312e321
TNBC治疗中的相关问题
晚期TNBC的治疗的新方法的探索？
• 化疗药物的合理使用； • PARP抑制剂的使用； • PD1/PDL1抗体的使用； • 创新药物的开发；
2019/4/19
8
单药化疗与联合化疗的比较
Typical Clinical Outcomes With Single-Agent Chemotherapy1
TTPto ~11 months (Miller K, et al. N Engl J Med. 2007;357(26):2666-2676). 1. Burstein HJ. Metastatic Breast Cancer Oral Abstract Session. ASCO 2010; 2. Albain KS, et al. J Clin Oncol. 2008;26(24):3950-3957; 3. Beslija S, et al. J Clin Oncol. 2006;24(18 suppl):20s. Abstract 571; 4. O’Shaughnessy J, et al. J Clin Oncol. 2002;20(12):2812-2823.