三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展
晚期三阴型乳腺癌精准治疗药物应用进展
晚期三阴型乳腺癌精准治疗药物应用进展夏云霞1，何方1，令晓玲21 兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2 兰州大学第一医院肿瘤内科摘要：三阴型乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一个分子亚型，其病理组织学分级较差，恶性程度高，侵袭性强，易出现内脏转移和脑转移，复发率高，异质性强。
晚期TNBC（aTNBC）患者生存期短，整体生存率差，因缺乏相应的靶点，化疗是此病的主要治疗方法。
近年随着特殊靶点的发现及靶向、免疫和抗体偶联药物的发明，精准治疗药物被逐渐应用于aTNBC的治疗中，其有特异性、高效性、安全性等特点。
靶向治疗药物通过作用于特定的靶点发挥抗肿瘤作用，治疗精准，有效率高，不良反应较小，但适应人群有限。
免疫检查点抑制剂主要通过激活人体的免疫系统而发挥抗癌功能，作用持续时间长，相对于靶向治疗来说，适应人群更广，不良反应同样较轻，但会出现一些免疫相关性不良反应，且杀伤肿瘤细胞速度慢。
以单克隆抗体和细胞毒性药物为基础的抗体偶联药物，具有高特异性靶向能力和强效杀伤肿瘤细胞的作用，大幅度降低了传统化疗所造成的毒副反应，但同样有适宜人群的限制，且治疗费用昂贵。
尽管上述不同种类的药物用于aTNBC时已经显示出良好的抗肿瘤活性，但由于TNBC的异质性及多数患者缺乏持久的反应，联合药物治疗也可以取得较为明显的优势。
关键词：乳腺癌；三阴型乳腺癌；靶向疗法；靶向抗肿瘤药物；免疫检查点抑制剂；抗体偶联药物doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.12.024中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）12-0096-07三阴型乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）均阴性的乳腺癌（BC），常见于年轻和肥胖女性，平均发病年龄为53岁［1］，占BC的15%～20%，多数患者在诊断后的1～2年内复发［2］。
TNBC具有侵袭性强、预后差、复发率高的特点，并具有很强的异质性，5年存活率仅约30%［2］。
三阴型乳腺癌的治疗进展
三阴型乳腺癌的治疗进展三阴型乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER-2）均表达阴性，具有较高的侵袭性和恶性程度。
过去的治疗方法主要以手术和化疗为主，但随着科学技术的不断进步，针对三阴型乳腺癌的治疗方法也得到了不断的探索和改进。
手术治疗：传统上，三阴型乳腺癌的手术治疗以根治性手术为主。
然而，随着医学技术的进步，手术方式也在不断改进。
例如，保乳手术和乳房重建手术的应用，可以在保证治疗效果的同时，提高患者的生活质量。
化疗：化疗是三阴型乳腺癌的主要治疗方式之一。
近年来，新药研发和化疗方案的优化使得化疗效果得到了显著提升。
例如，添加新型靶向药物和免疫药物，以及根据个体差异制定个性化化疗方案等。
靶向治疗：针对三阴型乳腺癌的特定基因突变和分子靶点，开发出了一系列靶向药物，如抗HER-2药物、EGFR抑制剂、BRCA1/2抑制剂等。
这些药物可以通过抑制肿瘤细胞的增殖和转移，提高患者的生存率。
免疫治疗：免疫治疗是近年来肿瘤治疗的重要突破之一。
通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，可以达到长期控制肿瘤的目的。
在三阴型乳腺癌中，免疫治疗也取得了一定的进展，如免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等。
联合治疗：随着多种治疗方法的不断发展，联合治疗成为了三阴型乳腺癌治疗的新趋势。
例如，手术联合化疗、放疗联合靶向治疗、免疫治疗联合靶向治疗等，可以综合发挥各种治疗手段的优势，提高治疗效果。
由于三阴型乳腺癌具有较高的异质性和个体差异，因此制定个体化的治疗策略至关重要。
通过基因检测、分子分型等手段，可以更准确地了解患者的病情和预测治疗效果，从而制定出最合适的治疗方案。
针对患者的具体情况，还可以开展临床试验和其他研究项目，探索新的治疗方法。
三阴型乳腺癌的治疗方法在不断发展和改进中。
传统治疗方法的改进和新治疗方法的探索为患者提供了更多的选择和希望。
通过个体化治疗策略的制定和综合运用各种治疗手段，可以进一步提高患者的生存率和改善生活质量。
三阴型乳腺癌的治疗进展2024
引言概述：乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其中三阴型乳腺癌是乳腺癌中的一种亚型。
相比于其他亚型，三阴型乳腺癌的治疗策略更加复杂和挑战性。
本文将介绍三阴型乳腺癌治疗的最新进展，并从预防、手术治疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等五个大点来详细阐述其治疗策略。
正文：预防：1.定期乳腺自检和乳腺增生的早期检测，以确保病变的早期发现和治疗2.避免不健康的生活方式和环境，如吸烟、饮酒、高脂饮食等3.积极参加乳腺癌筛查项目，例如乳腺X线造影、乳腺超声等，以便尽早发现肿瘤手术治疗：1.乳腺癌根治术：通过切除乳房和周围淋巴结来彻底消除癌细胞2.乳房保留手术：只切除肿瘤和一部分正常组织，保留乳房的外观3.腋窝清扫术：清除患侧腋窝淋巴结，以评估病情和预后4.乳房重建手术：通过植入假体或自体组织重建乳房，提升患者的整体生活质量放疗：1.术后放疗：通过利用高能X射线对切除肿瘤后的局部区域进行照射，以杀灭残留的癌细胞2.局部放疗：针对肿瘤局部病灶进行放射治疗，减小肿瘤的体积和消除癌细胞3.放疗与化疗联合治疗：放化疗的联合使用可以提高治疗的有效性并减少复发的风险4.新型放疗技术：如强调增强放射治疗和三维适形放射治疗等技术，旨在提高放疗的精确性和疗效靶向治疗：1.靶向药物治疗：例如PARP抑制剂、PI3K抑制剂等，针对乳腺癌中的特定变异基因产生效应2.血管生成抑制剂：通过抑制乳腺癌的血管生成来减小肿瘤的供血和生长3.激素治疗：对于雌激素和孕激素受体阳性的乳腺癌，使用激素阻断剂来干预乳腺癌的生长和扩散4.免疫治疗：通过激活患者自身的免疫系统来抗击肿瘤细胞5.后靶向治疗：针对治疗前使用靶向药物而导致耐药的情况，通过改变治疗方案和增加其他药物来对抗肿瘤免疫治疗：1.免疫检查点抑制剂：通过阻止肿瘤细胞和免疫细胞之间的信号通路来激活免疫系统，增强肿瘤的免疫应答2.肿瘤疫苗：通过引入特定标记的肿瘤抗原来激活免疫系统，针对肿瘤细胞进行攻击3.CAR-T细胞疗法：通过改造病人自体T细胞，使其具备特异性攻击肿瘤细胞的能力总结：随着科学技术的进步和研究的不断深入，三阴型乳腺癌的治疗策略也在不断发展和创新。
三阴性乳腺癌的治疗现状
II (n=30)
Neoadjuvant TNBC
E-Cis-FP
pCR=40%; ORR=86%
Silver ()
II (n=28)
Neoadjuvant TNBC
Cis
pCR=22%
Leone ()
Retro (n=125)
Sikov ()
Platinum + D
pCR=34%, OS @ 5yr=55%, OS greater with cis vs carbo
Carbo=carboplatin; Cis=cisplatin; D=docetaxel; E=epirubicin; F=5-FU; H=trastuzumab; P=paclitaxel; retro=retrospective.
三阴性乳腺癌的治疗现状
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(7) High dose chemotherapy(HDC ) for TNBC
五、TNBC－分子病理特征
三阴性乳腺癌的治疗现状
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临床表现为侵袭性病程； 远处转移风险较高,内脏转移几率较骨转移高,脑转移几率也较高。预后较差,死亡风险较高。
六、TNBC－临床特征
三阴性乳腺癌的治疗现状
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TNBC: Shorter Median Time from
Distant Relapse to Death
WSG AM 01试验 9个以上淋巴结阳性乳腺癌患者分为两组 A组: 密集EC× 2 序贯 HDC × 2 ( EPI 90 mg/m2,CTX 3 g/m2,塞替派400 mg/m2)B组: 密集EC × 4 序贯 密集CMF × 3结果表明,年轻三阴性乳腺癌患者从HDC中获益最多。
三阴性乳腺癌治疗方案的研究进展
切除操作的方法与对照组患者一致。
在完成术区止血处理后，取适当大小的患者自体结膜瓣（带有角膜缘干细胞），并将其移植到创面处。
使用无创伤缝线对结膜瓣进行缝合固定。
完成上述操作后，在患者的患眼内均匀地涂抹妥布霉素地塞米松眼膏（由ALCONCUSIs.a.生产，进口药品注册证号：H20181126），并对其患眼进行加压包扎。
每天对患者的患眼进行1次换药处理。
从术后第4天开始，每2天对其患眼进行1次换药处理。
对患者使用盐酸左氧氟沙星滴眼液（由宁夏康亚药业有限公司生产，批准文号：国药准字H20020106）和普拉洛芬滴眼液（由山东海山药业有限公司生产，批准文号：国药准字H20093827）进行滴眼，3次/d，直至其角膜上皮愈合。
1.3 观察指标观察治疗前后两组患者患眼的散光度和视力。
1.4 统计学处理将本研究所得数据录入SPSS 19.0软件中进行处理，计量资料用均数±标准差（s±）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ²检验。
P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果治疗后，两组患者患眼的散光度均较治疗前显著降低，其患眼视力均较治疗前显著提高，P＜0.05；移植组患者患眼的散光度低于对照组患者，其患眼视力高于对照组患者，P＜0.05。
详见表1。
表1 治疗前后两组患者患眼的散光度和视力（sx±）组别散光度（D）视力治疗前治疗后治疗前治疗后移植组（n=33）2.01±0.230.42±0.030.25±0.06 1.04±0.12对照组（n=33）2.02±0.250.98±0.120.26±0.040.72±0.09 t值0.8768 5.87460.6987 5.4785P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.053讨论翼状胬肉是眼科的常见病。
此病的发病机制比较复杂。
此病患者多为户外劳动者。
三阴乳腺癌三期治疗方案
一、引言乳腺癌是我国女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升。
三阴乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性的乳腺癌，占所有乳腺癌的15%-20%。
由于缺乏特异性靶向治疗，三阴乳腺癌的治疗较为困难。
本文将对三阴乳腺癌三期的治疗方案进行综述。
二、治疗方案1. 手术治疗（1）新辅助化疗：对于可手术的三阴乳腺癌患者，新辅助化疗是一种重要的治疗手段。
新辅助化疗的目的是缩小肿瘤体积，提高手术切除的可行性，降低局部复发风险。
常用方案包括紫杉醇联合卡铂或蒽环类药物。
（2）手术治疗：手术方式包括保乳手术和改良根治术。
保乳手术适用于肿瘤直径小于3cm、腋窝淋巴结阴性或仅1-2个淋巴结阳性的患者。
改良根治术适用于肿瘤直径大于3cm或腋窝淋巴结阳性的患者。
2. 辅助化疗（1）多周期化疗：三阴乳腺癌患者常采用多周期化疗方案，如紫杉醇联合卡铂或蒽环类药物。
紫杉醇联合卡铂方案的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）优于单药化疗。
蒽环类药物联合紫杉醇方案也是三阴乳腺癌治疗的有效方案。
（2）联合靶向治疗：近年来，针对三阴乳腺癌的靶向治疗取得了显著进展。
如帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和尼伐单抗（Nivolumab）等免疫检查点抑制剂。
联合靶向治疗可以提高化疗效果，降低复发风险。
3. 辅助放疗（1）术前放疗：对于局部晚期或侵犯胸壁的三阴乳腺癌患者，术前放疗可以缩小肿瘤体积，提高手术切除的可行性。
（2）术后放疗：对于保乳手术后的患者，术后放疗可以降低局部复发风险。
放疗剂量通常为50-60Gy。
4. 内分泌治疗三阴乳腺癌患者缺乏雌激素受体和孕激素受体，因此内分泌治疗对三阴乳腺癌的疗效有限。
但对于绝经后患者，可以考虑使用芳香化酶抑制剂（如阿那曲唑）或选择性雌激素受体调节剂（如依维莫司）。
5. 靶向治疗（1）免疫治疗：如帕博利珠单抗和尼伐单抗等免疫检查点抑制剂，可以联合化疗或放疗使用。
乳腺癌三阴早期治疗方案
摘要：乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤之一，其中三阴性乳腺癌（TNBC）具有侵袭性强、预后差等特点。
本文针对乳腺癌三阴早期，从手术、化疗、靶向治疗、内分泌治疗等方面，探讨综合治疗方案，以期为临床治疗提供参考。
一、引言乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势。
三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性的乳腺癌。
TNBC约占乳腺癌的15%-20%，具有侵袭性强、预后差、复发率高、对内分泌治疗和靶向治疗不敏感等特点。
因此，针对TNBC的综合治疗显得尤为重要。
二、治疗方案1. 手术治疗（1）乳腺癌根治术：适用于早期TNBC患者，手术切除肿瘤及周围组织，包括乳房、胸大肌、胸小肌、腋窝淋巴结等。
（2）乳腺癌保乳术：适用于肿瘤较小、位于乳房外上象限、无远处转移的早期TNBC患者，切除肿瘤及周围部分乳腺组织，保留乳房。
2. 化疗治疗（1）新辅助化疗：在手术前进行化疗，旨在缩小肿瘤、降低肿瘤分期、提高手术切除率。
常用的化疗方案有：1）蒽环类药物+紫杉类药物：如蒽环类药物（多西他赛、表阿霉素等）+紫杉类药物（紫杉醇、白蛋白紫杉醇等）。
2）蒽环类药物+卡铂：如蒽环类药物+卡铂。
（2）辅助化疗：在手术切除肿瘤后进行化疗，旨在杀灭残存的肿瘤细胞，降低复发率。
化疗方案与新辅助化疗类似。
3. 靶向治疗TNBC对靶向治疗不敏感，目前尚无针对TNBC的靶向治疗药物。
然而，随着研究的深入，以下靶向治疗药物在TNBC治疗中具有潜在应用价值：（1）抗HER2抗体偶联药物：如T-DM1。
（2）抗PD-1/PD-L1抗体：如帕博利珠单抗、尼伏单抗等。
4. 内分泌治疗TNBC对内分泌治疗不敏感，因此，内分泌治疗在TNBC治疗中的应用有限。
三、综合治疗方案针对TNBC的综合治疗方案主要包括：1. 手术治疗：根据患者的病情和意愿，选择乳腺癌根治术或保乳术。
晚期三阴性乳腺癌治疗进展(王雅杰)
晚期三阴性乳腺癌治疗进展上海长海医院肿瘤科王雅杰乳腺癌的分子分型Her2+Her2-enriched约占45%-60%ER 和/或PR+、Her2-、Ki67<14%约占15%，ER-/PR/Her2–，与Basal-like相关联•c-kit、层粘连蛋白、CK5/6高表达，p53及BRCAI突变率高．约占5-10%，•ER +/PR+、Her2-、Ki67≥14%Luminal A三阴性Luminal B约占15%，ER-、PR –、Her-2 +•IHC 3+（>30%的浸润性癌细胞的胞膜呈现完整的强着色）•FISH显示HER2扩增LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2Normal Breast-likeClaudin-lowluminal/HER 2均为TN型紧密连接蛋白低表达具有干细胞特征和上皮－间质转化(EMT)的特征•ER +/PR+、Her2+、Ki67任何水平Basal-likeHer2+ve tumoursHer2+ve / ERand/or PgR+veER and/or PgR+ve image by Katie Vicari, from Prat and Perou, Nature Medicine, Aug;15(8):842-4 (2009)TNBC: 定义ER-/ PgR-/ HER2-~15% of all breast carcinomasPoorly differentiated; express cytokeratins 5/6, 17More common in younger pts, women of African descent, BRCA 1 mut carriersTriple negativeand basal-like Basalbut not triple negativeTriple negative but not basalClinical assay (IHC)Gene arrays•Basal-like:•TN中的-75%•基底细胞样：CK5/6/17•>50%P53突变•高增殖：Ki-67↑，RB和P53缺失BRCA 1突变Claudin-low:均为TN型•紧密连接蛋白低表达•具有干细胞特征和上皮－间质转化(EMT)的特征TNBC 的分子分型Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):61–70.TNBCBRCA1上皮间叶转化是癌症发生转移中的一个普遍现象,波形蛋白(Vimentin)蛋白表达上调为其中的一个主要特点细胞极性失调与肿瘤发生相关细胞黏附缺失与癌症转移相关乳腺癌的5-10%终生患病风险50-90%TNBC:复发与生存首次复发后生存–TNBC 9mo–Other 22mo远处转移–脑、肺常见–骨转移相对较少多数在5年内死亡Dent et al Clin Cancer Res 2007TNBC的治疗现状目前对TNBC的治疗尚无统一标准化疗仍是目前TNBC治疗的主要手段–铂类–紫杉类–吉西他滨–其他类(伊沙匹隆)以靶向治疗为主的新药研发不断进行探索，并取得了初步的阳性结果三阴性乳腺癌新辅助化疗1118 例患者接受T-FAC方案除pCR增加外，三阴性患者的预后更差（总生存率）非三阴性P 值265 (23)863 (77)22110.0346376<0.00017489<0.0001Liedtke et al. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281.CALGB9342 亚组分析:紫杉醇治疗晚期TNBCCALGB9342 1 ：三种剂量紫杉醇单药治疗MBC ，Ⅲ期，n=474–高剂量组(210 mg/m 2、250 mg/m 2)未提高患者获益1.Winner EP et al., J Clin Oncol 22:2061-2068.2.Harris LN et al., Breast Cancer Res. 2006;8(6):R66.(n=44)Non-TNBC (n=92)P 26230.702.8 4.50.0928.612.80.008明显低于其他亚型！TNBC对蒽环的敏感性MA.5 RevisitedCEF CMFBiologic # 5 Year # 5 Year pOS7190%2685%6771%6571%2171%2744%<0.0012055%2330%Basal by IHC 3551%3571%<0.0001965%2063%Cheang M et al, ASCO 2009RegimenNpCRCMF 14 1 (7%)AC 23 5 (22%)FAC 28 6 (21%)BRCA1+/TNBC:顺铂新辅助化疗BRCA1+:102 BRCA1+patientsCDDP 75 mg/m2 x 4Byrski, JCO 20094 (14%)10 (36%)5 (17%)Triple negative:•28 TNBC•CDDP also 75 mg/m2 x 4•Prospective trial•2/2 BRCA1+ had pCRSilver, JCO 20106 (22%)Trial Characteristics Regimen n°pRC Byrski BRCA1+mut carriers Not-platinum-based9014 (16%)？BRCA1+mut carriers CDDP 75mg/m2x41210 (83%) carriers)CDDP 75mg/m2x426 4 (15%) BRCA1mut carriers CDDP 75mg/m2x42 2 (100%)sporadics TNBCs (not BRCA1+mutcarriers)CDDP 75mg/m2 x4 +bevacizumab 15 mg/kgq3wk x3518 (16%)BRCA1突变TNBC顺铂敏感性Byrski, JCO 2009; Silver JCO 2009: Baselga ESMO 2010; Isakoff SABCS 2010P63/73基因表达显著增强铂类化疗敏感性Isakoff S.J. Cancer J. 2010 ; 16(1): 53–61.•ΔNp63a和TAp73为p53基因家族成员•TNBC中约1/3有此表达•铂类诱导DNA损伤后激活TAp73，从而使癌细胞凋亡•P63/73表达的细胞对铂类化疗敏感性提高10-100倍TNBC 顺铂治疗敏感人群Good platinum responseYoung age.001 low BRCA1 mRNA expression.03 BRCA1 promoter methylation.04.01 gene expression profile of E2F3 activation.03Liedtke et al. JCO 2008; 26(8): 1275-81新辅助化疗pCR患者的总生存有改善三阴性乳腺癌新辅助化疗新辅助化疗pCR与分型TNBC ：pCR与DFS伊沙匹隆对三阴性乳腺癌的作用临床试验试验分期治疗方案三阴性患者结局Pivot III对蒽环或紫杉伊沙匹隆+XelodaXeloda 单药ORR改善(27% vs 9%)PFS延长（4.1 vs 2.1月)新辅助治疗伊沙匹隆pCR=26%最常见的毒副反应为神经毒性TNBC：靶向治疗TNBC其他的潜在靶点Cell CycleTranscriptional ControlmTOR/Akt PathwayEGFR tyrosine kinasec-KIT tyrosine kinaseDNA Repair pathway-platinumagents, PARP inhibitorsdasatinib, sunitinib cetuximabTrabedectin, brostacillin贝伐单抗联合二线化疗治疗TNBC 的疗效紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w ；175 mg/m2 d1,8, q3w ；多西他赛75-100 mg/m2 d1,8 q3w 吉西他滨1250 mg/m2 d1,8 q3w 卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w 长春瑞滨30 mg/m2 d1,8,15q3w贝伐单抗或安慰剂(15 mg/kg q3w 或10mg/kg q2w)化疗+安慰剂化疗+贝伐单抗HER2阴性局部复发/转移乳腺癌紫杉类或研究者决定化疗方案2:1从诊断到第1次进展时间RIBBON-2研究亚组分析治疗直至疾病进展；进展后允许两组交叉二线化疗联合贝伐单抗治疗TNBC人群PFS显著获益，OS有延长趋势吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：•n=30，其中TNBC13例(44.8%)•给药方式PFSORR、OS、安全性给药时间d1, d15; q4w d1, d15; q4w10mg/kg静脉d1, d15; q4w1例患者不符合入组标准，未纳入分析一线治疗单中心、开放标签的II期研究吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：结果<30%总患者(n=29)TNBC(n=13)完全缓解(CR)8(27.6%)5(38.4%)部分缓解(PR)14(48.3%)4(30.7%)5(17.2%)2(13.4%)2(6.9%)2(13.4%) (CR+PR+SD)27(93.1%)11(84.6%)18.8 6.6-35.810.6% 0.6-36.877.2% 51.1-90.5%82.5% 46.1-95.3%吉西他滨/nab 紫杉醇联合贝伐单抗：结果1.00121824时间(月)ER 阳性三阴性月PFS(%)95% CI 664.544.0-79.11243.024.7-60.11818.86.6-35.9中位PFS ：10.4个月(95%CI ：5.6-15.2)CALGB 40502-NCCTG N063H-CTSU 40502计划N=900()分层•紫杉类辅助•ER/PR状态试验组1：纳米紫杉醇150mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks2对照组：紫杉醇90mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks1试验组2：伊沙匹隆16mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks3每2个周期后重新分期直至PD•所有化疗方案使用3周，停1周•6个周期后如果CR/PR/SD,患者可以停止化疗，继续贝伐单抗单药治疗一线治疗局部复发或转移性乳腺癌III期研究PFS分析ER+TNBCHR P值95%CI0.0194 1.05-1.810.0006 1.22-2.08HR P值95%CI 纳米紫杉醇vs紫杉醇0.930.73540.62-1.40伊沙匹隆1.460.06470.98-2.183度以上不良事件纳米紫杉醇(n=258)紫杉醇(n=262)伊沙匹隆(n=237) 21%12%P=0.00460%P=0.000244%56%P=0.00579%55%59%TBCRC001：西妥昔联合卡铂治疗TNBC既往接受≤3种化疗未接受过铂类或EGFR抑疾病进展迅速mPFS: 2.0个月后加用卡铂(AUC=2,3)四周多中心、随机II 期临床研究西妥昔单抗(400mg/m 2首剂，联合250mg/m 2qw)+卡铂(AUC=2,3)N=71西妥昔单抗单药*(400mg/m 2首剂，250mg/m 2qw)N=31研究设计：西妥昔联合卡铂研究结果一线治疗二线治疗三线治疗14%31%17%PR 在一、二、三线治疗中无差异疗效西妥昔单抗组%(n) (n=31)西妥昔单抗联合卡铂组%(n)(n=71)客观缓解率(RR)6% 18%(13)9%(6)27%(19)肿瘤缓解情况PRAP1治疗TNBCPARP1抑制剂能阻止BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA,而导致细胞死亡或细胞调亡吉西他滨/卡铂联合Iniparib治疗TNBC吉西他滨/卡铂联合Iniparib治疗TNBC吉西他滨/卡铂联合Iniparib 治疗TNBC多中心随机化Ⅲ期研究z 吉西他滨1000mg/m 2,IV,d1,8;卡铂AUC 2, IV,d1,8z Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11z 在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI 组N=261GC+ Iniparib(GCI)q3wN=258吉西他滨+卡铂(GC * )q3w•IV 期三阴性乳腺癌•ECOG PS 0-1两者之一达，安全性，耐受疾病进展后允许交叉至GCI 组O'Shaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007结果：PFS和OSITT探索性分析：二/三线ITT人群GCI组有潜在获益OS引发思考Ⅱ期研究结果令人振奋，为何Ⅲ期研究结果却是阴性？研究启示PARP1抑制剂能阻止BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA,而导致细胞死亡或细胞调亡–入组患者BRCA1相关乳腺癌具体情况？–两组患者的其他相关分子标记物分析？Trial Characteristics Regimen n°pRC BRCA1+mut carriers Not-platinum-based9014 (16%)BRCA1+mut carriers CDDP 75mg/m2x41210 (83%) carriers)CDDP 75mg/m2x426 4 (15%) BRCA1mut carriers CDDP 75mg/m2x42 2 (100%)sporadics TNBCs (not BRCA1+mutcarriers)CDDP 75mg/m2 x4 +bevacizumab 15 mg/kgq3wk x3518 (16%)BRCA1突变TNBC顺铂敏感性Byrski, JCO 2009; Silver JCO 2009: Baselga ESMO 2010; Isakoff SABCS 2010 ByrskiHope S. Rugo SABCS 2011 YIR 6.15.2011紧密连接蛋白TNBC分子图谱Prat and Perou, Molecular Oncology, Nov 24, 2010TNBC异质性Prattet al. Breast Cancer Res, 2010.Basal-like•Up to 19% are ER+Claudin-low•Up to 33% are ER+Data from the UNC337,NKI1295, MDACC133 databasesBIG-NCI NABCG合作性研究：定量激素受体，TNBC和分子亚型Maggie Chon U Cheanget al. 2012 ASCO Abstract #1008定义：ER,PgR和HER2为阴性–ASCO/CAP指南ER/PgR 阴性<1%染色 HER2 IHC 0-1+,2+ FISH比<1.8–临床研究中ER和PgR 的临界值多变(<10%,5%或<1%)ER/PgR如何定义才能最好地表明TNBC潜在的生物学特性 排除由激素(luminal)或HER2介导的肿瘤研究目的和方法通过大型前瞻性研究中的数据来判断，ER和PR定量分层(IHC)来确认分子亚型的意义固有亚型(PAM50研究版本)–FFPE组织进行qPCR50得到的基因序列–基底样乳腺癌(BLBC)–HER2-E–Luminal A–Luminal B–正常数据分析–ANOVA plots 和Fisher’s精确检验临床确认由中心注册的解剖病理医生来集中回顾TNBC定义–HER2: IHC 0或1+ 和FISH 2+–使用IHC对ER，PR定量检测ER和PgR的范围：1-10%，任一不得>10%如果ER/PR>10%,则视为阳性所有研究中TNBC按照ER/PgR的截点确立的亚组频率结果：CUT-OFF 1-10%和ER/PR>10%组对治疗的疗效不同 -20%的TNBC为HER2富集(但临床HER2-)提示：检测方法的统一对研究结果的解读十分重要总结TNBC是临床检测中受体阴性的一类乳腺癌，包含多个分子亚型，缺乏有效治疗方法，预后差铂类是治疗TNBC敏感的化疗药物，其最佳组合等临床研究有待于深入PARP抑制剂等靶向药物的疗效因分子标记物的不同可能对治疗结果的影响较大。
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虽对化疗敏感，但疾病进展 0.63 (0.52-0.77) 仍十分迅速，化疗联合生物 n=213** n=230** 制剂是否是更佳的选择？
10.3 (9.1-11.8) 0.87(0.71-1.07) 9.0 (6.7-10.6)
*在046所有随机分组患者及048随机分组至病灶可测量患者中计算ORR及PFS. **所有随机分组患者。
三阴性乳腺癌治疗进展
三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展
TNBC的定义及流行病学 TNBC的分型、特征及标志物 TNBC的预后 TNBC的治疗进展
St.Gallen 共识的乳腺癌分子亚型：
亚型
Luminal A
临床-病理学定义
ER和PR阳性，HER-2阴性，Ki-67<14%且复发 风险低 ER阳性，HER-2阴性，PR阴性或Ki-67高或复 发风险高
健择联合紫杉醇：一线治疗
Байду номын сангаас
n=62
第一阶段：12例患者分两组(各6例)接受紫杉醇 175mg/m2联合健择1000mg/m2或健择1250mg/m2 以决定推荐剂量 第二阶段：另50例患者接受推荐剂量的健择 (1250mg/m2)联合紫杉醇175mg/m2
Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010.
ESMO《局部复发或转移性乳腺癌诊断、治 疗和随访指南》对TNBC治疗建议(1)
对激素受体阴性的乳腺癌，应考虑选择细胞毒药 物治疗
对于以蒽环类药物为基础辅助化疗的进展者，一 线治疗首选以紫杉类为基础的化疗。这是唯一具 有1类证据水平(1A)的标准治疗
对于多数患者，单药细胞毒药物序贯化疗与联合 化疗的总生存期无显著差异。但前者的毒性反应 相对较少，患者生活质量较高
I(40mg/m2 IV >3hq3w)+C(1g/ m2 po bid×14d q3w ) C(1250mg/m2 po bid ×14d q3w )
• MBC (N=1973) (046+048) • TNBC 443例
随机
TNBC汇总分析 (IC vs. C) •RR: 31% vs. 15% •PFS: 4.2个月 vs. 1.7个月
ESMO《局部复发或转移性乳腺癌诊断、治 疗和随访指南》对TNBC治疗建议(2)
二线及以上的治疗仍无标准治疗，缺乏相应的循 证医学证据
每种化疗方案的持续时间及化疗周期数要遵循个 体化治疗的原则。三线以后的治疗，应考虑患者 是否具备良好的体能状态评分(PS)及其对之前化 疗的反应 不主张大剂量化疗
–
TNBC的治疗进展
化疗
– – –
化疗联合EGFR抗体
– –
蒽环类与紫杉类 健择联合紫杉醇 卡培他滨联合伊沙匹隆
伊立替康联合西妥昔单抗 卡铂联合西妥昔单抗
化疗联合PARP1制剂
化疗联合抗血管生成剂
–
紫杉醇联合贝伐单抗
–
–
多西他赛联合贝伐单抗
化疗联合贝伐单抗
蒽环类与紫杉类
因对ER-晚期乳腺癌疗效显著，而作为晚期 TNBC的一线治疗，但发现对TNBC的疗效欠佳
Rugo H, et al. 2008 SABCS Abstract: 3057.
C=卡培他滨；I=伊沙匹隆
卡培他滨联合伊沙匹隆： 三线治疗
TNBC亚组的治疗结果
IC (n=191*) ORR(%) PFS，中位(月) (95%CI) HR(95%CI) OS，中位(月) (95%CI) HR(95%CI) 31 4.2 (3.6-4.4) C (n=208*) 15 1.7 (1.5-2.4)
肿瘤>1 cm，应行辅助化疗(1类证据)
–
淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有1个或多个> 2 mm的转 移灶)的患者；应行辅助化疗(1类证据)
NCCN指南对TNBC治疗建议(2)
ER和PR阴性、或ER阳性和(或)PR阳性但内分泌治
疗抗拒、且HER2阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐
–
仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者：考虑内 分泌治疗试验 有症状内脏转移的患者：化疗。如果连用3个方案无效或 ECOG 评分≥3，终止化疗，给予姑息治疗
–
紫杉醇联合贝伐单抗
–
–
多西他赛联合贝伐单抗
化疗联合贝伐单抗
紫杉醇联合贝伐单抗
一线治疗：E2100(多中心、开放、随机、对照、III期研究)
紫杉醇+贝伐单抗 患者(N=685) • 未接受过化疗 • MBC 随机 紫杉醇+安慰剂
TNBC亚组分析 P vs. P+B • PFS: 4.7个月 vs. 10.2个月 • HR=0.45 • 95%CI=0.33-0.61
DB7.5=D(100mg/m2 q3w) +B(7.5mg/kg q3w) DB15=D(100mg/m2 q3w) + B(15mg/kg q3w) D(100mg/m2 q3w)+安慰剂
O’Shaughnessy J,et al. 2009 SABCS Abstract 207.
化疗联合贝伐单抗
RIBBON-2研究亚组分析
研究者决定化疗方案 HER2阴性局部复发 /转移性乳腺癌 接受过一次化疗 未接受过抗-VEGF治疗 N=684
紫杉类或
健择或 卡培他滨或 长春瑞滨
2:1
化疗+贝伐单抗
疾病进展后 允许交叉至 GCI组
R 化疗+安慰剂
分层因素： 化疗方案
紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w；175 mg/m2 d1,8, q3w；
TNBC的分型、特征及标志物
TNBC可分为基底细胞样型和非基底细胞样型，其 中前者占75%~80% TNBC核分级高，组织学分级高，肿瘤侵袭性强， 切缘易受侵，多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化 带，而中心纤维化及小部分淋巴细胞受侵与TNBC 易发生远处转移有关
PR HER2 CK 5/6 + EGFR + c-Kit + P-cadherin + p53 + _ _ AR E-cadherin BRCA1 +
TNBC标志物表达情况
ER
_
_
_
注: HR: 激素受体 ; EGFR: 表皮生长因子受体: CK: 细胞角蛋白; cadherin: 钙黏蛋白; AR: 雄激素受体
TNBC的预后
预后极差，5年生存率不足15%
复发迅速，诊断后5年内是死亡高峰。患者脑转移 发生率高，可迅速出现远处转移而导致死亡 与非TNBC相比，TNBC患者的无病生存与肿瘤 大小(>2 cm或<2 cm, p=0.02)、淋巴结状态(阳性 或阴性, p=0.0001)和月经状况(绝经前或绝经后, p=0.001)相关
其他特殊类型 内分泌治疗耐药
定义
三阴乳腺癌(TNBC)定义为 缺乏雌激素受体(ER)、孕 激素受体(PR)及HER2过度 表达或基因扩增的乳腺癌 亚型
TNBC
TNBC与基底细胞样乳腺 癌(BLBC)不是等同概念， 有70-80%左右的交集1,2,3,4
BRCA deficient
BLBC
流行病学
治疗策略
内分泌治疗非常关键
内分泌治疗+大部分需要化疗
Luminal B ER阳性，HER-2阳性，任何Ki-67，任何PR 内分泌治疗+化疗+靶向 靶向，尚无最佳化疗方案，但应 包含蒽环类和紫杉醇类药物 化疗 内分泌治疗 化疗
HER-2阳性型 三阴性型
ER和PR阴性，HER-2阳性 ER、PR、HER-2均阴性 内分泌治疗敏感
A. Brufsky , et al. 2011 ASCO. Abstract #1010
每年全球约一百万例乳腺癌新发病例，其中超过 17万为三阴乳腺癌(TNBC)1
–
30%的TNBC可发展为转移性乳腺癌2
年轻妇女罹患TNBC的风险更高，TNBC的平均 诊断年龄为53岁，而其他类型的乳腺癌为58岁3 TNBC在绝经前非洲裔女性中最为多见，达39%， 同一年龄群的非非洲裔女性仅15%左右4
健择联合紫杉醇：一线治疗
主要终点
–
缓解率提高25%的95%可信区间(CI)下限
次要终点
– – – –
中位缓解期 至肿瘤进展时间
中位生存期
1年及2年生存率
Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010.
健择联合紫杉醇：一线治疗
给药方式
药物 剂量 (mg/m2) 途径 给药时间
蒽环类及紫杉类对晚期TNBC的平均化疗有效期 (n=111)
平均化疗有效的时间 (周)
一线治疗 二线治疗 三线治疗
12 9 4
蒽环类与紫杉类
疗效欠佳的原因
–
– –
这两类药物通常用于辅助化疗
大剂量的蒽环类可造成心脏毒性反应 无疾病时间短
是否有更有效 的细胞毒药物 可供选择？
Chacon RD, et al. Breast Cancer Research 2010;12(S2):S3.
P(90mg/m2 IV >1h qw ×3w)+B(10mg/kg q2w) q4w P(90mg/m2 IV >1h qw × 3w)+安慰剂 q4w
O’Shaughnessy J,et al. 2009 SABCS Abstract 207.
多西他赛联合贝伐单抗
一线治疗：AVADO(多中心、双盲、随机、对照、III期研究)