阿帕替尼可逆转化疗药耐药
阿帕替尼对二、三线药物化疗失败晚期肺癌的效果观察
阿帕替尼对二、三线药物化疗失败晚期肺癌的效果观察朱双媚;孙晓南【摘要】目的观察阿帕替尼对二、三线药物化疗失败晚期肺癌的临床效果.方法对22例二、三线药物化疗失败的晚期肺癌予阿帕替尼口服治疗(500mg/次,1次/d),直到疾病进展或无法耐受不良反应而停药.治疗第4周评价疗效及药物相关不良反应.随访至患者疾病进展或病死,绘制Kaplan-Meier生存曲线.结果完全缓解(CR)0例(0.0％);部分缓解(PR)5例(22.7％),疾病稳定(SD)14例(63.6％),疾病进展(PD)3例(13.6％).22例患者无进展生存期(PFS)为2.5(2.0,12.3)个月.不同年龄、疗效评价的患者PFS比较,差异均有统计学意义(均P<0.05);不同性别、病理类型、吸烟情况、PS评分、转移灶数目的患者PFS比较,差异均无统计学意义(均P>0.05).服药期间出现疲劳17例(77.3％),血压升高12例(54.5％),蛋白尿6例(27.3％),手足综合征7例(31.8％),骨髓抑制8例(36.4％),口咽黏膜炎5例(22.7％),血小板减少伴上消化道出血1例(4.5％);仅1例患者为Ⅳ度不良反应,其余均为Ⅰ～Ⅲ度不良反应,患者耐受良好.结论阿帕替尼对二、三线药物化疗失败晚期肺癌有一定的临床疗效,患者可耐受不良反应.【期刊名称】《浙江医学》【年(卷),期】2019(041)002【总页数】3页(P167-169)【关键词】阿帕替尼;晚期肺癌;疗效;不良反应【作者】朱双媚;孙晓南【作者单位】310016 杭州,浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤放疗科;丽水市人民医院肿瘤放疗科;310016 杭州,浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤放疗科【正文语种】中文在癌症相关死亡原因中，肺癌居首位[1]。
其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%～85%，经综合治疗后，5年生存率仍低于15%[2]。
对于无驱动基因的晚期肺癌，一线标准治疗采取含铂类两药联合化疗，但仍有很多患者对化疗药或靶向药耐药而需更换方案[3]。
甲磺酸阿帕替尼治疗晚期恶性肿瘤45例
安徽医药Anhui Medical and Pharmaceutical Journal2021Mar，25（3）甲磺酸阿帕替尼治疗晚期恶性肿瘤45例刘飞1，赵文英2，陈小雪1作者单位：1池州市第二人民医院肿瘤内科，安徽池州247000；2皖南医学院附属弋矶山医院肿瘤内科，安徽芜湖241000基金项目：安徽省自然科学基金（1708085MH202）摘要：目的探讨在晚期恶性肿瘤病人中应用甲磺酸阿帕替尼的疗效及安全性。
方法选择2017年8月1日至2019年7月31日池州市第二人民医院接受单药甲磺酸阿帕替尼靶向治疗或联合化疗方案的51例晚期恶性肿瘤病人进行回顾性分析，对近期疗效及生存状况进行评估，并观察不良反应的发生情况。
结果45例病人可评估疗效，无完全缓解（CR）病例，部分缓解（PR）12例，稳定（SD）15例和进展（PD）18例，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为26.67%和60.00%，中位无进展生存（PFS）4个月，中位总生存（OS）7个月；不良反应有高血压（44.44%）、蛋白尿（31.11%）、手足综合征（26.67%）、胆红素升高（22.22%）、转氨酶升高（20.00%）及胃肠道反应（11.11%）等，大多为1~2级，严重不良反应发生率低。
结论针对晚期恶性肿瘤应用阿帕替尼靶向治疗具有一定的疗效，病人能够耐受，安全性高。
关键词：甲磺酸阿帕替尼；肿瘤；分子靶向治疗；疗效；安全性Treatment of45patients with advanced malignant tumors with apatinib mesylateLIU Fei1，ZHAO Wenying2，CHEN Xiaoxue1Author Affiliations:1Department of Oncology,Chizhou Second People's Hospital,Chizhou,Anhui,247000,China;2Department of Oncology,Yijishan Hospital Affiliated to Wannan Medical College,Wuhu,Anhui,241000,ChinaAbstract:Objective To investigate the efficacy and safety of apatinib mesylate in patients with advanced malignant tumors.Meth⁃ods51patients with advanced malignant tumors were selected for retrospective analysis from August1,2017to July31,2019in Chi⁃zhou Second People′s Hospital.They were treated with single drug apatinib mesylate,or combined chemotherapy.The short-term effica⁃cy and survival status were evaluated,and the occurrence of adverse reactions was observed.Results45patients were evaluated for the curative effect.There were no CR cases,12PR cases,15SD cases and18PD cases.ORR and DCR were26.67%and60.0%re⁃spectively.The median PFS was4months and the median OS was7months.Adverse reactions included hypertension(44.44%),protein⁃uria(31.11%),hand-foot syndrome(26.67%),bilirubin elevation(22.22%),transaminase elevation(20.00%),and gastrointestinal reac⁃tions(11.11%),etc.Most of them were1-2levels,and the incidence of severe adverse reactions was low.Conclusion Apatinib mesyl⁃ate is effective and safe in the treatment of advanced malignant tumors.The patient can tolerate.Key words:Apatinib mesylate;Neoplasms;Molecular targeted therapy;Efficacy;Safety甲磺酸阿帕替尼于2014年10月被我国国家食品药品监督管理局（CFDA）批准用于三线及以上治疗进展或复发的晚期胃腺癌以及胃-食管结合部腺癌［1］。
阿帕替尼治疗晚期化疗耐药胃癌的临床体会
图2 Fig． 2
治疗后肝内病灶液化，CT 值下降，瘤周强化带消失 After treatment，the liver lesions were liquefied and the CT value decreased，with the peripheral circular enhancement zone disappeared
【摘要】 目的： 探讨阿帕替尼治疗晚期化疗耐药的胃癌疗效及临床特点。方法： 报道阿帕替尼治疗晚期化疗
耐药的 2 例胃癌的临床疗效、不良反应及影像学变化并结合文献讨论。结果： 第一例患者服药后的总生存期
又延长了 7 个月。第二例患者的无进展生存期达 6 个月，仍在继续服药中。两例患者治疗后病灶均出现液
肿瘤分子生物学技术的不断发展以及人们对恶性肿瘤发病 机制的认识进一步加深，多种分子靶向治疗药物已显示出较 显著的抗 肿 瘤 活 性。但 胃 癌 的 靶 向 治 疗 起 步 较 晚，目 前 获 FDA 批准的治疗胃癌的分子靶向药物只有针对人类表皮生 长因子受体 － 2 （ human epidermal growth factor receptor － 2， HEＲ － 2） 的曲妥珠单抗 trastuzumab［3］及人血管内皮生长因 子受体 2（ vascular endothelial growth factor receptor － 2，VEGFＲ － 2） 拮抗剂雷莫芦单抗 ramucirumab［4］。2014 年 12 月，我 国 SFDA 批准了阿帕替尼用于治疗二线化疗失败的晚期胃 癌患者，成为全球第一个治疗胃癌的小分子靶向药物，为众 多的患者带来了新的希望［5］。
图 1 治疗前肝内多发转移灶，瘤周有明显环形强化带 Fig． 1 There were multiple liver metastases and obvious peripheral
阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的研究进展
㊃综述㊃通信作者:楼彩金,E m a i l :e ye 134@163.c o m 阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的研究进展钱 麟1,罗 聪2a ,付志璇2b ,沈佳瑜1,楼彩金2c(1.浙江中医药大学第二临床医学院,浙江杭州310053;2.浙江省肿瘤医院a .腹部肿瘤内科;b .直肠肿瘤外科;c .乳腺肿瘤内科,浙江杭州310022) 摘 要:血管内皮生长因子(V E G F )及血管内皮生长因子受体2(V E G F R -2)是调节血管生成㊁内皮细胞增殖和迁移的关键调控因子㊂阿帕替尼能选择性地结合V E G F R -2的胞内A T P 结合位点,阻断下游信号通路,抑制肿瘤血管形成,还可抑制R E T /S r c 通路㊁阻滞细胞周期和逆转多药耐药(M D R ),最终起到抗肿瘤的作用㊂许多基础研究及临床试验已证实阿帕替尼对多种实体瘤有明显的疗效,本文针对阿帕替尼抗肿瘤机制及目前其在恶性肿瘤治疗中的临床研究现状作一简述㊂关键词:肿瘤;抗药性,肿瘤;抗肿瘤联合化疗方案中图分类号:R 739.9 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)02-0177-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.02.023 多数肿瘤的发生㊁发展与肿瘤血管生成密不可分㊂研究发现,血管内皮生长因子(V E G F )及血管内皮生长因子受体(V E G F R )在促进血管生成的过程中发挥着重要的作用,V E G F 家族的各个成员结合不同的V E G F R ,其中V E G F -A 选择性地结合V E G F R -2,主要激活以下3个信号通路:R A S /R A F/MA P K /E R K 通路主要影响内皮细胞增殖,p38MA P K 通路主要与内皮细胞迁移相关,P I 3K /A K T /m T O R 主要影响血管通透性[1-3]㊂多种V E G F R 抑制剂已经被应用于治疗多种实体瘤,如凡德他尼用于晚期甲状腺髓样癌的治疗,索拉非尼用于治疗晚期肝细胞性肝癌,舒尼替尼治疗晚期肾癌等㊂阿帕替尼(Y N 968D 1,A p a t i n i b )是一种新型的口服小分子血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(V E G F R -T K I),可以高度选择性地竞争结合V E G F R -2,并抑制V E G F R -2的自动磷酸化[4-5],抑制肿瘤血管生成,最终抑制肿瘤生成㊂而且,研究发现A p a t i n i b 可通过抑制肿瘤细胞药物外排等机制逆转多药耐药(M D R ),起到协同抗肿瘤作用[6-7]㊂2014年12月我国F D A 批准其用于二线治疗失败的晚期胃癌患者㊂目前A p a t i n i b 正在进行针对多种实体瘤的I I /Ⅲ期临床试验,如非小细胞肺癌(N S C L C )㊁乳腺癌㊁肝癌等[8-11]㊂本文将A pa t i n ib 治疗多种恶性肿瘤的作用机制及其临床研究进展进行综述㊂1 A pa t i n ib 抗肿瘤机制研究1.1 抑制V E G F R -2自动磷酸化激活下游通路 V E G F R -2是肿瘤血管生成的关键之一,其可通过自动磷酸化激活R A S /R A F /MA P K /E R K 通路影响内皮细胞增殖,促进肿瘤血管内皮生成;激活p38MA P K 通路促进内皮细胞迁移,其产生与肿瘤细胞播散密切相关;激活P I 3K /A K T /m T O R 影响血管通透性,有利于肿瘤细胞溢出血管并种植于其它组织[1-3]㊂作为新型V E G F R -T K I ,A pa t i n ib 主要通过竞争性结合V E G F R -2受体,抑制其自动磷酸化,从而阻断其下游通路,起到抑制肿瘤血管生长和肿瘤转移的作用㊂Y i n 等[12]在研究A pa t i n ib 对结肠癌H C T -116细胞的作用机制时发现,A pa t i n ib 可以显著诱导H C T -116细胞凋亡,并且呈浓度依赖性㊂W e s t e r nb l o t t i n g 检测信号通路蛋白的结果表明,在A p a t i n i b 处理后p -A k t 和p -E r k 1/2的表达显著降低,而A k t 和E r k 总蛋白水平没有变化,提示A pa t i n ib 可通过抑制V E G F R -2自动磷酸化激活下游MA P K /E r k 和P I 3K /A k t 信号转导通路来实现诱导肿瘤细胞凋亡㊂1.2 抑制R E T /S r c 通路 L i n 等[13]发现A pa t i n ib 可抑制转染K I F 5B -R E T 的人肺腺癌A 549细胞的生长㊁转移和侵袭,并对其效果进行评估㊂结果显示A p a t i n i b 在浓度为8μm o l /L 时,细胞中p -R E T 几乎完全被抑制,同时p -S r c 也被抑制,A 549细胞的侵袭和转移能力也明显下降㊂S r c 蛋白是K I F 5B -R E T 通路中的下游信号,是介导侵袭和转移的主要蛋白,其与R E T 的磷酸化同时被抑制提示A pa t i n ib 通过抑制R E T /S rc 通路进而抑制K I F 5B -R E T 阳性肿瘤的转移和侵袭能力㊂1.3 阻滞细胞周期 L i 等[14]研究发现A pa t i n ib 除可抑制A k t ㊁E R K 1/2的磷酸化外,还可引起细胞周㊃771㊃‘临床荟萃“ 2018年2月5日第33卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 5,2018,V o l 33,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.期抑制蛋白p21㊁p27的上调以及细胞素C y c l i n B1㊁c d c2的下调,阻滞细胞周期于G2/M期,从而抑制肿瘤细胞生长分化,达到有效抗肿瘤作用㊂李彤等[15]通过将A p a t i n i b单药㊁单纯放疗与A p a t i n i b联合放疗对胃癌细胞株S G C-7901的疗效进行对比,发现阿帕替尼干扰放射线诱导的D N A双链断裂的修复且S G C-7901G2期细胞比例显著增高,提示A p a t i n i b 可以通过干扰D N A复制阻滞细胞周期来抑制胃癌细胞增殖㊂1.4逆转M D R1.4.1抑制药物外排作用肿瘤M D R是抗肿瘤治疗的难题,研究发现A T P结合盒(A B C)蛋白超家族介导的药物外排为M D R形成的关键因素之一㊂P-糖蛋白(P-g p或A B C B1)和乳腺癌耐药蛋白(B C R P 或A B C G2)属于A B C蛋白超家族的成员,其表面受体可与A T P结合,利用A T P水解释放能量诱导细胞结构改变,并将药物排出细胞外[4]㊂T o n g等[6]研究发现,A p a t i n i b可抑制P-g p对底物的外排功能,其通过竞争结合P-g p的A T P结合受体,阻滞P-g p 的能量供应,致使多柔比星和P-g p底物罗丹明123在P-g p高表达的耐药白血病细胞株K562/A D R中的蓄积明显增加㊂M i等[7]将A p a t i n i b和化疗药物联合应用于过表达A B C B1细胞(K B V200,M C F-7/ A D R,H E K293/A B C B1细胞)和过表达野生型A B C G2细胞(S1-M1-80,M C F-7/F L V1000, H E K293/A B C G2-R2细胞),结果示A p a t i n i b能显著增强化疗药物(紫杉醇㊁阿霉素㊁米托蒽醌㊁拓扑替康㊁顺铂)在细胞中的毒性作用,提示A p a t i n i b可通过抑制A B C B1和A B C G2介导的药物外排作用实现逆转M D R㊂1.4.2抑制V E G F R/E G F R信号通路 A p a t i n i b 除了能逆转化疗药物耐药,也可以逆转N S C L C靶向治疗药物内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(E G F R-T K I)耐药㊂L i等[16]分别在细胞水平㊁动物水平及临床病人中对A p a t i n i b逆转E G F R-T K I耐药进行了研究㊂他们对4种N S C L C细胞株以及获得性耐药H1975细胞异种移植裸鼠模型中进行A p a t i n i b单药㊁吉非替尼单药和吉非替尼联合A p a t i n i b的作用评价,并且回顾性地评估了在16例E G F R-T K I耐药患者中A p a t i n i b联合E G F R-T K I 再激活的效果㊂结果表明,在四个细胞系和动物模型中,联合用药的抗肿瘤作用均比单药A p a t i n i b或吉非替尼的强,其逆转E G F R-T K I耐药的主要机制是通过阻滞V E G F R磷酸化来抑制E G F R信号通路,从而减弱E G F R的抗药信号逆转E G F R-T K I耐药,其联合用药还可以抑制A K T/m T O R和E R K的下游通路从而抑制温伯格效应,影响肿瘤能量供应起到联合抗肿瘤的作用㊂2A p a t i n i b抗肿瘤的临床研究进展2.1A p a t i n i b与晚期胃癌I期试验(N C T00633490)[8]主要针对A p a t i n i b耐受剂量㊁安全性以及抗肿瘤作用开展研究㊂共入组46例患者,其中包括34例胃肠道肿瘤㊂结果提示A p a t i n i b最大耐受剂量(MT D)为850m g/d,推荐剂量(R D)为750m g/d㊂同时,18.9%(7/37)达部分缓解(P R), 64.9%(24/37)达疾病稳定(S D),治疗8周时的疾病控制率(D C R)达83.8%㊂L i等[17]在一项Ⅱ期研究中纳入144例二线化疗失败的进展期胃癌患者,随机入组安慰剂组㊁850m g(1次/d)A p a t i n i b组和425 m g(2次/d)A p a t i n i b组,结果显示中位总生存期(O S)分别为2.5㊁4.83和4.27个月,中位无进展生存期(P F S)分别为1.4㊁3.67和3.20个月,提示A p a t i n i b对晚期胃癌患者有效益㊂一项关于A p a t i n i b治疗二线治疗失败的晚期胃癌患者的Ⅲ期随机双盲对照多中心临床试验(N C T01512745)[18],入组270例患者,其中180例接受850m g/d A p a t i n i b治疗,90例接受安慰剂治疗,结果显示试验组中位O S较安慰剂组明显延长,中位P F S也明显延长,客观缓解率(O R R)分别为2.84%和0.00%㊂另一项Ⅲ期试验[19],共入组267例二线或多线化疗失败的晚期胃癌或胃食管连接处腺癌患者,随机进入A p a t i n i b组和安慰剂组,结果显示试验组中位O S 和中位P F S分别为6.5个月和2.6个月,对比安慰剂组(中位O S:4.7个月,中位P F S:1.8个月)明显提高㊂目前关于A p a t i n i b治疗晚期化疗后耐药胃癌患者的Ⅳ期试验(N C T02426034)正在进行中㊂2.2 A p a t i n i b与N S C L C一项关于A p a t i n i b治疗二线或多线治疗失败的非鳞N S C L C的Ⅱ期临床试验(N C T01270386)[20]入组136例患者,按2ʒ1比例随机入A p a t i n i b组和安慰剂组,使用A p a t i n i b750 m g治疗直至疾病进展(P D)或不能耐受的不良反应(A E)㊂结果显示A p a t i n i b组中位P F S为4.7个月,对照组1.9个月(P<0.01),O R R为12.2%v s0%, D C R为68.9%v s24.4%(P<0.01)㊂关于A p a t i n i b治疗E G F R野生型进展期非鳞N S C L C的Ⅲ期试验(N C T02332512)㊁治疗R E T融合基因阳性进展期N S C L C的Ⅱ期试验(N C T02540824)也在入组中㊂2.3 A p a t i n i b与食管癌一项回顾性㊁单臂临床研究评估了A p a t i n i b在化疗失败后的转移性食管鳞状㊃871㊃‘临床荟萃“2018年2月5日第33卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y5,2018,V o l33,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.细胞癌患者中的疗效[21]㊂该试验共入组患者26例,接受A p a t i n i b连续治疗,28天(4周)为1个治疗周期,初始剂量为500m g,1次/d;出现3~4级A E后可减量至250m g,1次/d㊂结果示O R R和D C R分别为12%和60%,中位P F S和O S分别为3.2个月和5.3个月㊂7例患者因3~4级A E将A p a t i n i b减量至250m g,1次/d㊂常见的治疗相关的A E多为1~2级,包括血液学A E和非血液学A E,最常见的3~4级血液学A E为中性粒细胞减少(7.7%)和贫血(7.7%),3~4级的非血液学A E包括高血压㊁乏力㊁食管瘘㊁低钙血症㊁甲状腺功能减退,其发生率均为3.8%㊂2.4 A p a t i n i b与乳腺癌一项前瞻性非盲多中心Ⅱ期试验(N C T01176669)[22]评估了A p a t i n i b在复治晚期三阴性乳腺癌(T N B C)患者中的疗效㊂该试验共入组84例患者,其中25例入组Ⅱa期试验,接受A p a t i n i b(750m g/d)治疗㊂结果示8例达P R,5例达S D(超过24周),13例临床获益,中位P F S和O S分别为4.6和8.3个月㊂给予Ⅱa试验结果,入组Ⅱb试验的59例患者接受A p a t i n i b的起始剂量降低至500m g/d,结果显示6例达P R,8例S D(超过24周),14例临床获益,中位P F S和O S为3.3和10.6个月㊂至最后1次随访,Ⅱa中的1例患者P F S 达30个月,Ⅱb中的1例患者达14.7个月㊂2.5 A p a t i n i b与肝癌关于A p a t i n i b作为晚期肝细胞肝癌一线治疗的多中心随机非盲Ⅱ期试验(N C T01192971)[23],共入组肝细胞肝癌H C C患者121例,随机接受850m g/d或750m g/d A p a t i n i b 治疗,两组中位O S分别为9.7和9.8个月,D C R分别为48.75%和37.25%,两者在安全性上无明显差别㊂关于A p a t i n i b治疗化疗和(或)靶向治疗失败后的肝细胞肝癌的Ⅲ期试验(N C T02329860)正在入组中㊂2.6 A p a t i n i b与肉瘤 L i等[24]在化疗失败的Ⅳ期肉瘤患者中进行了A p a t i n i b疗效和安全性的评估,共入组Ⅳ期肉瘤化疗失败患者16例,随后进行A p a t i n i b治疗,给予A p a t i n i b500m g/d,每4周重复㊂中位P F S为8.84个月,两例达到P R,6例达到S D㊂O R R为20.0%,D C R为80.0%㊂Z h o u等[25]报道1例肺转移性骨肉瘤的男性患者,采用A p a t i n i b (500m g/d)治疗,11个月后,疗效评价达P R㊂L i u 等[26]研究发现A p a t i n i b可以抑制骨肉瘤生长,且与S T A T-3和B C L-2下降呈依赖关系,提示A p a t i n i b 可以通过阻滞V E G F R-2/S T A T-3/B C L-2信号通路的活性,诱导细胞凋亡和自噬,来抑制骨肉瘤生长㊂A p a t i n i b在其他肉瘤治疗中也有诸多个案报道,如J i 等[27-28]报道了1例血管肉瘤患者和1例恶性纤维组织细胞瘤患者,在放疗后接受A p a t i n i b(500m g/d)治疗,肺部病灶明显缩小,疗效评估达P R㊂D o n g 等[29]报道了1例黏液样/圆细胞脂肪肉瘤患者,口服A p a t i n i b(500m g/d),治疗1个月左右,腹部和盆腔肿块明显缩小,目前疗效评估为P R㊂Z h o u等[30]报道了1例腺泡状软组织肉瘤患者,经前期治疗无效后用A p a t i n i b(500m g/d)治疗,肺转移灶在治疗1个月后缩小,数量也相应减少㊂H a n等[31]报道了1例晚期胰腺脂肪肉瘤患者,前期治疗后复发,遂进行A p a t i n i b联合紫杉醇治疗,A p a t i n i b(500m g/d)和紫杉醇(210m g/d),21天/周期㊂经过4个周期的治疗,肿瘤大小明显减少㊂2.7 A p a t i n i b与其他恶性肿瘤除上述肿瘤外,A p a t i n i b在恶性黑色素瘤㊁前列腺癌㊁甲状腺癌中的作用也有报道:C o n g等[32]报道了1例K i t基因突变的晚期恶性黑色素瘤患者三线接受A p a t i n i b联合替莫唑胺治疗1个月后,转移灶明显缩小,疗效评估达P R,其P F S达1年以上㊂赵凤等[33]选择前列腺癌骨转移受试者29例,分为试验组19例及对照组10例,分别给予A p a t i n i b(250m g)联合或不联合立体定向放射(SB R T)(剂量为6G y/次,共5次)治疗,评价A p a t i n i b联合S B R T用于前列腺癌骨转移治疗的疗效,结果示试验组有12例(63%)患者出现前列腺特异抗原(P S A)下降50%以上,而对照组只有5例(50%),两组P S A下降持续时间均可达2~6个月㊂林岩松等[34]纳入10例进展性碘难治性甲状腺癌(R A I R-D T C)患者予A p a t i n i b治疗(750m g,1次/ d),每2周复查甲状腺球蛋白(T g),每4周C T监测靶病灶(T L)㊂结果示8例T g可评价的患者,在治疗2周后T g即出现下降,在治疗8周后较基线平均降幅达68%,达到P R㊂10例患者共18个T L,治疗4周后即出现缩小,在8周后较基线平均缩小达40%,9例患者(90%)达到P R,1例(10%)呈S D, O R R及D C R分别达90%和100%㊂以上均提示A p a t i n i b可能对多种类型肿瘤有疗效,但仍需进一步的临床及基础研究去验证其作用㊂3展望A p a t i n i b是一种新型的口服小分子血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂,可通过抑制肿瘤血管生成,最终抑制肿瘤生成㊂A p a t i n i b已被证实对多种类型肿瘤有一定治疗效果且安全性高,但有待进一步基础及临床研究来寻找更适合A p a t i n i b靶向治疗的患者,实现个体化治疗策略㊂虽多项基础研究显示A p a t i n i b可以逆转M D R,增加化疗药物的毒㊃971㊃‘临床荟萃“2018年2月5日第33卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y5,2018,V o l33,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.性作用,但目前关于A p a t i n i b的试验多数集中在A p a t i n i b单药治疗上㊂未来关于A p a t i n i b联合其它治疗(如化疗㊁放疗㊁其它靶向治疗)是否能对恶性肿瘤患者有临床效益还有待进一步的探索㊂此外,鉴于A p a t i n i b通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用,那么A p a t i n i b在其他实体瘤中(如卵巢癌㊁神经母细胞瘤㊁肾癌等)是否也有疗效也有待进一步探索㊂参考文献:[1] H i c k l i nD J,E l l i sL M.R o l e o f t h e v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r p a t h w a y i nt u m o rg r o w t ha n da n g i o g e n e s i s[J].JC l i nO n c o l,2005,23(3):1011-1027.[2] H o l m e s K,R o b e r t s O L,T h o m a s AM,e t a l.V a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r-2:s t r u c t u r e,f u n c t i o n,i n t r a c e l l u l a rs i g n a l i n g a n d t h e r a p e u t i ci n h i b i t i o n[J].C e l lS i g n a l,2007,19(10):2003-2012.[3] C u a d r a d oA,N e b r e d aA R.M e c h a n i s m sa n d f u n c t i o n so f p38MA P Ks i g n a l i n g[J].B i o c h e mJ,2010,429(3):403-417.[4] Z h a n g H.A p a t i n i bf o r m o l e c u l a rt a r g e t e dt h e r a p y i nt u m o r[J].D r u g D e sD e vT h e r,2015,9:6075-6081.[5]J i a nY Z,X i a oT L,C h u nF X,e ta l.P3.02c-012a p a t i n i b,an e w s m a l l m o l e c u l a r V E G F R2i n h i b i t o r,s u p p r e s s e s t h ea c t i v i t y o f l u n g c a n c e r s t e mc e l l s:t o p i c:t a r g e t e d t h e r a p y[J].B i o c h e m B i o p h y sR e sC o mm u n,2017,12(1):1279.[6] T o n g X Z,W a n g F,L i a n g S,e ta l.A p a t i n i b(Y N968D1)e n h a n c e s t h e ef f i c a c y o f c o n v e n t i o n a l c h e m o t h e r a p e u t i c a l d r ug si ns i d e p o p u l a t i o nc e l l sa n d A B C B1-o v e r e x p r e s s i n g l e u k e m i ac e l l s[J].B i o c h e m P h a r m a c o l,2012,83(5):586-597.[7] M iY J,L i a n g Y H,Z h a o H Y,e ta l.A p a t i n i b(Y N968D1)r e v e r s e sm u l t i d r u g r e s i s t a n c eb y i n h i b i t i n g t h ee f f l u x f u n c t i o no f m u l t i p l e A T P-b i n d i n g c a s s e t t et r a n s p o r t e r s[J].C a n c e rR e s,2010,70(20):7981-7991.[8] R o v i e l l oG,R a v e l l iA,P o l o m K,e ta l.A p a t i n i b:an o v e lr e c e p t o r t y r o s i n ek i n a s e i n h i b i t o r f o r t h e t r e a t m e n to f g a s t r i cc a n c e r[J].C a n c e rL e t t,2016,372(2):187-191.[9] L i J,Z h a oX,C h e nL,e t a l.S a f e t y a n d p h a r m a c o k i n e t i c so fn o v e ls e l e c t i v ev a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o rr e c e p t o r-2i n h i b i t o rY N968D1i n p a t i e n t sw i t h a d v a n c e dm a l i g n a n c i e s[J].B M CC a n c e r,2010,10:529.[10] D i n g J,C h e n X,G a o Z,e t a l.M e t a b o l i s m a n dp h a r m a c o k i n e t i c s o f n o v e l s e l e c t i v e v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o rr e c e p t o r-2i n h i b i t o r A p a t i n i b i n h u m a n s[J].D r u gM e t a bD i s p o s,2013,41(6):1195-1210.[11] Z h o uY,W a n g S,D i n g T,e ta l.E v a l u a t i o no f t h ee f f e c to fA p a t i n i b(Y N968D1)o n c y t o c h r o m e P450e n z y m e s w i t hc o c k t a i l p r o b ed r u g s i n r a t s b y U P L C-M S/M S[J].JC h r o m a t o g rBA n a l y tT e c h n o lB i o m e dL i f eS c i,2014,973C:68-75.[12] Y i nL,W a n g J,H u a n g F C,e t a l.I n h i b i t o r y e f f e c t o f a p a t i n i bo nH C T-116c e l l s a n d i t sm e c h a n i s m[J].JS o u t h M e dU n i v, 2017,37(3):367-372.[13] L i nC,W a n g S S,X i e WW,e ta l.A p a t i n i bi n h i b i t sc e l l u l a ri n v a s i o n a n d m i g r a t i o n b y f u s i o n k i n a s e K I F5B-R E T v i as u p p r e s s i n g R E T/S r c s i g n a l i n g p a t h w a y[J].O n c o t a r g e t, 2016,7(37):59236-59244.[14] L i J,Z h a oX,C h e nL,e t a l.S a f e t y a n d p h a r m a c o k i n e t i c so fn o v e l s e l e c t i v ev a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o rr e c e p t o r-2i n h i b i t o r(Y N968D1)i n p a t i e n t s w i t ha d v a n c e d m a l i g n a n c i e s[J].B M CC a n c e r,2010,10:529.[15]李彤,翟二涛,许丽霞,等.阿帕替尼通过阻断V E G F通路增强胃癌放疗疗效[J].中国病理生理杂志,2017,33(5):776-781.[16] L i F,Z h uT J,C a oB S,e ta l.A p a t i n i be n h a n c e sa n t i t u m o u ra c t i v i t y o f E G F R-T K I si n n o n-s m a l l c e l ll u n g c a n c e r w i t hE GF R-T K I r e s i s t a n c e[J].E u r JC a n c e r,2017,84:184-192.[17] L i J,Q i nS,X u J,e t a l.A p a t i n i b f o r c h e m o t h e r a p y-r e f r a c t o r ya d v a n c e dm e t a s t a t i c g a s t r i c c a n c e r:r e s u l t s f r o ma r a n d o m i z e d,p l a c e b o-c o n t r o l l e d,p a r a l l e l-a r m,p h a s eⅡt r i a l[J].J C l i nO n c o l,2013,31(26):3219-3225.[18] L i J,Q i nS,X u J,e t a l.O-0029p h a s eⅢs t u d y o fA p a t i n i b i na d v a n c e d g a s t r i c c a n c e r:a r a n d o m i z e d,d o ub l e-b l i n d,p l ac e b o-c o n t r o l l ed t r i a l[J].JC l i nO n c o l,2014,31(26):3219-3225.[19] L i J,Q i nS,X uJ,e t a l.R a n d o m i z e d,d o u b l e-b l i n d,p l a c e b o-c o n t r o l l ed p h a s eⅢt r i a l o f a p a t i n i b i n p a t ie n t s w i t hc h e m o t h e r a p y-r e f r a c t o r y ad v a n ce d o r m e t a s t a t i ca d e n o c a r c i n o m ao ft h es t o m a c ho r g a s t r o e s o p h a g e a l j u n c t i o n[J].JC l i nO n c o l,2016,34(13):1458.[20] Z h a n g L,S h iM,H u a n g C,e t a l.A p h a s eⅡ,m u l t i c e n t e r,p l a c e b o-c o n t r o l l e d t r i a lo fA p a t i n i bi n p a t i e n t sw i t ha d v a n c e dn o n s q u a m o u s n o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r(N S C L C)a f t e rt w op r e v i o u s t r e a t m e n t r e g i m e n s[J].JC l i nO n c o l,2012,30(15): 2563.[21] L i uY,Y a n g C I,G u oL,e ta l.A p a t i n i bf o rc h e m o t h e r a p y-r e f r a c t o r y m e t a s t a t i ce s o p h a g e a ls q u a m o u sc e l lc a r c i n o m a:ar e t r o s p e c t i v e a n a l y s i s f r o mas i n g l ec a n c e r i n s t i t u t e[A].T h e14t hO E S O W o r l dC o n g r e s s[C].S w i tG e n e v a:O E S O,2017.[22] H uX C,Z h a n g J,X uB,e t a l.M u l t i c e n t e r p h a s eⅡs t u d y o fA p a t i n i b,a n o v e l V E G F R i n h i b i t o ri n h e a v i l y p r e t r e a t e dp a t i e n t sw i t hm e t a s t a t i c t r i p l e-n e g a t i v e b r e a s t c a n c e r[J].I n t JC a n c e r,2014,135(8):1961-1969.[23] Q i n S.A p a t i n i b i n C h i n e s e p a t i e n t s w i t h a d v a n c e dh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a:a p h a s eⅡr a n d o m i z e d,o p e n-l a b e lt r i a l[C].A s c oM e e t i n g A b s t r a c t s,2014,32(15S u p p l). [24] L i F,L i a oZ C,Z h a o J,e t a l.E f c a c y a n d s a f e t y o fA p a t i n i b i ns t a g eⅣs a r c o m a s:e x p e r i e n c eo fa m a j o rs a r c o m ac e n t e r i nC h i n a[J].O n c o t a r g e t,2017,8(6):1-10.[25] Z h o uY,Z h a n g W,T a n g F,e t a l.Ac a s e r e p o r t o fA p a t i n i b i nt r e a t i n g o s t e o s a r c o m a w i t h p u l m o n a r y m e t a s t a s e s[J].M e d i c i n e(B a l t i m o r e),2017,96(15):6578.[26] L i uK,R e nT,H u a n g Y,e t a l.A p a t i n i b p r o m o t e s a u t o p h a g ya n da p o p t o s i st h r o u g h V E G F R2/S T A T3/B C L-2s i g n a l i n g i no s t e o s a r c o m a[J].C e l lD e a t hD i s,2017,8(8):3015. [27]J iG,H o n g L,Y a n g P.S u c c e s s f u l t r e a t m e n t o f a n g i o s a r c o m ao f t h es c a l p w i t h A p a t i n i b:ac a s er e p o r t[J].O n c o T a r g e t sT h e r,2016,9:4989-4992.(下转第184页)㊃081㊃‘临床荟萃“2018年2月5日第33卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y5,2018,V o l33,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.a c u t e i s c h e m i c s t r o k e[J].R a d i o l o g y,2015,275(2):510-520.[20] B a n g O Y,G o y a lM,L i e b e s k i n dD S.C o l l a t e r a l c i r c u l a t i o ni ni s c h e m i cs t r o k e:a s s e s s m e n tt o o l sa n dt h e r a p e u t i cs t r a t e g i e s[J].S t r o k e,2015,46(11):3302-3309.[21]王春尧,章强,陈慧军.C T技术在评估急性缺血性脑卒中患者侧支循环中的应用[J].临床荟萃,2017,32(9):747-751.[22] K i m S J,N o h H J,Y o o n C W,e ta l.M u l t i p h a s i c p e r f u s i o nc o m p u t ed t o m o g r a p h y a s a p re d i c t o r of c o l l a t e r a l f l o w i n a c u t ei s c h e m i c s t r o k e:c o m p a r i s o n w i t h d i g i t a l s u b t r a c t i o na n g i o g r a p h y[J].E u rN e u r o l,2012,67(4):252-255.[23] Y uA Y,Z e r n aC,A s s i sZ,e t a l.M u l t i p h a s eC Ta n g i o g r a p h yi n c r e a s e s d e t e c t i o no f a n t e r i o r c i r c u l a t i o n i n t r a c r a n i a l o c c l u s i o n[J].N e u r o l o g y,2016,87(6):609-616.[24] M e n o nB K,S m i t hE E,M o d i J,e t a l.R e g i o n a l l e p t o m e n i n g e a ls c o r e o n C T a n g i o g r a p h y p r e d i c t s c l i n i c a l a n d i m a g i n g o u t c o m e s i n p a t i e n t sw i t ha c u t ea n t e r i o r c i r c u l a t i o no c c l u s i o n s[J].A J N R A mJN e u r o r a d i o l,2011,32(9):1640-1645.[25] G o y a l M,D e m c h u k AM,M e n o n B K,e ta l.R a n d o m i z e da s s e s s m e n t o f r a p i de n d o v a s c u l a r t r e a t m e n t o f i s c h e m i c s t r o k e[J].NE n g l JM e d,2015,372(11):1019-1030. [26]S a v e r J L,G o y a l M,B o n a f e A,e t a l.S t e n t-r e t r i e v e rt h r o m b e c t o m y a f t e r i n t r a v e n o u s t-P Av s.t-P Aa l o n e i n s t r o k e[J].NE n g l JM e d,2015,372(24):2285-2295. [27]J o v i nT G,C h a m o r r oA,C o b oE,e t a l.T h r o m b e c t o m y w i t h i n8h o u r s a f t e r s y m p t o mo n s e t i n i s c h e m i c s t r o k e[J].N E n g l JM e d,2015,372(24):2296-2306.[28]S a b a r u d i n A,S u b r a m a n i a m C,S u n Z.C e r e b r a l C Ta n g i o g r a p h y a n d C T p e r f u s i o ni n a c u t es t r o k ed e t e c t i o n:as y s t e m a t i c r e v i e wo f d i a g n o s t i c v a l u e[J].Q u a n t I m a g i n g M e dS u r g,2014,4(4):282-290.[29]国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会.中国脑卒中血管影像检查指导规范[S].2016:16-17[30]v a n S e e t e r s T,B i e s s e l s G J,K a p p e l l e L J,e t a l.T h ep r o g n o s t i c v a l u e o fC Ta n g i o g r a p h y a n dC T p e r f u s i o n i na c u t ei s c h e m i cs t r o k e[J].C e r e b r o v a s cD i s,2015,40(5-6):258-269.[31]v a n S e e t e r s T,B i e s s e l s G J,K a p p e l l e L J,e t a l.C Ta n g i o g r a p h y a n d C T p e r f u s i o ni m p r o v e p r e d i c t i o n o fi n f a r c tv o l u m ei n p a t i e n t s w i t h a n t e r i o r c i r c u l a t i o n s t r o k e[J].N e u r o r a d i o l o g y,2016,58(4):327-337.[32] T s o g k a s I,K n a u t h M,S c h r e g e lK,e t a l.A d d e dv a l u eo fC Tp e r f u s i o nc o m p a r e dt o C T a n g i o g r a p h y i n p r e d i c t i n g c l i n i c a l o u t c o m e s o f s t r o k e p a t i e n t s t r e a t e d w i t h m e c h a n i c a l t h r o m b e c t o m y[J].E u rR a d i o l,2016,26(11):4213-4219.[33] K i m E Y,S h i n D H,N o h Y,e ta l.C o m p a r i s o no f i m a g i n gs e l e c t i o n c r i t e r i a f o r i n t r a-a r t e r i a l t h r o m b e c t o m y i n a c u t ei s c h e m i c s t r o k ew i t ha d v a n c e dC T[J].E u rR a d i o l,2016,26(9):2974-2981.[34] V a g a lA,M e n o nB K,F o s t e rL D,e t a l.A s s o c i a t i o nb e t w e e nC T a n g i o g r a m c o l l a t e r a l s a n d C T p e r f u s i o n i n t h ei n t e r v e n t i o n a l m a n a g e m e n to fs t r o k eⅢt r i a l[J].S t r o k e,2016,47(2):535-538.[35]v o nB a u m g a r t e nL,T h i e r f e l d e rKM,B e y e rS E,e ta l.E a r l yC T p e r f u s i o n m i s m a t c h i na c u t es t r o k e i sn o t t i m e-d e p e n d e n tb u t r e l i e s o nc o l l a t e r a l i z a t i o n g r ad e[J].Ne u r o r a d i o l o g y,2016,58(4):357-365.收稿日期:2017-11-08编辑:﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏王秋红(上接第180页)[28]J iG,H o n g L,Y a n g P.S u c c e s s f u lt r e a t m e n to fa d v a n c e dm a l i g n a n tf i b r o u s h i s t i o c y t o m a o ft h e r i g h tf o r e a r m w i t hA p a t i n i b:a c a s e r e p o r t[J].O n c oT a r g e t sT h e r,2016,9:643-647.[29] D o n g M,B i J,L i u X,e ta l.S i g n i f i c a n t p a r t i a l r e s p o n s eo fm e t a s t a t i c i n t r a-a b d o m i n a l a n d p e l v i c r o u n d c e l l l i p o s a r c o m a t oa s m a l l-m o l e c u l eV E G F R-2t y r o s i n e k i n a s e i n h ib i t o rA p a t i n i b:a c a s e r e p o r t[J].M e d i c i n e,2016,95(31):3567.[30] Z h o uY,T a n g F,W a n g Y,e t a l.A d v a n c e d a l v e o l a r s o f t p a r ts a r c o m a r e s p o n d s t oA p a t i n i b[J].O n c o t a r g e t,2017,8(30): 50314-50322.[31] H a n T,L u a n Y T,X u Y,e ta l.S u c c e s s f u lt r e a t m e n to fa d v a n c e d p a n c r e a t i c l i p o s a r c o m aw i t h A p a t i n i b:ac a s er e p o r ta n dl i t e r a t u r er e v i e w[J].C a n c e rB i o lT h e r,2017,10(4):1080.[32] L u oC,S h e n J Y,Y i n g J,e t a l.C a s e r e p o r t o f aK I T-m u t a t e dm e l a n o m a p a t i e n tw i t ha ne x c e l l e n t r e s p o n s et o A p a t i n i ba n d t e m o z o l o m i d e c o m b i n a t i o nt h e r a p y[J].O n c o T a r g e t s T h e r, 2017,10:4553-4557.[33]赵凤,田伟,曾铭,等.阿帕替尼联合立体定向放射治疗用于前列腺癌骨转移治疗的研究[J].实用医院临床杂志,2017,14(4):15-18.[34]林岩松,王宸,李慧,等.甲磺酸阿帕替尼治疗进展性碘难治性甲状腺癌的短期疗效及安全性初步报告[J].中国癌症杂志, 2016,26(9):721-726.收稿日期:2017-10-09编辑:王秋红㊃481㊃‘临床荟萃“2018年2月5日第33卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y5,2018,V o l33,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.。
肝细胞癌靶免治疗药物原发性和继发性耐药后治疗选择
肝细胞癌靶免治疗药物原发性和继发性耐药后治疗选择近年来，针对中晚期肝细胞癌（HCC）的靶向联合免疫治疗取得了显著进展，然而，治疗的有效率仅约为30%，中位无进展生存期为6~9个月，且约20%的病人在初始免疫治疗时即出现耐药现象。
对这些耐药病人后续治疗的选择成为了亟待解决的临床问题。
靶免联合治疗的失败主要表现为原发性耐药和继发性耐药两种情况。
原发性耐药通常与肿瘤免疫原性的降低有关，包括新抗原的低表达、抗原呈递的改变及免疫共抑制信号的表达。
继发性耐药则可能与肿瘤在免疫治疗后向低免疫原性表型的克隆进化有关。
针对这两种耐药机制的治疗策略目前尚未形成标准的临床方案。
HCC的进展模式可以分为肝内进展、肝外进展、肝内新病灶和肝外新病灶，不同进展模式的预后存在显著差异。
肝内进展和肝外新病灶的病人相对有较好的进展后生存期，而新发的血管侵犯则预示着较差的预后。
未来的临床研究和实践需要在免疫微环境的重编程、病因学差异及多学科诊疗的框架下进行更为精准和个体化的治疗布局，特别是针对耐药HCC病人的后续治疗，可联合局部治疗如肝动脉化疗栓塞（TACE）或肝动脉灌注化疗（HAIC）等，以提高病人的生存期。
靶免联合治疗在HCC全病程中的作用正在逐步得到确认，但仍需进一步探索以建立标准的后续治疗策略。
全球范围内，肝细胞癌的发病率和死亡率居高不下，尤其在中国，HCC的发病和死亡病例占全球比例显著。
随着诊断和治疗手段的不断发展，HCC的治疗方式逐渐从单一的外科治疗拓展到包括靶向治疗和免疫治疗在内的综合治疗模式。
近年来，靶向联合免疫治疗在中晚期HCC治疗中取得了重要进展，已成为临床实践中的优先选择。
目前，以靶免治疗为主的全病程管理体系正在逐步建立，多个优化组合方案和方案前移的临床研究正在积极开展。
然而，由于治疗效果的异质性和耐药现象的频发，临床研究和实践仍面临诸多挑战。
本文探讨当前中晚期HCC的靶向联合免疫治疗现状、治疗进展模式、耐药机制及其应对策略，为未来的临床研究和实践提供参考。
阿帕替尼 副作用
阿帕替尼副作用阿帕替尼是一种针对癌症的药物，它主要用于治疗慢性骨髓性白血病（CML）和其他某些形式的白血病。
虽然阿帕替尼对许多患者来说是一种有效的治疗方法，但使用该药物也会伴随一些副作用。
以下是一些可能的阿帕替尼副作用。
首先，阿帕替尼可能会引起胃肠道问题。
许多患者在用药期间会出现恶心、呕吐和腹泻等消化系统症状。
这些不适感可能会导致患者食欲不振，失去体重，并且需要额外的支持来缓解这些症状。
此外，部分患者还可能出现腹痛、胀气和消化不良等不适感。
其次，阿帕替尼还可能引起高血压。
一些患者在用药期间会出现血压升高的情况，这可能需要额外的治疗来控制。
患者应该定期监测自己的血压，并在医生的指导下采取适当的措施以减轻高血压的风险。
此外，阿帕替尼还可能对造血系统产生负面影响。
一些患者可能会出现贫血、血小板减少和白细胞减少等问题。
这些副作用可能会导致患者感到疲倦、乏力，容易出血或感染。
如果出现这些症状，患者应该及时寻求医生的建议以进行进一步的评估和治疗。
此外，阿帕替尼还可能引起一些其他副作用。
有些患者可能会出现肝功能异常、皮肤反应、水肿和骨骼肌痛等不适感。
这些副作用虽然并不常见，但患者在用药期间还是应该密切关注自己的身体状况，并及时与医生沟通。
总结而言，阿帕替尼作为一种针对癌症的药物，在治疗患者的同时也可能引起一些副作用。
患者在用药期间应该与医生保持密切联系，并尽量遵循医生的建议。
如果出现任何新的症状或不适感，患者应该立即咨询医生以获得进一步的指导和治疗。
阿帕替尼在与医生的合作下，可以为患者提供更好的治疗效果，并尽量减少副作用的发生。
阿帕替尼副作用
阿帕替尼副作用阿帕替尼（Apatinib），是一种针对晚期胃癌的靶向药物，可通过抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤的供血，从而阻断肿瘤的生长和扩散。
虽然阿帕替尼在抗癌方面取得了一定的成效，但是它也存在一些副作用。
首先，阿帕替尼可能会引发一些消化道方面的副作用，例如恶心、呕吐、腹泻等。
这些副作用可能会对患者的生活质量造成一定的影响，甚至导致营养不良。
因此，在使用阿帕替尼的过程中，患者需要密切关注自身的消化道反应，并及时与医生沟通，以便采取相应的措施进行处理。
其次，阿帕替尼还可能引发一些皮肤反应。
患者在使用这种药物的期间，常常会出现皮肤瘙痒、疼痛、红肿等症状，甚至出现皮疹。
虽然这些皮肤反应通常是暂时的，但在严重情况下，还可能导致红斑狼疮等自身免疫性疾病。
因此，在使用阿帕替尼期间，患者需要保持皮肤清洁，避免过度刺激，如多晒太阳等。
同时，也要及时向医生报告任何皮肤变化，以便做出相应的处理。
此外，阿帕替尼还可能影响患者的心血管系统。
在一些病例中，使用阿帕替尼的患者出现了高血压、心动过速、心衰等症状。
这些副作用可能会对患者的身体健康造成一定的威胁，因此，在使用阿帕替尼的过程中，患者需要定期监测自己的血压和心率，并与医生保持良好的沟通，合理调整用药剂量。
最后，阿帕替尼还可能对肝脏功能产生一定的影响。
在一些患者中，使用阿帕替尼后出现了肝功能异常的情况，如肝酶升高等。
这些副作用可能会对患者的肝功能造成一定的损害，因此，在使用阿帕替尼期间，患者需要定期进行肝功能检测，并与医生密切合作，确保用药安全。
综上所述，阿帕替尼在治疗胃癌的过程中，虽然能够起到一定的抗癌效果，但是其副作用也不可忽视。
在使用阿帕替尼的过程中，患者需要加强自身的观察和保健，及时与医生沟通，并根据医生的建议，调整用药方案，以减少副作用的发生，提高疗效。
同时，医生也需要密切关注患者的身体情况，及时采取措施应对可能出现的副作用，以保障患者的安全。
应用阿帕替尼和替吉奥对晚期胃癌进行二线治疗的近期疗效和不良反应分析
应用阿帕替尼和替吉奥对晚期胃癌进行二线治疗的近期疗效和不良反应分析张凯，蒋珍新（京山仁和医院肿瘤科，湖北荆门431800）摘要：目的研究应用阿帕替尼和替吉奥对晚期胃癌进行二线治疗的近期疗效和不良反应。
方法选取本院2018年2月至2019年1月收治的66例晚期胃癌患者作为研究对象，按照随机数字表法分为两组，每组33例。
对照组使用替吉奥治疗，观察组予以阿帕替尼联合替吉奥治疗。
比较两组血清细胞因子水平、临床相关改善指标、临床疗效及不良反应发生情况。
结果治疗后，观察组患者IFN-γ、TNF-α均高于对照组，IL-4、IL-10均低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者临床相关指标改善情况、疾病总控制率均优于对照组，药物不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论对晚期胃癌患者采用阿帕替尼和替吉奥进行二线治疗的近期疗效较理想，且可减轻不良反应。
关键词：晚期胃癌；阿帕替尼；替吉奥Analysis of the short-term efficacy and adverse reaction of apatinib and tegio in the second-line treatment ofadvanced gastric cancerZHANG Kai,JIANG Zhenxin(Department of Oncology,Jingshan Renhe Hospital,Jingmen,Hubei,431800,China) Abstract:Objective To investigate the short-term efficacy and adverse reactions of apatinib and tegio in the second-line treatment of advanced gastric cancer.Methods66patients with advanced gastric cancer admitted to our hospital from February2018to January2019were selected as the research subjects and divided into two groups according to random number table method,with33cases in each group.The control group was treated with tegio, and the observation group was treated with apatinib on the basis of the control group.Serum cytokine levels,clinically related improvement indicators,升；年轻的护士志愿者在义务服务中，提高了基础操作技能，增加了实践操作能力，同时，义工服务也让年轻护士学习了沟通技巧，树立了正确的人生观和良好的职业发展规划。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
实验药物
阿帕替尼 多西他赛
实验模型
NSCLC细胞A549 移植瘤小鼠
实验指标
• 阿帕替尼对多西他赛分布的影响 • 多药耐药转运蛋白的表达 • 阿帕替尼对多西他赛的外排及亚细胞分
布的影响
2017 ASCO Annual Meeting e14069
阿帕替尼与多西他赛联用的抗肿瘤药效研究 （人肺癌A549裸鼠模型）
阿帕替尼可逆转化疗药耐药
内容
• 肿瘤的多药耐药及阿帕替尼的逆转作用机制 • 阿帕替尼逆转紫杉烷类化疗耐药的临床数据
• 肿瘤的多药耐药及阿帕替尼的逆转作用机制 • 阿帕替尼逆转紫杉烷类化疗耐药的临床数据及典型病例
多药耐药是肿瘤化疗失败的主要原因
多药耐药（Multidrug Resistance，MDR）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对
A549细胞
多西他赛耐药A549细胞
L /M /H dose: 1 /3 /9 μM
ü 阿帕替尼能够显著提高多西他赛在肺癌细胞的摄取，尤其在耐药细 胞中更加明显，提示阿帕替尼能够对抗多西他赛的耐药现象。
2017 ASCO Annual Meeting e14069
阿帕替尼对多西他赛组织分布的影响 （人肺癌A549裸鼠模型）
外排底物： 阿霉素、
甲氨蝶呤、 米托蒽醌等
外排底物： 阿霉素、
甲氨蝶呤等
外排底物： 阿霉素、 紫杉醇、
长春新碱等
细胞外
乳腺癌耐药蛋白 BCRP/ABCG2
多药耐药相关蛋白 MRP/ABCC1
P糖蛋白 MDR1/ABCB1
细胞内
Zhe-Sheng Chen et al, Cancers 2014, 6, 1925-1952
随阿帕替尼剂量增加，化疗药物的药效增加倍数越大
Fu LW et al, Cancer Res; 70(20); 7981–91
阿帕替尼提高裸鼠模型中紫杉醇的抗肿瘤活性
阿帕替尼+紫杉醇
移植后天数 阿帕替尼显著提高紫杉醇在ABCB1耐药的KBv200细胞（表皮癌）裸鼠异种移植瘤 模型中的药效
Fu LW et al, Cancer Res; 70(20); 7981–91
肿瘤 1.82倍
血
重要脏器
阿帕替尼: 150mg/kg，i.g. daily； 多西他赛: 12mg/kg, i.v. every 4 days
结论：长期给药后，阿帕替尼显著增加多西他赛在肿瘤组织中的药物浓度。对血、心、 肝、肺、肾中多西他赛浓度没有显著影响，只对肠和脾略有增高。
2017 ASCO Annual Meeting e14069
总之，阿帕替尼逆转ABCB1-和ABCC 2-的作用是通过直接抑 制ABCB1和ABCG2介导的多药耐药功能，导致化疗药在细胞 内浓度升高。还有，逆转多药耐药机制与酪氨酸激酶的阻断
无关。阿帕替尼在肿瘤异种移植模型中对MDR逆转的证实进 一步支持了将阿帕替尼与其他化疗药结合可以克服化疗药耐
药导致的肿瘤临床复发。
抑瘤率
尼与多西他赛联合给药后抑瘤效果显著优于单用组：抑瘤率增加了 28%，死亡率降低了16.7%。
2017 ASCO Annual Meeting e14069
阿帕替尼可提高多西他赛在肺癌细胞中的摄取
在A549和A549耐药的肺癌细胞上考察阿帕替尼对多西他赛胞内蓄积的影响
• 肿瘤的多药耐药及阿帕替尼的逆转作用机制 • 阿帕替尼逆转紫杉烷类化疗耐药的临床数据
细胞水平基础研究：阿帕替尼联合多西他赛 治疗NSCLC细胞移植瘤小鼠及其药代动力学
研究名称：阿帕替尼与多西他赛联合治疗NSCLC移植瘤小鼠及药代的物质基础 研究目的：探索阿帕替尼联合多西他赛在NSCLC CDX模型中的药效及药代的物 质基础 研究单位：中国药科大学 研究者： 王广基 院士 研究设计：
35
30
逆
转 25
倍
数 20 * 15
ABCB1过表达 的细胞
32.9
0.75μmol/L 阿帕替尼
1.5μmol/L 阿帕替尼
3.0μmol/L 阿帕替尼
ABCG2过表达 的细胞
10
6.81
5
1.81 2.36
0
阿霉素
6.85 2.08
紫杉醇
8.65 5.04 2.51
拓扑替康
*：逆转倍数=未加阿帕替尼时化疗药物的IC50/加入阿帕替尼后药物的IC50 表示加入相应浓度的阿帕替尼后化疗药物药效增加的倍数
阿帕替尼逆转化疗耐药机制示意图
ü 阿帕替尼可逆转ABCB1-和ABCG2-介导的MDR，可提高紫杉醇等化疗药物在耐 药细胞移植裸鼠体内的疗效。
ü 阿帕替尼在临床上可联合使用紫杉醇等化疗药物，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、 卵巢癌、肉瘤等的治疗，逆转耐药，为患者带来治疗转机。
阿帕替尼通过抑制ABC转运蛋白的外排作用逆转多药耐药
ABC转运蛋白过表达是多药耐药的重要原因
ATP结合盒式转运蛋白 ATP-binding cassette (ABC) transporters ü 过度表达的蛋白会将结构和作用机制不同的抗肿瘤药物外排到肿瘤细胞外，
是产生多药耐药性的主要原因。 ü 人体中已确定的ABC转运蛋白有48种，在MDR中发挥重要作用的有3种。
其他结构和作用机理不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。
死亡率高
世界卫生组织《全球癌症报告2014》显示： ü 全球癌症病例呈现快速增长的趋势 ü 大约30-80%的肿瘤细胞在化疗过程中产生耐药
ü 肿瘤细胞的多药耐药是导致患者死亡的最主要原因
复发率高 治疗困难
tumor MDR
drug
World Cancer Report 2014
ü 阿帕替尼显著提高ABCB1或ABCG2底物药物在过表达ABCB1和过表达 ABCG2（野生型）细胞中的细胞毒作用。
ü 阿帕替尼未改变亲代细胞和过表达ABCC1细胞中的特定底物的细胞毒作用。
Fu LW et al, Cancer Res; 70(20); 7981–91
阿帕替尼对ABC转运蛋白介导的紫杉醇耐药最为明显
阿帕替尼对多西他赛细胞内浓度的影响 （敏感和耐药的A549细胞）
A549敏感细胞中 多西他赛的胞内浓度
A549耐药细胞中 多西他赛的胞内浓度
A549耐药细胞中 联用阿帕替尼对多西他赛的影响
结论：A549耐药细胞胞内多西他赛累积量显著降低，细胞内浓度减少1.93倍； 联合给予阿帕替尼后，能显著抑制耐药细胞中多西他赛的外排，增加胞内多西 他赛的累积量，AUC增加至2.80倍。