药物配体与生物大分子受体
药物化学与药理学研究作业指导书
药物化学与药理学研究作业指导书第1章药物化学基本概念 (3)1.1 药物的定义与分类 (3)1.1.1 化学药物 (3)1.1.2 天然药物 (3)1.1.3 生物药物 (3)1.2 药物化学性质与构效关系 (3)1.2.1 药效 (4)1.2.2 毒性 (4)1.2.3 稳定性 (4)1.3 药物合成方法简介 (4)1.3.1 化学合成 (4)1.3.2 半合成 (4)1.3.3 生物合成 (4)第2章药理学基本原理 (4)2.1 药物作用机制 (4)2.1.1 药物与生物大分子的相互作用 (5)2.1.2 药物靶点的识别 (5)2.1.3 药物作用模式的分类 (5)2.2 药物代谢与排泄 (5)2.2.1 药物代谢 (5)2.2.2 药物排泄 (6)2.2.3 影响药物代谢与排泄的因素 (6)2.3 药物毒理学基础 (6)2.3.1 药物毒作用的特点 (6)2.3.2 药物毒作用的分类 (6)2.3.3 药物毒性的评价方法 (7)第3章药物设计与合成方法 (7)3.1 药物设计原理 (7)3.1.1 药物靶点的选择与确证 (7)3.1.2 药效团和药效团模型 (7)3.1.3 基于结构的药物设计 (7)3.1.4 基于配体的药物设计 (7)3.2 计算机辅助药物设计 (8)3.2.1 分子对接技术 (8)3.2.2 虚拟筛选与药物筛选 (8)3.2.3 分子动力学模拟 (8)3.2.4 药物靶点相互作用网络分析 (8)3.3 生物合成与半合成药物方法 (8)3.3.1 生物合成方法 (8)3.3.2 半合成药物方法 (8)3.3.3 组合化学与库合成 (8)第4章药物分析技术 (9)4.1 药物分析方法概述 (9)4.2 色谱技术在药物分析中的应用 (9)4.2.1 气相色谱（GC） (9)4.2.2 高效液相色谱（HPLC） (9)4.2.3 薄层色谱（TLC） (9)4.3 药物分析中的光谱与质谱技术 (9)4.3.1 光谱技术 (9)4.3.2 质谱技术 (10)第5章生物药剂学 (10)5.1 生物药剂学概述 (10)5.2 药物的溶解性与生物利用度 (10)5.2.1 药物溶解性的测定方法 (10)5.2.2 影响药物溶解度的因素 (10)5.2.3 提高药物溶解度的方法 (10)5.3 药物制剂设计与评价 (11)5.3.1 药物制剂设计的基本原则 (11)5.3.2 药物制剂设计的方法 (11)5.3.3 药物制剂的评价指标 (11)第6章药物代谢动力学 (11)6.1 药物代谢动力学基本概念 (11)6.2 药物代谢酶与转运体 (11)6.2.1 药物代谢酶 (11)6.2.2 转运体 (11)6.3 药物代谢动力学模型与参数 (12)6.3.1 药物代谢动力学模型 (12)6.3.2 药物代谢动力学参数 (12)第7章药物作用靶点 (12)7.1 药物作用靶点概述 (12)7.2 药物作用靶点的发觉与验证 (12)7.2.1 药物作用靶点的发觉 (12)7.2.2 药物作用靶点的验证 (13)7.3 靶向药物设计与应用 (13)第8章药物安全性评价 (13)8.1 药物毒性作用机制 (13)8.1.1 毒性作用的分类 (13)8.1.2 毒性作用机制 (14)8.1.3 毒性作用的评估方法 (14)8.2 药物安全性评价方法 (14)8.2.1 非临床安全性评价 (14)8.2.2 临床安全性评价 (14)8.2.3 药物安全性评价的统计学方法 (14)8.3 药物不良反应监测与风险管理 (14)8.3.2 药物风险管理 (14)8.3.3 药物不良反应因果关系评估 (14)8.3.4 药物安全性信息的传播与交流 (14)第9章药物临床试验 (14)9.1 药物临床试验概述 (15)9.2 药物临床试验设计与方法 (15)9.2.1 临床试验设计原则 (15)9.2.2 临床试验方法 (15)9.3 药物临床试验质量管理 (15)9.3.1 质量管理体系 (15)9.3.2 质量管理措施 (15)第10章药物注册与审批 (15)10.1 药物注册流程与要求 (16)10.1.1 药物注册基本流程 (16)10.1.2 药物注册要求 (16)10.2 药物审批法规与政策 (16)10.2.1 药物审批法规 (16)10.2.2 药物审批政策 (17)10.3 新药研发与上市策略 (17)10.3.1 新药研发策略 (17)10.3.2 新药上市策略 (17)第1章药物化学基本概念1.1 药物的定义与分类药物是一类具有生物活性的化合物，用于预防、诊断和治疗疾病。
受体与配体的相互作用机理
受体与配体的相互作用机理生命中最基础的相互作用之一，非受体与配体之间的相互作用莫属。
这样的“接触”使得生命在无数个层面上运转，在进食、生殖、生长、疾病与健康等方面发挥着至关重要的作用。
在本文中，我们将会深入挖掘受体与配体的相互作用机理，以期加深对这个迷人话题的理解。
一、概览在生命的进程中，受体和配体常常通过一个化学可以接受的“握手”方式来进入术语简单的互动。
受体通常固定在细胞膜或细胞核的表面，而配体则从身体的环境中被吸收或自制出来。
在人体中，受体和配体对的例子是非常多的，比如生长因子、激素、荷尔蒙、维生素等等。
二、结构形成让我们先从最基础的层面开始——受体和配体的结构。
在这个案例中，生物大分子通常是蛋白质，也就是由许多氨基酸组成的链状分子。
蛋白质的结构就像一个折纸游戏，由各种弯曲和荡漾构成，以稳定蛋白质的结构和动态使其能够参与特定的化学反应。
当配体分子与蛋白质分子相互作用时，它们结合在了蛋白质的特定功能位点上，这里也就是我们所说的受体。
咱们把它想象成一个锁，而配体就像是对应的钥匙，嵌入在受体的结构中。
三、排斥后果但是，为了能达到这样的结合，受体和配体之间的关系并不是那么简单的一夕情深。
在受体和配体的相互作用过程中，除了在结合时能发挥的吸引力之外，还会有排斥力的发生。
这种排斥力来自于它们的化学性质和空间的限制。
因此，受体与配体的相互作用过程常常是非常复杂且动态变化着的——这样的变化可以解释为什么有些药物需要长时间才能发生反应，而另一些则几乎可以立刻发生作用。
四、激活机制激活机制是受体与配体相互作用的另一大方面。
当配体与受体结合时，受体通常会有所改变，以便其从未被激活变成被激活的状态。
激活状态可以看作是受体的一种新状态，它可以有许多不同的作用，例如向细胞内发送信号、调节酶活性或激活其他受体等。
这个说法也解释了就算是早些时候作为配体就可以结合的分子，也不一定能引起受体的激活——因为激活过程需要经过大量的化学反应，并需要达到特定的受体状态。
药物作用的生物学基础
2. 间接作用激动药
间接作用激动药可通过多种间接的方式来增强内源性配体的作用，通 常这种药通过增加内源性配体的水平或延长内源性配体的作用时间。
1. 葡萄糖醛酸轭合：C6H9O6 能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合，成
O-、N-、S-苷键
O
O
NH2 OH
O
OH
O
NH2
O
NH2
O
H
NH2
OH
O HO H
H
OH OH
OH OH
O5H9C6O
NБайду номын сангаас
O
O
NH2
O
NH2
O
N
O OH
O OC6H9O5
H2N
SO2
NH2
H2N
SO2
H N C6H9O5
化学信使
• 化学信使主要有神经递质和激素 • 化学信使与受体的结合启动很多的生理活动，在此过程中，
化学信使可以不进入细胞。
神经递质
• 神经递质是由神经末梢释放的一些化学物质，用 于神经系统向细胞传递信息，通常是一些小分子 化合物，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和 5－羟基色胺等。
O Me O
NMe3
这类受体地共同作用模式为：配体与膜受体结合，导致受体变构，之 后受体在胞浆侧与G蛋白结合，后者再激活或抑制质膜上一定的酶。改变了 活性的酶可催化（或抑制）胞内信使分子的产生或减少，引发特定的生物 学效应。
（3） 催化性受体
配体与受体结合的原理方法
配体与受体结合的原理方法配体与受体结合是生物学、化学以及药学领域中的一个重要概念。
配体是指能与受体发生结合的分子或离子，受体则是能与配体相互作用的分子、蛋白质或其他生物大分子。
配体与受体之间的结合是通过一系列物理化学过程进行的，其原理和方法可以从多个角度来分析和理解。
下面将从结构、亲和力以及特异性等方面对此进行具体阐述。
首先，分子结构是影响配体与受体结合的关键因素之一。
配体与受体通常具有互补的空间构型，即彼此之间的结构要具有一定的相容性。
例如，酶和底物之间的结合需要底物与酶的活性中心相互匹配，而荷尔蒙与受体之间的结合则需要荷尔蒙与受体的结合位点具有相应的结合特异性。
因此，配体与受体结合需要分子的结构适配性。
其次，亲和力也是影响配体与受体结合的重要因素之一。
亲和力是指配体和受体之间相互作用的强弱程度。
需要注意的是，亲和力不是单一因素的结果，它受到多种相互作用力的综合影响。
例如，范德华力、氢键、离子键以及静电作用等都可以对配体与受体结合的亲和力产生影响。
相互作用力的强弱取决于配体和受体之间的距离、电荷分布、电子云的偏移以及溶剂的情况等。
通过调节这些因素，可以改变配体和受体的亲和力，从而影响它们的结合能力。
此外，配体与受体之间的结合也具有特异性。
特异性是指配体与受体之间的结合是高度选择性的。
不同的配体可以通过调节它们的结构和化学性质来与特定的受体相互作用。
例如，药物的研发常常依赖于找到与特定疾病相关的受体，并设计具有特定结构和功能的分子来与之结合。
通过特异性的配体与受体结合，可以实现精确的调控和干预，从而产生期望的生物效应。
为了研究和分析配体与受体的结合过程，科学家们通常利用一系列方法和技术。
其中，表面等离子共振（surface plasmon resonance, SPR）是一种常用的实验技术。
利用SPR技术，可以实时监测并测量配体与受体之间的结合过程。
通过观察结合曲线的变化，可以了解到配体与受体之间的结合动力学参数，如亲和力常数、结合速率常数以及解离速率常数等。
《药物设计学》深刻复知识题
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1. ADMET2. 受体3. 酶4. Mee-too Drug5. 生物电子等排体6. 过渡态类似物抑制剂7. QSAR8. 高内涵筛选技术9. 多底物类似物10. 占领学说11. 第三信使12. 诱导契合学说13. 组合化学14. 同源蛋白15. 模板定位法16. 表观分布容积二、简答题1. 简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。
2. 简述酶的激活方式。
3. 简述以核酸为靶点的药物设计类别。
4. 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。
5. 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？6. 简述前药设计的目的。
7. 基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？8. 简述药物研发失败率较高的原因。
9. 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？10. 引起药物毒性的因素有哪些？11. 试述蛋白质在信号转导功能中的变化。
12. 在前药设计时一般应考虑哪些因素？13. 试述钙离子成为胞内信使的基础。
14. 试述基于类药性的药物设计策略。
三、论述题1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。
2、论述下列化合物的设计原理和特点（1）OHOCOCH2CH2COONa （2）N NH 2NNHNN H3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1. ADMET药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性2. 受体是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。
3. 酶是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。
4. Mee-too Drug将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。
5. 生物电子等排体指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。
kd 生物化学分子互作
kd 生物化学分子互作KD（离解常数）生物化学分子互作是现代生物化学研究中重要的一环，其解析生命中分子之间相互作用的方法，引领着研究生命与分子之间互动关系的深入，因此深受生物化学领域研究人员欢迎。
本文将从分子互作的概念入手，详细探究KD生物化学分子互作的原理、作用机制以及在实际应用中的情况。
一、小分子与生物大分子相互作用的概念分子互作即指小分子（配体）与生物大分子（受体）之间发生相互作用的现象。
其作用形式为配体与受体发生结合，组合成配合物，受体固定在一定的空间结构中，从而引发生物学效应。
通俗来讲，配体与受体通过一定的化学作用，从而发生生物学功能活动的变化，如抗体与抗原之间的结合等等。
在配体与受体互作过程中，关注的是两者之间的稳定性，而这种稳定性体现在KD值上。
KD值定义为配合物中配体与受体之间的化学反应的平衡形成常数。
其数值越小，代表配体与受体之间的亲和力越强，即表示排斥离解的趋势越小，配体在受体上的结合就越紧密。
还有其他的一些参考值，如EC50（有效浓度50%）等，但KD是分子互作中最基础的参数。
二、KD分子互作的原理及作用机制1、分子互作的三种机制a.氢键相互作用：生物大分子中的极性质地是产生相互作用的一个重要原因。
通过上下电荷极性之间的互相吸引和排斥作用，产生弱的相互作用。
一般来说，这种作用将带正电荷的氢原子和负电荷的氧、氮、硫等原子结合在一起。
b.静电相互作用：静电相互作用通常是在相距很近的大分子间发挥作用。
例如，它往往能够在电荷反极性的基团之间产生相互作用。
c.亲疏水相互作用：在分子间相互作用具有亲水或疏水性的分子中，分子间的分子间互作用是非常重要的作用机制。
疏水基团会聚在一起，减少了与水分子接触的数量，而氢键和静电相互作用则容易在疏水相互作用中形成和维持稳定的结构。
2、配体与受体之间的互作在分子互作中，配体是小分子，具有一定的结构和功能性质，与受体产生直接或间接的相互作用。
通常，配体会在受体的加入下发生变化，并且形成一个新的稳定的生物化学复合物。
抗原,抗体,受体,配体,补体,细胞因子的概念
抗原,抗体，受体，配体，补体，细胞因子的概念1。
抗原与抗体:抗原是一种能诱发机体产生特异性免疫反应的大分子物质，如蛋白质、多糖、核酸等,在自然界中抗原分布很广，如细菌、病毒、组织细胞、血细胞、血清蛋白、毒素、花粉等都含有抗原。
通过人工方法也可以改造抗原或合成抗原.外来抗原进入机体以后能诱导机体产生特异的免疫反应（抗原的这种能力叫做抗原性），这种免疫反应是通过淋巴细胞来完成的.淋巴细胞分为T淋巴细胞和B淋巴细胞两种。
T 淋巴细胞受到抗原刺激就会产生排除抗原的反应。
B淋巴细胞受到抗原刺激后就会分经为浆细胞，浆细胞则能产生抗体，抗体也就是免疫球蛋白（Ig），它能够识别相对应的抗原，并且与抗原特异性结合，这样就在体内中和或者排除抗原，保护了机体不受异物的侵犯.抗原有一个最重要的特性就是它具有特异性（即专一性）和选择性。
例如抗原甲诱导的免疫反应只针对抗原甲而不针对无关的抗原乙或丙。
同样，抗原乙诱导的免疫反应也只针对抗原乙，而不针对无关的抗原甲或丙.因此，抗体也是特异地与某种抗原结合的，如针对感染因素的不同，就有抗细菌抗体、抗病毒抗体、抗真菌抗体、抗寄生虫抗体、抗毒素抗体等等.借助抗原体和抗体之间免疫反应的这种专一的特异性，就可以通过检验方法来鉴定抗原或抗体，用于疾病诊断。
由此看来，人体有一种自我保护的免疫功能，就是认识自身和识别异体,凡是异体的物质即可通过人体的免疫系统排出去。
人的血清中也有多种针对自身抗原的抗体，属于生理性抗体，可以清除衰老、退变的自身组织（这叫作自身免疫反应)，这种自身抗体含量极低，不会破坏自身成分，但如果在病理情况下，机体针对自身的组织、血液成分产生大量自身抗体就要严重破坏自身的组织，由此产生的疾病称“自身免疫性疾病”。
2。
配体：同锚定蛋白结合的任何分子都称为配体。
在受体介导的内吞中，与细胞质膜受体蛋白结合,最后被吞入细胞的即是配体。
根据配体的性质以及被细胞内吞后的作用, 将配体分为四大类:Ⅰ.营养物, 如转铁蛋白、低密度脂蛋白（LDL）等；Ⅱ。
护理药理学-受体和配体
护理药理学
Pharmacology in Nursing
第一单元 总论
受体和配体
受体和配体
（一）受体与配体
分子生物学研究发现，许多药物是通过与受体结合而 呈现作用。
受体是位于细胞膜或细胞内一些具有识别、结合特异 性配体并产生特定效应的大分子物质。
能与受体特异性结合的物质称为配体，如神经递质、 激素、自体活性物质和化学结构与之相似的药物等。
受体和配体
受体 配体
细胞
受体：是位于细胞膜或 细胞内一些具有识别、 结合特异性配体并产生 特定效应的大分子物
当受体和配体相结合后， 会引发相应的效应。
受体和配体
配体 受体
受体配体关系，就好比“钥匙与锁” 的关系
配体相当于钥匙
受体相当于锁 配体与受体相结合当于钥匙插 到锁里面
产生效应相当于锁被打开了
受体和配体
（二）受体的特性
受体具有特异性、敏感性、饱和性、可逆性、可调节 性、多样性。
谢谢
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评述与进展
摘 要 药物与生物体 内目标大分子之间的相互作用， 是决定药物药理活性和代谢稳 定性的主要因素。如何 快速高效地识别出能与 靶分子相互作用且能抑制其体外活性的药物分子， 是制药工业 普遍关注的问题。核磁 共振已经成为研究小分 子配体和生物大分子相互作用的一种非 常重要的手 段。检 测 小分子配 体信号在作 用 过程中的变化以识别药 物分子， 是核磁共振进行药物筛选的主要方法之一。本文介绍 了近年来这方面的研究 进展。 关键词 核磁共振， 物筛选， 药 评述
１ 引 言
大多数药物分子均 通过与生物体内的大分子 （ 如蛋白质 ） 结合起作用。 因而要 得到一个 具有良 好 生物利用度 （ ｉ ｖｉ ｂｌｙ 、 ｂｏ ａａ ｉｔ 代谢稳定性和低毒性 的药物， 先必 须寻 找到和 生物 靶分子 高度 亲和 性 －ａ ｌ ｉ ） 首 和选择性结合的分子（ 常称为先导化合物， ａ ｏ ｐｕ ｄ 。为了能快速地寻 找到这种分子， ２０年 通 ｌ ｄｃｍ ｏｎ ） ｅ 近 来人们研究了许多方法 。这些方法主 要涉 及两 个过 程： 寻找 先导 化 合物， 后对 其进 行 优化 ［１］。 前 即 然 一过程涉及到与靶分子 相互作用且能抑制其体外活性的药物分子的识别， 后一 过程则是根据体外活性、 生物利用度、 药理和 毒 理 性 质 对潜 在 药 物 进 行 优 化。在 以 结 构 为 基 础 的 药 物 设 计 过 程 中， 磁 共 振 核 （ ＭＲ 方法被典型地用 于先导化合物 的优化， 研究 包括 蛋白 质或 蛋白 质－配 体络 合物 的溶 液结 构 测 Ｎ ） 该 定和用同位素编辑 ／ 滤波 或核 Ｏ ｅ ａｓｒ ｖｒ ｕｅ 效应（ ｕｌ ｒ ｖｒａｓｒ ｆ ｃ Ｏ ） ｈ ｎ ｃ ａ Ｏ ｅ ｕｅ ｅｅｔ ｅ ｈ ｆ ，Ｎ Ｅ 技术迅速测 定在蛋 白－配 体络合物中配体的结构 ［２］ 。最近， 人们 发现 Ｎ ＭＲ也可 以用 于药物 发 现过 程中 寻找 先导 化 合物 ［３］。 在 该应用中， 核磁共振被用 于快速、 高效地测定分子间的相互作用， 在原子水平上 获得信息， 指导以结构为 基础的药物设计。 在配体与受体发生 作用时， 许多 Ｎ Ｒ参数 将发生变化， Ｍ 这就是 Ｎ Ｒ能用 于药物筛选的 主要原因。 Ｍ Ｎ ＭＲ可用多种方法测定 药物和蛋白的 相互作 用， 如化 学位移 变化、 宽变化 、 移 Ｎ Ｅ及脉 冲梯 度 场 线 转 Ｏ 实验（ ｕ ｅ－ｆｌ ｒ ｉ ｔＰ Ｇ 等 ［４～１１］。这些方法可以分为检测蛋白信号 和 检测 配体信号。 前一类 型 ｐ ｌ ｄ ｉ ｄｇａ ｅ ， Ｆ ） ｓ ｅ ｄｎ 的主要代表为 Ｓ Ｒ ｂ Ｍ ｓｕｔｒ ａｔｉ ｅ ｔ ｎｈ ｙＮ Ｒ ［１２］ ， Ａ ｙＮ Ｒ（ ｔ ｃ ｅ ｃ ｖｙｒｌｉ ｓｉ ｒ ｕ ｉｔ ａｏ ｐｂ Ｍ ） 该方 法需 要知道靶 蛋白 确切 的 三维结构， 同时还必须有 足够量的 Ｎ标记的靶蛋 白， 因此 具有一 定的 局限 性 。后一 类型则 采用 脉冲 梯 度扩散测量、 转移 Ｎ Ｅ或 Ｎ Ｒ线加宽来检测小分子配体信号。与观测蛋白信 号相比， Ｏ Ｍ 观测配体信号有 很多优点， 同时观测混合 物中所有小分子信号有助于 识别与靶 蛋白结 合的 特 定成 分而 无须去 卷积。 更 重要的是， 直接观测配体 ， 排除了对 蛋 白进 行同 位素 标记 的 需要， 而允 许目 标 蛋白 有较 大的 分子 量。 因 正是这两点限制了 Ｓ Ｒ ｂ Ｍ Ａ ｙＮ Ｒ的应用。本文将介绍这些技术的近期发展。
［２ ７］
件以匹配配体结合能力 的实例， 将氢化奎宁－ －菲基醚加入 ４种有机 酸的混合 物， ９ 根据其 亲和能力， 一 每
) on rsi T Ve E ial T.N Tr Y F( .CC PD W 22 W PS W
Hale Waihona Puke 和 双 极 性 脉 冲 纵 向 涡 流 延 迟 （ ｉｏ ｒ ｕ ｅｌ ｇ ｕｉａ ｅｄ －ｄｌ ，Ｂ Ｐ ｂ ｌ ｐ ｌ ｏ ｉ ｄｎｌ ｄ ｙ ｅ ｙ Ｐ － ｐａ ｓ ｎｔ ａ
) on rsi T Ve E ial T.N Tr Y F( .CC PD W 22 W PS W
１ ２
药 物配 体与 生物 大分 子受 体 相互 作用 核磁 共振 的研 究进 展
２ 纪竹生１， 刘买利２ 胡继明＊１
（ 武汉大学分析测试中心， 武汉 ４０ ７ ） ３０ ２
（ 中国科学院 武汉物理与数学研究所波谱与原子分子物理国家重点实验室 ， 武汉 ４ ０７ ） ３ ０１
１ ５
２ 亲和磁共振（ ｆｎｔ ＭＲ ａｆ ｉ ｉ ｙＮ ）
亲和磁共振是近年 来出现的一种研 究受体－配 体相 互作用 的 方法 ［１３］， 将 与特 殊受 体有 结合 作 用 它
２ ０ － ２２ ０ ２１ － ２收稿； ０ ３０ － ６接受 ２ ０ － ５２ 本文 系中国 科学 院武汉 物理 与数学 研究 所波谱 与原子 分子 物理国 家重 点实验 室资 助课题 （ ｏ９ １ ０ ） Ｎ ．９５ ８
第３ ２卷 ２０ ０４年 １ １月
分析化学 （ Ｅ Ｘ Ｈ Ａ Ｕ ） Ｆ Ｎ Ｉ Ｕ Ｘ Ｅ 评述与进展
第１ １期 Ｃ ｉｅｅＪｕｎｌ ｆ ｎｌ ｉ ｌ ｈｍｓ ｙ ｈｎｓ ｏｒａ ｏ Ａ ａ ｔ ａ Ｃ ｅ ｉｒ ｙｃ ｔ １ ３ １３ ５ ２～ ５ ７
［２ 将扩散 Ｎ Ｒ用于药 物筛选即为“ Ｍ 亲和磁共振” ７］。亲和 磁共振实 验条 件 （ 梯 度强度、 续时 间 即： 持 １
的混合物常常由结构相 似的分子组成， 所以上述问 题是 Ｄ Ｓ Ｏ Ｙ方 法的 一个很 大缺 陷， 近年来， 们开 发 人
和延迟） 的设定非常重要 ， 所设条件在 无受体 存在 时混 合物各 成分 无 信号 出现 ， 条 件下 加入 受体， 该 无 结合作用的化合物在亲 和磁共振实验中将不出峰。由于与 受体结合 的配体 扩 散 速率 明显降 低， 因而 它 们的信号将出现在亲和 磁共振谱图上。 第一个亲和磁共振 的研究实例是关于 氢化 奎宁－ －菲 基醚 （ ｙｒ ｕ ｉ － －ｐ ｅａｔ ｙ ｅ ｅ） ９ ｈｄｏ ｉ ｎ ９ ｈｎｎｈ ｌ ｔ ｒ 受体 与 ｑｎｅ ｒ ｈ ８个可能配体混合物的相 互作用
［１ ］ ７ ［１ ６］
示的是 扩散 系数。 这两 个序 列也 可以 和 传统 的多 维 Ｎ ＭＲ实 验相 结合， 通过 扩散 系 数增 加谱 分辨 率。 简而 言 之， 合 Ｐ Ｇ 扩 散 排 序 方 法 的 多 维 实 验 就 称 为 扩 散 排 序 谱 （ ｉｕｉ －ｏ ｅ ｄｓｅｔ ｓｏｙ 结 Ｆ ｄｆ ｓ ｎ ｒ ｒ ｐｃ ｏｃｐ， ｆ ｏ ｄｅ ｒ Ｄ Ｓ） ＯＹ 数
［２ ］ １ ［ ］ １８
号， 且非常方便和无 破 坏 性， 方 法 已 成为 分 析 复 杂 混合 物 ［１９］、 究 分 子 相 互 作 用 ［２０］ 及 测 定 络 合 常 此 研 的常用工具， 甚至化 合物的分子量分布也可以用此方法 进行测 量
［２ ４］ ［２ ， ２ ２ ３］
物的化学位移发生重叠 ， 且它们的扩散系数相差不大， 则处理扩散系数的拉普 拉斯变换将不能分辨来自 这两种化合物的信号， 在平均扩散系数处出现一个单峰 只 出了许多减少化学位移 重叠的 Ｄ Ｓ Ｏ Ｙ实验方法。 Ｗｕ等 ［２４］ 提 出 了 一 系 列 结合 Ｌ Ｄ序 列 和 极 化 转 移 增强 不 灵 敏 核 （ｎｅ ｓｉ ｕｌ ｅｈｎｅ ｙ Ｅ ｉ ｎｉｖ ｃ ｉ ｎ ａｃｄｂ ｓ ｔ ｅｎ ｅ ｐｌ ｉ ｔ ｎｔ ｎｆ ，ＩＥ Ｔ 或无畸变的极化转移增强（ ｉｏ ｉ ｌ ｓ ｎａｃｍｅｔ ｙｐｌ ｉ ｔ ｎｔ ｎｆ ， ｏ ｒａ ｏ ｒ ｓ ｒ Ｎ Ｐ ） ａｚｉ ａ ｅ ｄ ｔ ｔ ｎ ｓ ｅｈｎｅ ｎ ｂ ｏ ｒ ａｏ ｒ ｓ ｒ ｓ ｒｏ ｅ ａｚ ｉ ａ ｅ Ｄ Ｐ） Ｄ Ｓ Ｅ Ｔ 的 Ｏ Ｙ实验， 用 １３ 利 Ｃ核比 １Ｈ核 宽得 多的化 学位 移范 围， 对 Ｃ 、 Ｈ２、 Ｈ 基团 进行 谱编 辑， 并 ＨＣ Ｃ ３ 获得了更多的结构信息 ， 减少了峰重叠的可能性。 Ｎ Ｅ相关谱（ Ｏ ｓｅｔ ｓｏｙ Ｏ Ｓ ） 全相关 谱（ｏ ｌ ｏ ｅ ｔ ｎｓｅｔ ｓｏｙ Ｔ Ｃ Ｙ 是解 析 Ｏ Ｎ Ｅ ｐｃ ｏｃｐ，Ｎ Ｅ Ｙ 和 ｒ ｔ ａ ｃｒ ｌ ｉ ｐ ｃ ｏｃｐ， Ｏ Ｓ ） ｔ ｒａｏ ｒ 分子结构的常用二维 Ｎ Ｒ谱， Ｍ 克服谱重叠的另一种方法就是将 Ｌ Ｄ或 Ｂ Ｐ Ｅ Ｅ Ｐ －Ｌ Ｄ序 列和这些 传统的 二 维实验相 结 合， Ｇ ｚｎｋ 如 ｏａ ｓｙ等 提 出 的 Ｄ Ｓ －Ｎ Ｅ Ｙ ２５］ 或 Ｌｎ提 出 的 Ｄ Ｓ －Ｔ Ｃ Ｙ ６］， 里 Ｄ Ｓ － ＯＹ Ｏ Ｓ ［ ｉ Ｏ Ｙ Ｏ Ｓ ［２ 这 ＯＹ Ｔ Ｃ Ｙ又称为扩散编码 谱（ ｉｕｉ －ｅｃｄｄｓｅｔ ｓｏｙ Ｅ Ｏ Ｅ ） 除增 加了 梯 度脉 冲以 外， 些 ＯＳ ｄ ｆ ｏ ｎｏｅ ｐｃ ｏｃｐ，Ｄ Ｃ Ｄ Ｓ 。 ｆｓ ｎ ｒ 这 谱的脉冲序列与对应的 二维相关谱很相似。然而， 由于脉冲梯度场的应用， 中每一个交叉峰的强度依 谱 赖于产生该交叉峰的化 合物的扩散速率， 通过增加梯度 脉冲强度 而得到 的一系 列二 维谱可 估计 某一 化 合物的扩散系数， 若不考 虑实验误 差， 从某 一化合 物产 生的 信号应 该获 得相同 的扩 散 系数。 Ｄ Ｃ Ｄ Ｓ ＥＯ Ｅ 实验的优势是把一个 Ｊ －耦合体系的所有 Ｈ共振都关联起来， 从而允许探讨重 叠共振 和完全分 辨共振 的 相关情况， 这不仅仅简化 了分子识别， 也为估计分子扩散系 数提供了 更多的 机 会， 要某化 合物 能够 产 只 生一个可分辨的交叉峰 ， 就有可能分析其分子结构并估计扩散系数。
。通过增加梯度 强度或持续时间， Ｅ Ｌ Ｄ和 Ｂ Ｐ Ｅ Ｐ －Ｌ Ｄ序 列可 以扩 展为 多维 形 式， 其中 一个 轴 表
。由于 Ｄ Ｓ Ｏ Ｙ谱能够根据混合物中各成分扩散速率及化学位移的变 化分离化合物的 Ｎ Ｒ信 Ｍ 。 然 而， 如果两个 不同化 合