间充质干细胞免疫调节的可塑性
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人羊膜间充质干细胞的生物学特征
人羊膜间充质干细胞的生物学特征1. 引言1.1 研究背景人羊膜间充质干细胞是一类重要的干细胞类型，具有广泛的临床应用前景。
研究人羊膜间充质干细胞的生物学特征是当前生物医学领域的热点之一。
通过对人羊膜间充质干细胞的深入研究，可以更好地了解其特性和潜在应用价值，为干细胞治疗和再生医学提供更多可能性。
人羊膜间充质干细胞来源广泛，易于获取，且具有较高的增殖活性和分化潜能。
这些特点使其成为一种理想的干细胞来源，可以用于治疗多种疾病和再生医学研究。
人羊膜间充质干细胞的免疫学特征较好，能够降低排斥反应的风险，为临床应用提供了有力支持。
1.2 研究意义人羊膜间充质干细胞的研究意义在于探索这一新型干细胞在临床应用中的潜力和机制。
人羊膜间充质干细胞具有广泛的多向分化潜能和免疫调节能力，因此可用于组织修复和再生医学领域。
研究人羊膜间充质干细胞的生物学特征，有助于深入了解其在不同疾病治疗中的作用机制，为开发新型干细胞治疗方案提供重要参考。
人羊膜间充质干细胞来源容易、获取成本低廉，具有较高的临床应用前景和潜力，可为医学研究和临床治疗提供新的思路和方法。
系统地研究人羊膜间充质干细胞的生物学特征，不仅有助于完善干细胞治疗技术，还能推动干细胞在临床应用中的更广泛应用，为促进医学进步和改善患者生活质量做出贡献。
2. 正文2.1 人羊膜间充质干细胞的来源人羊膜间充质干细胞的来源可以追溯到人羊膜组织。
人羊膜是胎儿在子宫内营养的一个重要器官，由外向内分别为羊膜皮层、羊膜绒毛层和羊膜上皮层。
羊膜上皮层中含有大量的间充质细胞，这些细胞具有一定的干细胞特性，具有自我更新、多潜能分化和抗衰老等特点。
人羊膜间充质干细胞的来源主要是通过孕妇在妊娠期间的羊水检查中获得。
一般来说，孕妇接受羊水穿刺检查时，抽取的羊水中会含有大量的羊膜间充质干细胞。
这些干细胞可以通过离心、培养和纯化等处理步骤，得到高纯度的人羊膜间充质干细胞，供科研和临床应用使用。
除了羊水检查外，人羊膜间充质干细胞还可以通过胎盘组织或胎盘血液等方式获得。
间充质干细胞的免疫调节特性及其在实体器官移植中的应用
龈等 成体 组 织 中均 存 在 ＭＳ Ｃ 。它 易 于 黏 附在 塑 料
培养 板上生 长 ，具有类 似 于成纤 维细胞 的形 态 ，能
自我 更新 ，体外 可分化 为 骨细胞 、脂 肪细胞 、软 骨 细 胞 等 多 种 细 胞 ， 表 达 分 化 群 （ｃ ｌ ｕ ｓ ｔ ｅ ｒ
ｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ，Ｃ Ｄ） １ ３、 Ｃ Ｄ ４ ４ 、Ｃ Ｄ ７ ３ 、Ｃ Ｄ ５ ４ 、
治 疗手 段 。为 了保 证器 官移植 的 剂 。但这 些药物 的免 疫抑
制 作用 是非 特异性 的 ，影 响受 体全 身免疫 细胞 的功
能 ，产 生许 多不 良反应 ，包括 增加 患者感 染及 患恶 性 肿瘤 的风 险 ，引起心 血管疾 病 ，导致 代谢紊 乱 和
＜ ＜ Ｓ ｔ ｅ ｍ Ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ＞ ＞ 、《 Ｂ ｉ ｏ ｍ ａ ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ｌ ｓ ＞ ＞ 、（ （ Ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｐ ｌ ａ ｎ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｝ 等国际知名的学术刊物发表科学引文索
引 （ ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ｃ ｉ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｄ ｅ ｘ ，Ｓ Ｃ Ｉ ）论文 ３ ０余 篇 。 获得 国家 重 大科 学研 究计 划 ， 国 家 自然
第 ４卷
第 ６期
器 官移 植
Ｏｒ ｇ ａ ｎ Ｔｒ ａ ｎｓ ｐ ｌ ａ ｎ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ
２ ０ １ ３年 ｌ １ 月
Ｖｏ １ ． ４ Ｎｏ ． ６ ＮＯ Ｖ ． ２０ｌ ３
・
述 评 ・
间 充 质 干 细 胞 的 免 疫 调 节 特 性 及 其在 实体 器 官 移 植 中 的 应 用
Ｃ Ｄ ９ ０ 、Ｃ Ｄ １ ０ ５和 Ｃ Ｄ １ ６ ６ ，但 不 表 达 造 血 干 细 胞 标
间充质干细胞的免疫调节作用及临床应用
Human gene therapy, 2015, 26(8): 506-517.
MSCs have been shown to exert profound anti-inflammatory and immunomodulatory effects on almost all the cells of the innate and adaptive immune systems via a variety of mechanisms, notably cytokine and chemokine secretion. 间充质干细胞具有很强的抗炎作用和显著的免疫调 节效果，其通过一系列复杂的调控机制几乎对固有免疫 和获得性免疫所有的免疫细胞都具有调节作用，最显著 的调节机制是细胞因子和趋化因子的分泌。 Cytokines most commonly do not directly affect the target cells but interact with other biologically active factors to achieve the effect of immunosuppression. 细胞因子通常不直接作用于靶细胞，而是通过与其 它的生物活性物质相互作用来达到免疫抑制的效果。
MSCs exert immunomodulatory effects by both cell-to-cell contacts and by secreting biologically active substances, growth factors, cytokines and chemokines. 间充质干细胞通过细胞与细胞间的直接接触，以及 分泌生物活性物质，如生长因子，细胞因子和趋化因子 等行使其免疫调节的作用。 It should be pointed out that the immunomodulatory effects of MSCs are jointly executed by both secretory factors and direct cell-to-cell contacts. 间充质干细胞的免疫调节作用是通过分泌生物活性 物质和细胞与细胞之间的直接接触两者联合来起作用的。
间充质干细胞作为免疫调节剂用于临床肝移植治疗研究进展
ＭＳ 。但 不 同物 种 之 间 也 存 在 一 定 差 异 ，尤 其 是 人 和 小 鼠 之 Ｃ
间 。例 如通 过 标 准 方 法 从 小 鼠骨 髓 中获 得 的 Ｍ Ｃ往 往 造 血 干 Ｓ
ＩＯ等 。 至 于 哪 种 细 胞 因 子 最 重 要 还 尚 无 定 论 。Ａ ｇｒａ Ｄ ｇａｗｌ
王 嗣 予 ，王 福 生 （ 解放军第 ３２医院传染病研究所生物工程 室 ， ０ 北京 １０ ３ ） ０ ０ ９
间 充质 干细 胞 （ ｅｅｃｙ ｌｓ ｍ ｃｌ ＭＳ ） ｍ ｓｎｈｍａ ｔ ｅ ， Ｃ 因其 多潜 能 ｅ ｌ 性 和 可 扩增 性 对 再 生 医学 产 生 了不 可估 量 的 影 响 。除 可 塑 性 疫 原 性 低 ，虽然 表 面有 Ｍ 类 分 子 表 达 ， 因缺 失 Ｃ ４ 、 ＨＣＩ 但 Ｄ ０
依 据。 ［ 键 词 ］ 间 充质 干细 胞 ；移植 排 斥 ．１ ３ ２ １ ［ 献标 识码 ］ Ａ 文
ＭＳ Ｃ代表 了更稳定 的免 疫细胞 治疗 群体 。而 对于 ＭＳ Ｃ的临
床 应 用 前 景 而 言 ， 规 模 、多病 种 的 临床 试 验 正 在 逐 步 展 开 ， 大
问 质 细 胞 、 内 皮 细 胞 和 表 皮 细 胞 的 表 面 标 志 ，主 要 包 括
Ｃ ４ 、Ｃ ２ 、 Ｄ １５ Ｄ ３和 Ｃ １６等 ， 表 达 胎 儿 组 织 Ｄ ４ Ｄ ９ Ｃ Ｄ ０ 、Ｃ ７ Ｄ６ 还 来 源的 Ｏｔ ｃ． ４和 Ｓｒ １２。 除 骨 髓 外 ， 肪 、脐 带 、脐 血 、外 ｔ 一［ ｏ ３ 脂
性 细 胞 因 子 涉 及 到 Ｔ Ｆ０ Ｆ 一 Ｎ 一 、ＩＮ 、Ｔ Ｆ１ 、Ｈ Ｆ Ｌ１ 【 Ｇ ．１ Ｇ 、Ｉ．０和 ３
群纤维状生长 、 有黏 附性 功能 的细胞 。随后 ， 们对这 群 具 人 细胞进行 了广泛而深入 的研究 。目前还 没有确定 ＭＳ Ｃ的特异 性 表型 ， 但它们不表 达造血细胞标 志物 Ｃ ３ Ｄ ４和 Ｃ ４ ， 达 Ｄ５ 表
间 。例 如通 过 标 准 方 法 从 小 鼠骨 髓 中获 得 的 Ｍ Ｃ往 往 造 血 干 Ｓ
ＩＯ等 。 至 于 哪 种 细 胞 因 子 最 重 要 还 尚 无 定 论 。Ａ ｇｒａ Ｄ ｇａｗｌ
王 嗣 予 ，王 福 生 （ 解放军第 ３２医院传染病研究所生物工程 室 ， ０ 北京 １０ ３ ） ０ ０ ９
间 充质 干细 胞 （ ｅｅｃｙ ｌｓ ｍ ｃｌ ＭＳ ） ｍ ｓｎｈｍａ ｔ ｅ ， Ｃ 因其 多潜 能 ｅ ｌ 性 和 可 扩增 性 对 再 生 医学 产 生 了不 可估 量 的 影 响 。除 可 塑 性 疫 原 性 低 ，虽然 表 面有 Ｍ 类 分 子 表 达 ， 因缺 失 Ｃ ４ 、 ＨＣＩ 但 Ｄ ０
依 据。 ［ 键 词 ］ 间 充质 干细 胞 ；移植 排 斥 ．１ ３ ２ １ ［ 献标 识码 ］ Ａ 文
ＭＳ Ｃ代表 了更稳定 的免 疫细胞 治疗 群体 。而 对于 ＭＳ Ｃ的临
床 应 用 前 景 而 言 ， 规 模 、多病 种 的 临床 试 验 正 在 逐 步 展 开 ， 大
问 质 细 胞 、 内 皮 细 胞 和 表 皮 细 胞 的 表 面 标 志 ，主 要 包 括
Ｃ ４ 、Ｃ ２ 、 Ｄ １５ Ｄ ３和 Ｃ １６等 ， 表 达 胎 儿 组 织 Ｄ ４ Ｄ ９ Ｃ Ｄ ０ 、Ｃ ７ Ｄ６ 还 来 源的 Ｏｔ ｃ． ４和 Ｓｒ １２。 除 骨 髓 外 ， 肪 、脐 带 、脐 血 、外 ｔ 一［ ｏ ３ 脂
性 细 胞 因 子 涉 及 到 Ｔ Ｆ０ Ｆ 一 Ｎ 一 、ＩＮ 、Ｔ Ｆ１ 、Ｈ Ｆ Ｌ１ 【 Ｇ ．１ Ｇ 、Ｉ．０和 ３
群纤维状生长 、 有黏 附性 功能 的细胞 。随后 ， 们对这 群 具 人 细胞进行 了广泛而深入 的研究 。目前还 没有确定 ＭＳ Ｃ的特异 性 表型 ， 但它们不表 达造血细胞标 志物 Ｃ ３ Ｄ ４和 Ｃ ４ ， 达 Ｄ５ 表
间充质干细胞的研究进展及其应用
和不 稳 定 的基 因转 录 。 经 Ｓａｄｄａ 人 研 究 发 现 ，培 养 ｈｈａｆ ｒ ｔ Ａ等 人 间充 质 干 细 胞 （ＭＳ ｓ ｈ Ｃ ）时 ，选 择 不 同 的 血 清 ，会 在 多 个 不同水平 上 影 响 ｈ Ｃ ＭＳ ｓ的 扩 增 ，并 且 会 影 响 其 基 因 的 表 达 Ｊ 。在 没 有 生 长 因 子 的 自体 同 源 血 清 （ Ｓ 中 ，ｈ Ｓ ｓ Ａ） Ｍ Ｃ
表 现 出 旺 盛 的 有 丝 分 裂 活 动 ，具 有 活 跃 的 增 殖 能 力 Ｊ 。
ＭＳ ｓ Ｃ 还具有很强 的 多 向分化 潜能 ，即使经 过 大量传 代后 ，
有 些 细 胞 仍 能 保 持 其 多 潜 能 性 。 大 量 体 外 实 验 表 明 ，不 同
改进 ，从而得 到更纯 的 Ｍ Ｃ。因多 数 ＭＳ ｓ Ｓｓ Ｃ 缺少 特殊 的细 胞表面标记 ，所 以都 是 通过 阴性选择 进行分 离 ，筛选 出不 表达 内皮 和造血 细胞标 记 的 Ｍ Ｃ 。 目前 已从骨 髓 、骨 膜 、 Ｓｓ 骨小粱 、脂肪组 织 、滑膜 、骨 胳肌 、脐血 、外 周血 和 乳牙
近 年 来 ，对 ．ｓｓ Ｍ Ｃ 的分 离 方 法 进 行 了 大 量 的 研 究 并 加 以
外培养时存在两种不 同的亚群 ，其 中一种是成纤 维样细胞 ， 称为成熟 Ｍ Ｃ ，这种细胞 的分化潜 能大。在生 理稳态情 况 Ｓｓ 下 ，成人体 内大多数 Ｍ Ｃ 增 殖并 不明显。但 在体外 补充适 Ｓｓ 量血清的培养液 中，它们能贴 附在 塑料培养 器皿 壁上生长 ，
文 章 编号 ： １０—９ １ （０８ ３Ｏ６ ． ０ ７０３ ２０ ）０．ＯＯ０ ３
中图 分 类 号 ：１ ３ １ ３
文献 标 识 码 ：Ａ
表 现 出 旺 盛 的 有 丝 分 裂 活 动 ，具 有 活 跃 的 增 殖 能 力 Ｊ 。
ＭＳ ｓ Ｃ 还具有很强 的 多 向分化 潜能 ，即使经 过 大量传 代后 ，
有 些 细 胞 仍 能 保 持 其 多 潜 能 性 。 大 量 体 外 实 验 表 明 ，不 同
改进 ，从而得 到更纯 的 Ｍ Ｃ。因多 数 ＭＳ ｓ Ｓｓ Ｃ 缺少 特殊 的细 胞表面标记 ，所 以都 是 通过 阴性选择 进行分 离 ，筛选 出不 表达 内皮 和造血 细胞标 记 的 Ｍ Ｃ 。 目前 已从骨 髓 、骨 膜 、 Ｓｓ 骨小粱 、脂肪组 织 、滑膜 、骨 胳肌 、脐血 、外 周血 和 乳牙
近 年 来 ，对 ．ｓｓ Ｍ Ｃ 的分 离 方 法 进 行 了 大 量 的 研 究 并 加 以
外培养时存在两种不 同的亚群 ，其 中一种是成纤 维样细胞 ， 称为成熟 Ｍ Ｃ ，这种细胞 的分化潜 能大。在生 理稳态情 况 Ｓｓ 下 ，成人体 内大多数 Ｍ Ｃ 增 殖并 不明显。但 在体外 补充适 Ｓｓ 量血清的培养液 中，它们能贴 附在 塑料培养 器皿 壁上生长 ，
文 章 编号 ： １０—９ １ （０８ ３Ｏ６ ． ０ ７０３ ２０ ）０．ＯＯ０ ３
中图 分 类 号 ：１ ３ １ ３
文献 标 识 码 ：Ａ
细胞外基质和间充质干细胞在组织修复和再生中的作用
细胞外基质和间充质干细胞在组织修复和再生中的作用在人类的生命过程中，我们经历了各种各样的外部伤害和内部疾病。
这些外来因素会破坏我们身体的组织结构和细胞功能，导致身体受损。
然而，人体的自我修复能力是相当强大的。
在这样的环境下，细胞外基质和间充质干细胞展现出了其在组织修复和再生中的重要作用。
细胞外基质是组成身体各种组织的结构和支撑物。
它由胶原蛋白和其他细胞外分子组成，构成了复杂的细胞外基质网络。
它的结构可以为身体提供稳定性和可塑性并防止伤害。
细胞外基质不仅提供保护和支撑，而且还参与和控制细胞的生长差异及复制。
通过这种方式，它可以影响到细胞的功能，促进组织修复和再生。
间充质干细胞一般是从成年人骨髓、脂肪组织或其他来源中获得的一类干细胞。
它们具有多种分化能力，可以分化成肌细胞、神经细胞、心脏细胞等多种细胞类型，帮助组织修复和再生。
一些研究发现，间充质干细胞可以释放出一些信号分子和细胞因子，调节细胞的自我修复并增加受损组织中的血管生成，以促进再生和修复。
细胞外基质和间充质干细胞在组织修复和再生中的相互作用被广泛地研究。
研究人员发现，细胞外基质可以加强间充质干细胞的效应，以促进组织修复和再生。
同时，间充质干细胞可以通过分泌胶原蛋白、纤维连接蛋白等主要细胞外分子，影响细胞外基质的组成和分布。
通过这种方式，间充质干细胞可以调节身体中的细胞外基质，有助于组织修复和再生。
例如，在肝脏再生中，细胞外基质和间充质干细胞的作用显得尤为重要。
肝脏是一个重要的代谢器官，可以清除体内有害物质和维持体内的平衡。
但当肝脏受到疾病或损伤时，它仍然可以通过其自我修复机制来恢复功能。
研究发现，间充质干细胞可以通过分泌成纤维细胞生长因子、肝生长因子等细胞因子来促进肝脏再生并减轻对肝脏的损伤。
同时，细胞外基质也有助于肝脏细胞的恢复和再生。
在这个过程中，细胞外基质和间充质干细胞之间的相互作用是非常重要的。
在神经修复方面，细胞外基质和间充质干细胞也扮演着重要角色。
间充质干细胞在器官移植中的作用研究进展
【 ｂｔ ｃ】 Ｍ ｓｎｈｍ ｌｔ ｅｓ Ｍ Ｃ）ａ ｉ ｆ ｂｏｌｔｉ ｏｕ ｔｎ ｗ ｉ ｒ ｐ ｒ ｏ ｎ， Ａ ｓ ａｔ ｒ ｅ ｃｙ ａ ｓｍ ｃｌ（ Ｓ ｓ ｒ ａｋ ｄｏｆ ｒ ａ —ｋ ｐｐｌｉ ， ｈ ｈａ ｌ ｉ ｔ ｔ ｅ ｅ ｌ ｅ ｎ ｂ ｓｌｅ ｉ ａｏ ｃ ｅ ｕｐ ｅ
且 经诱导 有 向内胚层 和 神经 外 胚层 谱 系 分 化 的能 力 ，
这些细胞 包 括 骨 细胞 、 骨 细胞 、 肪 细 胞 和 肌原 细 软 脂
胞， 还有 肌细胞 、 上皮 细胞 、 星形 （ 质 ） 胞 、 胶 细 神经 元 、 肝细胞 和 内皮 细胞 等 ］ ２ 。ＭＳ ｓ虽 然 最 初 是 从 骨 髓 Ｃ 中分离 出来 的 ， 相 似 的细胞 群 也 可 以从 其 他 组 织 中 但
的可塑性 ， 能分化成多种细胞并 具有很高 的 自我 更新 能力 。它不 仅有免疫赦 免特性 ， 具有免疫 还 调节作用 ， 可抑制同种 异体免疫反应 。在 自身免疫性疾病 的治疗 、 器官移植方 面起 着重要作用 ， 具 有十分诱人的前景 ， 也是 当前研究 的热点和焦点 。
【 关键词 】 Ｍ Ｃ ； Ｓｓ 器官移植 ； 免疫抑制
织 比如 胎 儿 的 肺 和 血 液 。此 外 ， 带 血 也 已 经 成 为 脐
ＭＳ ｓ Ｃ 的一个来 源 。
１７ ９ ６年 ， ｒ ｄ ｎｔ ｎ等根 据骨髓 来 源 的成 纤维 样 Ｆｉ ｅｓ ｉ ｅ ｅ 细胞和造 血干细胞 系对 细胞 培养皿底 部 的贴 附性 的差 异， 首次从 兔 骨 髓 中成 功 分 离 了 ＭＳ ｓ】。随 后 的研 Ｃ 究 发现 ， Ｃ 不 仅可 以分化 为 中胚 层 的各 种 细胞 ， ＭＳ ｓ 而
ｓｌ－ｅ ｅ ｎ ｅｌ ｗｉ ｈ ｏｅ ｔ ｌ ｏ ｄｆｅｅ ｔ ｔ ｎ ｏ ｖ ｒ ｕ ｅｌ ｙ ｅ ．ＭＳ ｍｍｕ ｅｐ ｖｌｇ ａ ｅ ｂ ｅ ｘｅ ・ ｅｆ ｎ ｗｉ ｇｃ ｌ ｔ ｔ ｅｐ ｔｎ ｉ ｉ ｒ ｎ ｉ ｅ ｉｔ ａ ｏ ｓ ｃ ｌ ｔｐ ｓ ｒ ｓ ｈ ａｔ ａ ｉ Ｃｓｉ ｎ ｒ ｉ ｅ ｈ ｖ ｅ ｎ ｅ ｔｎ ｉ ｅ ｓ ｅｙ ｓｕ ｉｄ ａ ｄ ｃ ａ ａ ｔ ｒ ｅ ｏ ｅ ｒｉ ｉ ｌ ｔ ｄ ｅ ｎ ｈ ｒｃ ｅ ｚ ｄ ｆ ｒｔ ｉ ｍｍｕ ｏｅ ｕ ａｏ ｙ ｐ ｏ ｅｔ ｓａ ｄ ｉｈ ｂ ｔ ｎ ａｌｉ ｖ ｉ ｈ ｎ ｒｇ ｌ ｔｒ ｒ ｐ ｒｉ ｎ ｎ ｉ ｉ ｏ ｌ ｍｍｕ ｉａｉｎ Ｔ ｅ ｅ ｃ ｌ ｔ ｅ ｉ ｏ ｎｚ ｔ ． ｈ ｓ ｅｌ ａ ｅ ｏ ｓ ｕ ｅｕ ｏ ｕｏ ｍｍｕ ｅ ｄｓ ａ ｅａ ｄ ｏｇ ｎ ｔ ｎ ｐ ａ ｔｔ ｎ Ａｔ ｒ ｓ ｎ ａ ｅ ｏ ｏ ｐ ｔ ｎ ｃ ｌ ｏ ｎ ｆ ｎ ｅ ｔ ｓ ｆ ｌ ｒａ ｔｉ ｆ ｎ ｉ ｓ ｎ ｒ ａ ｒ ｓ ｌ ｎａ ｉ ． ｅ ｅ ｔｉ ｈ ｓ ｃ ｍｅ ａ ｈ ｔ ｏ ｄ ｆ ａ ｉ ｔ ｖ ｓｉ ｅ ａ ｏ ｐ ｔ ｂ ｓ ａ ｏ ｐ ｏｉ —
间充质干细胞的免疫调节机制及其在器官移植中的临床应用
的 产 生 ，继 而发 挥 免 疫 抑 制 作 用 ［７。 ６］ －
、
引 言
间充 质 干 细 胞 （ ｓｎｈｍ ｌ ｔ ｅ ，Ｍ Ｃ 是 一 种 ｍｅｅｃｙ ａ ｓ ｍ ｃｌ ｅ ｌ Ｓ）
具有多分化 潜能 的成 体干 细胞 ，具有很 高 的可塑性 。目前
认为 ＭＳ Ｃ几乎 存 在 于人 体 所 有组 织 ，如骨 髓 、肌 肉、脂
第２ １ 年 第 ２期 ２卷 ３月 ０１
器官移植
Ｏｒ ａ ｒｎ ｐ ａ ｔｔ ｎ ｇ ｎ Ｔ ａ ｓ ｌ ｎａ ｉ ｏ
Ｖｏ． Ｎ ． Ｉ２ ｏ２ Ｍａ ０１ｌ Ｌ２
间充质 干细 胞 的免 疫 调 节 机 制及 其在 器 官移 植 中的 临床 应 用
赵江宁 综述
一
陈运 贤
除 了直 接 影 响 淋 巴 细 胞 ，ＭＳ 还 通 过 抗 原 提 呈 细 胞 Ｃ
（ ｎｉ ｎｐｅｅｔ ｇｃｌ ，Ａ Ｃ） 实现 对 免疫 细 胞 的间接 调 ａｔ ｅ．ｒｓｎｉ ｅｓ Ｐ ｇ ｎ ｌ 控 ，其 中树 突状 细胞 （ Ｃ）是参 与 ＭＳ Ｄ Ｃ免疫 调节反 应 中
最 重 要 的 Ａ Ｃ Ｍ Ｃ可 干 扰 Ｄ 的 分 化 、 成 熟 、功 能 的 各 Ｐ。 Ｓ Ｃ
２ ３二氧化酶 （ｎｏｅｍｉ ，－ｉ ｙｅａｅ Ｄ ，后者可 ，一 ｉｄｌａ ｎ ２ ３ｄｏ ｇｎｓ ，Ｉ Ｏ） ｅ ｘ 通 过色 氨酸途径抑制效应细胞的增殖反应 ，这可能是 ＩＮ Ｆ． 的抑制增殖作 用 的机 制。但亦 有试验显 示 ，ＭＳ Ｃ可促 进 Ｂ
研究发现 ，Ｍ Ｃ在体 内外均 显示 出以免疫抑 制为 主的 Ｓ 免疫调节作用。一般认 为 ，ＭＳ Ｃ作用于绝大多数靶细胞 时 ， 需要进行黏附因子介导的细胞与细胞 间接触才能发挥作 用 ， 如 Ｍ Ｃ抑制 Ｔ淋巴细胞增殖 的过程 中 ，其表面 的抑 制性分 Ｓ
、
引 言
间充 质 干 细 胞 （ ｓｎｈｍ ｌ ｔ ｅ ，Ｍ Ｃ 是 一 种 ｍｅｅｃｙ ａ ｓ ｍ ｃｌ ｅ ｌ Ｓ）
具有多分化 潜能 的成 体干 细胞 ，具有很 高 的可塑性 。目前
认为 ＭＳ Ｃ几乎 存 在 于人 体 所 有组 织 ，如骨 髓 、肌 肉、脂
第２ １ 年 第 ２期 ２卷 ３月 ０１
器官移植
Ｏｒ ａ ｒｎ ｐ ａ ｔｔ ｎ ｇ ｎ Ｔ ａ ｓ ｌ ｎａ ｉ ｏ
Ｖｏ． Ｎ ． Ｉ２ ｏ２ Ｍａ ０１ｌ Ｌ２
间充质 干细 胞 的免 疫 调 节 机 制及 其在 器 官移 植 中的 临床 应 用
赵江宁 综述
一
陈运 贤
除 了直 接 影 响 淋 巴 细 胞 ，ＭＳ 还 通 过 抗 原 提 呈 细 胞 Ｃ
（ ｎｉ ｎｐｅｅｔ ｇｃｌ ，Ａ Ｃ） 实现 对 免疫 细 胞 的间接 调 ａｔ ｅ．ｒｓｎｉ ｅｓ Ｐ ｇ ｎ ｌ 控 ，其 中树 突状 细胞 （ Ｃ）是参 与 ＭＳ Ｄ Ｃ免疫 调节反 应 中
最 重 要 的 Ａ Ｃ Ｍ Ｃ可 干 扰 Ｄ 的 分 化 、 成 熟 、功 能 的 各 Ｐ。 Ｓ Ｃ
２ ３二氧化酶 （ｎｏｅｍｉ ，－ｉ ｙｅａｅ Ｄ ，后者可 ，一 ｉｄｌａ ｎ ２ ３ｄｏ ｇｎｓ ，Ｉ Ｏ） ｅ ｘ 通 过色 氨酸途径抑制效应细胞的增殖反应 ，这可能是 ＩＮ Ｆ． 的抑制增殖作 用 的机 制。但亦 有试验显 示 ，ＭＳ Ｃ可促 进 Ｂ
研究发现 ，Ｍ Ｃ在体 内外均 显示 出以免疫抑 制为 主的 Ｓ 免疫调节作用。一般认 为 ，ＭＳ Ｃ作用于绝大多数靶细胞 时 ， 需要进行黏附因子介导的细胞与细胞 间接触才能发挥作 用 ， 如 Ｍ Ｃ抑制 Ｔ淋巴细胞增殖 的过程 中 ，其表面 的抑 制性分 Ｓ
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间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)起 源于发育早期的中胚层 , 是一类具有高度自我更新 能力和多向分化潜能的成体干细胞. MSCs 具有免疫 原性低、造血支持、炎症趋化、免疫调节和提供营养 支持等生物学特性, 在组织损伤, 免疫调控和再生医 学领域受到了广泛的研究 [1]. 目前 , 该细胞已在临床 研究中用于造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病 (acute graft-versus-host disease, aGVHD)及自身免疫 性相关疾病的治疗中[2,3]. MSCs 既可以抑制过激的炎 症反应, 又能够对损伤的组织进行修复, 得益于其特 殊的免疫调节作用. MSCs 的免疫调节作用最早由 Bartholomew 等 [4] 人 在 2002 年发现, 间充质干细胞表达多种黏附分
1.2
MSCs 对免疫细胞的免疫调节作用
MSCs 可以对固有免疫系统和获得性免疫系统
的多种免疫细胞进行免疫调节, MSCs 被激活后通常 会对大部分的免疫细胞表现出免疫抑制的效果 [11,12]. MSCs 主要通过细胞与细胞间的直接接触和旁分泌产 生细胞因子等方式共同对靶细胞进行免疫调控. MSCs 通过细胞与细胞直接作用的方式可作用于多种 免疫细胞, 如自然杀伤细胞[13]、 T 细胞和 B 细胞等[14]. MSCs 通过旁分泌的方式产生细胞因子、趋化因子和 生长因子等大量生物活性物质 , 参与对免疫细胞的 调控 . 这些生物活性物质包括吲哚胺 2,3 双加氧酶 (indoleamine-2,3-dioxygenase, IDO) 、前列腺素 E2 (prostaglandin E2, PGE2)、白细胞介素(IL-6, IL-10)、 转化生长因子(transforming growth factor-, TGF-)、 肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)、白 血 病 抑 制 因 子 (leukemia inhibitory factor, LIF) 、 HLA-G 和一氧化氮(nitric oxide, NO)等[15], 它们通过 协同或拮抗作用共同形成了一个复杂的网络调控体 系[1]. 此外, MSCs 可通过分泌微囊泡, 发挥免疫调节 作用 . 微囊泡表面富含多种白细胞分化抗原标记 ( 如 CD63, CD81 和 CD9), 内含细胞因子、生长因子、转 录因子和多种 RNAs(mRNAs, miRNA, pre-miRNA 和 非编码 RNAs), 在免疫调节和细胞与细胞间通讯等 过程中都发挥关键作用[16].
人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)Ⅰ类 分子的表达, 下调 ULBP-3(NK 细胞活化性信号)的表 达, 从而保护“授权”后的 MSCs 不被 NK 细胞杀伤[11]. MSCs 被不同的炎症介质“授权”后表现出不同的免疫 调节表型 , 从而激活不同的信号通路调节免疫应答 . 这一发现对于了解 MSCs 与炎症微环境的信号交谈 提供了新的视角, 也为改善 MSCs 治疗不同疾病的效 果提供了理论依据.
800
1.3
不同种属之间的 MSCs 免疫调节的机制不同
MSCs 抑制淋巴细胞增殖存在多种机制, 其中产
生 IDO 或 NO 是很关键的步骤 , 但人和小鼠 (Mus musculus)的 MSCs 抑制淋巴细胞增殖的机制存在明 显的差异. 人 MSCs 通过产生大量的 IDO(仅少量的 NO)在抑制淋巴细胞增殖和增强调节性 T 细胞的功能 方面起到主要作用; 而小鼠 MSCs 通过一氧化氮合成
All article content, except where otherwise noted, is licensed under a Creative Commons Attribution 3.0 Unported license. Downloaded to IP: 61.50.122.46 On: 2016-07-28 13:48:12 /doi/10.1360/N052016-00132
中国科学: 生命科学 SCIENTIA SINICA Vitae
2016 年
第 46 卷 第 7 期: 799 ~ 808
《中国科学》杂志社
SCIENCE CHINA PRESS
评 述
间充质干细胞免疫调节的可塑性
黄庆雷, 魏晓飞*
北京市脐带血造血干细胞库, 北京 100176 * 联系人, E-mail: xfwei@ 收稿日期: 2016-03-14; 接受日期: 2016-05-06; 网络版发表日期: 2016-06-28
中国科学: 生命科学
2016 年
第 46 卷
第7期
酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)产生大量 NO 在抑制淋巴细胞增殖方面起到主要作用
[17]
Байду номын сангаас
的激活感受微环境的变化 . 炎症反应发生后的数小 时内 , 组织损伤产生或病原体表达的分子会被固有 免 疫 细 胞 表 面 的 Toll 样 受 体 (Toll like receptors, TLRs)所识别 , 主要通过激活巨噬细胞和中性粒细胞 等吞噬细胞启动先天性免疫应答 , 提供非特异性防 御的第一道防线[27]. TLRs 不仅在吞噬细胞表面表达, 也在基质细胞 (stromal cells) 包括 MSCs 表面表达 , TLR 通路激活后, MSCs 参与炎症微环境的形成[28,29]. (2) MSCs 在炎症反应的早期阶段促进免疫应答. 在炎症反应发生的早期阶段, MSCs 的促炎作用有利 于炎症微环境的形成. (ⅰ) MSCs 能增强中性粒细胞 的促炎效果. 在急性炎症反应发生的情况下, 中性粒 细胞在几分钟内迁移并聚集到炎症反应发生的部位 , 主要通过吞噬功能发挥作用 [30]. 无论鼠源还是人源 MSCs 实验都表明, MSCs 通过产生生长因子和集落 刺激因子等方式增强中性粒细胞的促炎效果 [31,32]. (ⅱ) MSCs 通过产生趋化因子募集淋巴细胞到达炎症 部位来增强免疫应答. MSCs 被促炎因子刺激后, 会 产生 CCL2, CCL3, CXCL-9, CXCL-10 和 CXCL-11 等 大量趋化因子家族成员[33,34]. (ⅲ) MSCs 可作为抗原 提呈细胞. 研究表明, 在低剂量 IFN-刺激下, MSCs 可具有部分抗原提呈细胞的作用 [35,36]. 无论体外还 是体内实验均表明, 低浓度的 IFN-刺激下 MSCs 会 上调 MHC-Ⅰ类和 MHC-Ⅱ类分子的表达, MSCs 会表 现出部分抗原提呈功能. MSCs 由 MHC-Ⅰ类分子介 导的抗原提呈功能可激活抗原特异性 CD8+细胞毒性 T 细胞[36]. (3) MSCs 能抑制过强的炎症反应维持组织的稳 态. 当有足量的促炎因子刺激时, MSCs 会表现出免 疫抑制的表型, 通过促进单核细胞转变为抗炎的 M2 型巨噬细胞, 降低炎症反应的严重程度, 维持组织的 稳态. MSCs 免疫抑制作用的发挥, 依赖 MSCs 与多种 免疫细胞的直接接触 (cellular contact) 以及产生大量 生物活性物质, 包括 PGE2 和 IDO, 促进巨噬细胞向 M2 型抗炎方向的极化, 抑制效应 T 细胞的功能, 促 进调节性 T 细胞的出现等多种机制[37]. MSCs 免疫调 节的可塑性对于平衡促炎和抑炎应答反应 , 维持组 织的稳态起到重要的作用.
引用格式: 黄庆雷, 魏晓飞. 间充质干细胞免疫调节的可塑性. 中国科学: 生命科学, 2016, 46: 799–808 Huang Q L, Wei X F. Plasticity of mesenchymal stem cells in immunomodulation. Sci Sin Vitae, 2016, 46: 799–808, doi: 10.1360/N052016-00132 © 2016《中国科学》杂志社
1 MSCs 的免疫调节能力
MSCs 表 达 低 水 平 的 主 要 组 织 相 容 性 复 合 体 (major histocompatibility complex, MHC)Ⅰ类分子 , 免疫原性较弱, 可保护 MSCs 免受 NK 细胞对其进行 杀伤[8]. MSCs 不表达 MHC-Ⅱ类分子和 B7-1, B7-2, CD40, CD40L 等共刺激分子, 这些分子是效应性 T 细 胞激活所必需的[9]. 共刺激分子的缺失, 使得 T 细胞 活化的第二信号不能激活, 导致 Th 细胞的无反应性 从而促成免疫耐受 . 虽然干扰素 (interferon-gamma, IFN-)可诱导 MSCs 表面 MHC-Ⅱ类分子的表达, 但 仍不足以刺激同种异体的免疫反应 [10] . 这种独特的 生物学属性使得同种异体间进行 MSCs 移植不会引 起免疫排斥反应. 但有证据表明, MSCs 表达一系列 可以激活 NK 细胞受体的配体 , 如 ULBP-3(UL16 binding protein 3), nectin-2, CD54 和 CD155 等, 表 达此类配体的 MSCs 易被活化的 NK 细胞识别并 杀伤[11].
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子 , 例如 , 血管细胞黏附分子 (vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1)、细胞间黏附分子(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)和淋巴细胞功能相 关 抗 原 3(lymphocyte function-associated antigen 3, LFA-3)等与 T 细胞相互作用 , 并能抑制有丝分裂原 诱导的淋巴细胞增殖反应 . 之后 , 大量文献报道了 MSCs 可以对固有免疫和适应性免疫的多种效应细胞 都具有免疫调节作用. MSCs 的免疫调节作用并不是 天然固有的 , 它通常所表现出来的免疫抑制作用需 要炎症微环境大量促炎因子的诱导[5]. MSCs 的免疫 调节能力很大程度上取决于其所处微环境中炎症介 质 (inflammatory mediators)的种类和浓度等 . 研究发 现, 不同程度的炎症介质会诱导 MSCs 表现出截然相