苯佐卡因的合成分析

苯佐卡因的合成

【摘要】

本试验阐述了局部麻醉剂苯佐卡因的制备方法。采用对甲基苯胺为原料。将对甲基苯胺先用乙酸进行酰胺化，以此来保护氨基，使其在第二步时不致于被氧化，然后将苯环上的甲基用高锰酸钾氧化成羧基，因为反应产物是盐，所以加入盐酸使其水解，从而得到对氨基苯甲酸，最后加入乙醇，在浓硫酸的催化下酯化制得对氨基苯甲酸乙酯。期间，对每一步的产品进行称重和熔点测试，并对最后的产物——对氨基苯甲酸乙酯进行红外光谱测试。

纯的对氨基苯甲酸乙酯，其熔程为91℃～92℃，颜色状态是白色的晶体状粉末。实验最终得到对氨基苯甲酸乙酯0.26g，熔程为 83.3℃～84.4℃，为奶白色晶体粉末。

【引言】

对氨基苯甲酸乙酯（别名：苯佐卡因），白色晶体状粉末，无嗅无味。分子量165. 19。熔点91-92℃。易溶于醇、醚、氯仿。能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸。难溶于水。

其作用：1.紫外线吸收剂。主要用于防晒类和晒黑类化妆品，对光和空气的化学性稳定，对皮肤安全，还具有在皮肤上成膜的能力。能有效地吸收U．V．B区域280-320μm 中波光线区域)的紫外线。添加量通常为4％左右。2. 非水溶性的局部麻醉药。有止痛、止痒作用，主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速，约30秒左右即可产生止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经系统。1984年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达104种之多，苯佐卡因的市场前景是广阔的。

以对硝基苯甲酸为原料制备苯佐卡因，此方法是h.svlkowshi于1895年提出的，反应时将对硝基苯甲酸在氨水的条件下，用硫酸亚铁还原成对氨基苯甲酸，然后在酸性条件下用乙醇酯化，得到苯佐卡因产品。制备方法如下：

在第一步反应中，在氨水的条件下，硫酸亚铁在碱性环境下容易形成氢氧化物沉淀。硫酸亚铁还原生成的氨基苯甲酸，由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀，而混于铁泥中不易分离，此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故其第二步的酯化反应的效率也不高，产物的收率较低。

本实验以对甲苯胺为原料，通过乙酰化、氧化、酸性水解和酯化四个步骤，制取苯佐卡因。本制备方法所用的条件较温和，但反应步骤较多，收率低，在工业生产中，生产环节多而不易于控制，一般用于实验室制备少量产品。

【实验材料】

对甲苯胺、高锰酸钾、无水乙醇、95%乙醇溶液、乙酸乙酯、锌粉、无水硫酸镁、七水硫酸镁、浓盐酸、18%盐酸溶液、浓硫酸、冰醋酸、10%氨水溶液、10%碳酸钠溶液

图1 图2 图3

[实验方法]

1.总的实验路线

2.分步路线

1）对甲基乙酰苯胺的合成

在100mL圆底烧瓶中，加入10.7g对甲苯胺（0.1mol, M=107.16g/mol)）后，缓慢加入14.4mL冰醋酸 (0.25mol)及少许锌粉（约0.1g）（目的是防止对甲苯胺氧化），混合均匀后，装上刺形分馏柱，接一蒸馏装置。将圆底烧瓶在石棉网上用小火加热，使对甲苯胺溶解，溶液成褐黄色。然后逐渐升高温度达到100℃左右，维持温度在100℃-110℃，反应约1.5小时，温度计读数下降，表示反应已经完成。在搅拌下趁热将反应物倒入200mL冷水中，冷却后抽滤析出的固体，用冷水洗涤，粗产物用乙醇和水的混合液（乙醇：水=7：3）重结晶（15克粗产品溶于100mL乙醇和水的混合液中回流做重结晶），抽滤得白色固体，干燥，称重并测其熔点（纯对甲基乙酰苯胺的熔点为148-151℃），计算产率。

2）对乙酰氨基苯甲酸的合成

在500mL烧杯中，加入对甲基乙酰苯胺7.5g（0.05mol，M=149.16g/mol），七水硫酸镁20g（0.08mol，M=246g/mol）、16g高锰酸钾（0.11mol,M=158.03g/mol）和420mL的水，将混合物充分搅拌并在水浴上加热到约85℃，维持此温度继续搅拌45分钟。混合物变成深棕色，趁热用二层滤纸抽滤除去二氧化锰沉淀，不干净可以重新过滤一次（二氧化锰沉淀颗粒较小，抽滤速度较慢，也可以用菊花滤纸过滤）。如果滤液呈紫色，高锰酸钾过量，则用20%硫酸溶液酸化至溶液呈酸性后加无水乙醇与其反应直到溶液无色，继续加20%硫酸溶液酸化至生成白色固体，抽滤，压干，干燥，计算产率并测化合物的熔点。（对乙酰氨基苯甲酸熔点为250-252℃）

3）对氨基苯甲酸的合成

在100mL圆底烧瓶中加入对乙酰氨基苯甲酸9.0g(0.05mol)，加入约72 mL的18%的盐酸溶液进行水解（以每克干产物用8mL18%的盐酸来计算盐酸溶液的量），用小火缓缓回流30min，（加热如果不溶解，继续加18%的盐酸，如果还不溶，可能是产品不纯）。待反应物冷却后，加入50mL冷水，然后用10%氨水中和到pH值为5左右，（若氨水过量可加入少量冰醋酸以控制酸碱度），充分摇振后置于冰浴中骤冷以引发结晶，必要时用玻璃摩擦瓶壁引发结晶直到有白色晶体析出。抽滤收集产物并压干，干燥，计算产率并测熔点。（纯化合物熔点为186-187℃）

4）对氨基苯甲酸乙酯的合成

在50mL 圆底烧瓶中，加入对氨基苯甲酸1.7g(0.0125mol )，23mL 95%乙醇，旋摇烧瓶使大部分固体溶解。将烧瓶置于冰浴中冷却，加入1.8mL 浓硫酸，立即产生大量沉淀，将反应混合物在水浴上回流1小时，并时加摇荡。将反应混合物转入烧杯中，冷却后分批加入10%碳酸钠溶液中和，直至加入碳酸钠溶液后无明显气体释放。反应混合物接近中性时，检查溶液pH 值，再加入少量碳酸钠溶液至pH 为9左右。在中和过程中产生少量固体沉淀。将溶液倾析到分液漏斗中，向分液漏斗中加入15mL 乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，在水浴上蒸去乙酸乙酯和大部分乙醇，至残余油状物约4mL 为止。残余油状物用50%乙醇的水溶液重结晶，然后菊花滤纸过滤（也可以抽滤）。然后冰水冷却，抽滤，洗涤，干燥得白色结晶状固体，称重，计算产率，测产物熔点并做红外光谱分析（纯熔点为90-91℃）。

[结果与讨论] 药品

项目

对氨基甲苯 对甲基乙酰苯胺 对乙酰氨基苯甲酸 对氨基苯甲酸 对氨基苯甲酸乙酯 相对分子量

107 149 179 137 165 实际产量（g ）

/ 9.0 7.0 0.8 0.2 理论产量（g ）

/ 14.90 9.01 3.55 1.57 产率

/ 60.40% 77.69% 22.54% 12.74% 熔点 / 152.4℃～ 152.8℃ 248.5℃～ 249.0℃ 185.8℃～ 186.0℃ 87.7℃～

88.3℃

颜色状态 白色粉末状晶体 白色针状晶体 微黄色针状晶体 黄色纤维状晶体

白色晶体

苯佐卡因的红外光谱(见末页)

分析：其中 3344.75-1m c ，3423.94-1m c 处为伸胺上的N —H 振动吸收峰；

3222.59-1m c 为苯环中C —H 的峰值；