体外诊断试剂稳定性问题理解
体外诊断试剂运输稳定性研究方案
体外诊断试剂运输稳定性研究方案体外诊断试剂是一种用于检测人体样本中生化指标、疾病标志物等的试剂，其质量和稳定性对于检测结果的准确性至关重要。
而试剂在运输过程中受到温度、湿度、震动等不利环境因素的影响，可能导致试剂的降解和失效。
因此，需要进行体外诊断试剂运输稳定性的研究，以保证试剂在运输过程中的稳定性和可靠性。
本研究旨在评估体外诊断试剂在运输过程中的稳定性，具体方案如下：1.样品选择从市场上随机选取一批体外诊断试剂，包括不同制造商和不同类型的试剂。
确保选取的试剂能够涵盖常见的体外诊断试剂。
2.环境条件设置模拟实际运输环境，设置不同的温度、湿度和震动条件。
可以参考国内外相关标准和规范，确定合适的环境参数。
例如，可设置不同温度（常温、低温、高温）、湿度（相对湿度20%-80%）、震动（低频、中频、高频）条件。
3.运输箱选择选择合适的运输箱，确保能够满足运输过程中的要求。
运输箱的选取应考虑到绝缘性、隔热性、防潮性和防震性等因素。
4.试剂包装将选取的试剂进行适当的包装，以保护其在运输过程中不受到外界环境的影响。
包装材料可以使用常见的防潮、防震材料，如聚乙烯泡沫、吸湿剂等。
确保包装材料不会对试剂产生污染或化学反应。
5.试剂运输将包装好的试剂放入运输箱中，根据预设的环境条件，进行试剂的运输。
运输过程中，需保证运输箱的密封性和稳定性，避免温度、湿度和震动的剧烈变化。
6.试剂检测在运输过程结束后，对试剂进行检测，评估其稳定性。
检测指标可以包括试剂的活性、纯度、保存条件等。
对于常见的体外诊断试剂，可以通过比较运输前后的检测结果，评估试剂在运输过程中的稳定性。
7.数据分析和结果评估根据试剂检测结果，进行数据分析和结果评估。
参考相关标准和规范，对运输过程中的试剂稳定性进行评价，确定是否满足要求。
8.结论和建议根据研究结果，给出相应的结论和建议。
如果试剂在运输过程中的稳定性较好，可以提出合理的运输条件和建议；如果试剂的稳定性存在问题，可以提出相应的改进措施，如调整包装材料、改善运输环境等。
体外诊断试剂产品稳定性研究
使用稳定性
上机稳定性 复溶稳定性 开瓶/开封稳定性
冻融稳定性
-20℃储存类的产品 部分地域的特殊季节（如东北地区冬天发运）
稳定性研究报告
技术标准与可接受限度 数据分析 评价与结论
注册申报提交的稳定性数据
以厂房车间中进行试生产产品进行稳定性数据评估 调整策略，缩短研制时长，可以采取先提供实验室研制阶段数据，注册评审发补阶段，再提供完整的试生产阶段稳定性数据
理化指标
颜色 pH 颗粒大小 沉淀物 浊度 纯度 等等·评价的技术标准
试剂性能指标
定性试剂 半定量试剂
质控盘
阳性样本 阴性样本
准确度变化
阴性符合率 阳性符合率
检出限/最低检测限
精密度
交叉与干扰
参考定性试剂
定量试剂 各项标准的可接受限度
准确度变化
多浓度水平定值质控品 回收率
可参考已上市同方法学试剂的稳定性 如适用，可先进行加速破坏试验，对实时稳定性进行预测
间隔
以有效期12个月为例，稳定性研究做到15个月左右，可第3、6、9、11、12、13、14、15个月进行性能检测（不是绝对，遵循前松后紧原则）
实施方案
评价样品制备来源 技术标准与可接受限度 分析确定需要进行的稳定性类别 批次、时长、间隔
线性范围
检出限/最低检测限
精密度
交叉与干扰
试验批次
实时稳定性研究——3个批次 模拟运输稳定性研究——1个批次
使用稳定性
上机稳定性 开封稳定性 开瓶稳定性
1个批次
延长效期的稳定性研究，3个批次 对于可能影响稳定性的变更，1个批次
试验时长和间隔
原则 时长
实时稳定性研究考察时间应涵盖所预期的有效期，且应包括足够的安全性余量 如果必要，还应持续到可以确定产品性能出现明显变化的时间。 根据产品的理化性质，适当选择稳定性研究试验的时间间隔，对于环境因素敏感的产 品，应适当增加考察时间点。对于由于仪器和试剂而产生的变异较大的产品，亦应 适当增加考察时间点，以便能够从数据的变化趋势评价产品质量的变化情况。 前松后紧：前期间隔可适当大一些，越接近预期的效期时，检测频次应适当增加
体外诊断试剂临床评价要求及实例解读
体外诊断试剂临床评价要求及实例解读体外诊断试剂是现代医学中常用的重要工具，可以用于检测人体内的各种生理指标和病理标志物，从而帮助医生进行诊断、预测和监测疾病。
为了确保体外诊断试剂的准确性和可靠性，对其进行严格的临床评价是十分必要的。
本文将介绍体外诊断试剂临床评价的要求和一些实例解读。
一、体外诊断试剂临床评价的要求1.准确性：准确性是体外诊断试剂的核心要求，包括灵敏度和特异性。
灵敏度是指试剂对阳性样本的检测能力，特异性是指试剂对阴性样本的排除能力。
评价准确性需要收集大量样本进行比对分析，比较试剂结果与参考方法或金标准的一致性。
2.精密度：精密度是指在同一实验室、使用同一试剂和仪器的条件下，重复测量结果的一致程度。
通过反复测量同一样本，计算其变异系数或标准差，评估试剂的精密度。
3.稳定性：稳定性是指试剂在储存和使用过程中的性能变化情况。
常见的稳定性评价指标包括试剂在不同温度下的保存稳定性、冻结-解冻稳定性和长期储存稳定性等。
4.影响因素：评价试剂的性能时，还需要考虑可能影响结果的因素，如干扰物质、样本处理方法和仪器漂移等。
通过添加不同浓度的干扰物质，检测试剂对其的耐受性，以及不同样本处理条件下试剂的可靠性。
5.临床应用价值：体外诊断试剂不仅需要具备准确性和精密度，还需要有明确的临床应用目的和价值。
对于预测疾病风险的试剂，需要进行大规模的队列研究，统计分析试剂结果与疾病发生率之间的关系，确定其预测价值。
二、体外诊断试剂临床评价实例解读以心肌肌钙蛋白T试剂为例，介绍体外诊断试剂临床评价的实例解读。
1.准确性评价：针对心肌肌钙蛋白T试剂的准确性评价，可以选择收集心肌梗死和非心肌梗死患者的血清样本，分别使用该试剂和参考方法进行测定。
结果显示，心肌肌钙蛋白T试剂的灵敏度为95%（即能够检测到95%的心肌梗死患者），特异性为98%（即能够排除98%的非心肌梗死患者），与参考方法的结果一致性良好。
2.精密度评价：在同一实验室，选取不同浓度的心肌肌钙蛋白T标准品进行多次测定，计算其变异系数或标准差，结果显示试剂的精密度良好（变异系数为3%）。
ivd体外诊断试剂标准及要求
ivd体外诊断试剂标准及要求体外诊断试剂是指应用于人体体液、组织和细胞外标本中的试剂，通过测定体液、组织和细胞外标本中的生物体、物质或标记物的变化来提供疾病的诊断、预测、监测、筛查和预后判断的信息。
它起着“通过实验研究，有助于诊断和预测疾病变化”的作用。
标准和要求是确保体外诊断试剂质量和安全性的重要依据。
一、质量控制的标准和要求1.试剂的准确性：体外诊断试剂应准确测量各种指标，其测试结果应与实际情况相符合。
试剂的准确性可以通过与参考方法和已知浓度样品进行比较来评估。
2.试剂的精密度：体外诊断试剂应具有良好的重复性和一致性，即重复测量同一样本应得到相似的结果。
试剂的精密性可以通过多次测定同一样本来评估。
3.试剂的灵敏度：体外诊断试剂应具有灵敏的检测能力，能够检测到生物体、物质或标记物的低浓度。
4.试剂的特异性：体外诊断试剂应具有良好的特异性，能够区分目标物与其他类似物质的差异。
5.试剂的稳定性：体外诊断试剂应具有良好的稳定性，即在有效期内能够保持其性能和质量不变。
6.试剂包装的标识：体外诊断试剂包装上应标明产品名称、规格、有效期、储存条件、使用方法、注意事项等必要信息，以便用户正确使用。
二、安全性的标准和要求1.试剂的毒性评估：体外诊断试剂应经过毒性评估，确保其对人体无毒、无刺激、无致敏等副作用。
2.试剂包装的鉴别和防护：体外诊断试剂应包装完好，能够有效防止试剂泄漏、污染和受潮，避免对人员和环境造成伤害。
3.应急处理和废弃物处理的规定：体外诊断试剂应有相应的应急处理措施和废弃物处理方法，以确保使用过程中人员和环境的安全。
4.用户培训和操作指南：体外诊断试剂生产商应提供相应的用户培训和操作指南，以确保用户正确操作和使用试剂。
三、生产和质量管理的标准和要求1.试剂生产工艺和设备：体外诊断试剂的生产应符合相关的质量管理规范，包括合格原材料的采购与控制、生产工艺的控制和调整，以及设备、环境和人员的合理管理。
体外诊断试剂稳定性共性问题答疑
体外诊断试剂稳定性共性问题答疑
体外诊断试剂稳定性研究储存条件有什么要求？
体外诊断试剂稳定性是在制造商规定界限内保持其性能特性的能力。
在进行试剂稳定性研究时，应充分考虑可能影响试剂性能或效果的变量，考虑环境因素的变化，包括最不利情形（the worst case）。
研究过程中试剂应储存在制造商规定的条件下，该条件根据测试用设备的能力或产品的预期储存条件来设定，应能充分验证最不利条件下的产品稳定性。
研究结果应能证明申报产品在声称的储存条件和时间内能够满足稳定性要求。
建议申请人在研究资料和稳定性声称中明确储存条件的具体范围，如“2~8℃条件下保存”，不建议采用“冷藏”、“冷冻”、“室温”等不确定字样描述储存温度。
体外诊断试剂产品技术要求的性能指标中是否必须纳入“稳定性”指标？
依据《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家药监局2022年第8号通告）“四、性能指标要求”中的举例，“医疗器械货架有效期”属于“不建议在技术要求性能指标中规定的研究性及评价性内容”。
此建议也适用于体外诊断试剂的产品技术要求，“稳定性”可不纳入体外诊断试剂产品技术要求的性能指标中。
体外诊断试剂样本稳定性研究用样本应当重点考虑的因素是什么？
应重点考虑样本浓度的选择，至少包含阴性样本、弱阳性样本和中/强阳性样本，以考察不同浓度样本的稳定性及对检测是否产生影响。
浅析体外诊断试剂稳定性研究
.30中国医疗器械信息 | China Medical Device Information标准检测Standard and T esting体外诊断试剂稳定性的定义在GB/T 29791.1-2013中有明确描述：体外诊断医疗器械在制造商规定界限内保持其性能特性的能力[1]。
该标准中明确了稳定性适用的三种情形：一是适用于当体外诊断试剂、校准物或控制物在制造商规定的条件下储存、运输和使用时；二是按照制造商使用说明制备、使用和贮存的复溶后冻干材料、工作液和从密闭容器中取出的材料；三是校准后的测量仪器或测量系统，对体外诊断试剂而言，测量系统的稳定性通常用时间来量化。
稳定性作为体外诊断试剂保持产品安全有效的重要指标，对产品的生产、运输、保存和使用等环节具有重要的指导意义。
美国临床和实验室标准协会（Clinical and Laboratory Standards Institute ，CLSI ）在其指南EP25-A 中，对体外诊断试剂稳定性研究的目标、稳定性研究计划、稳定性研究过程路径，以及实时稳定性、加速稳定性研究方法等都作了详细的描述[2]。
在附录中，还结合具体实例分析了测量漂移（Measure and Drift ）、将加速稳定性实验数据用阿伦尼乌斯方程（Arrhenius Equation ）推导产品保存期限，以及基于线性回归分析来确定稳定性研究中的时间点设置等。
该指南为体外诊断试剂的稳定性研究提供了重要的技术参考。
国家食品药品监督管理总局（CFDA ）在2014年9月5日发布的《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2014年第44号）》中，对体外诊断试剂的稳定性研究提出了明确要求：包括至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究资料，并应当充分考虑产品在储存、运输和使用过程中的不利条件，进行相应的稳定性研究；应当详细说明稳定性研究方法的确定依据及具体试验方法、过程[3]。
体外诊断试剂的稳定性试验
体外诊断试剂的稳定性试验欧洲标准（EN1364：2002）与英国标准具有同等效力（CEN——欧洲标准委员会）序言此英国标准为EN13640：2002文件官方英文版本英国制定的这个文件是在技术委员会CH/69授权下制定的。
在体外诊断这块，它负责：——帮助查询者理解文件内容——向欧洲委员会上报查询者对该文件的解释，修改建议，并保持该文件的权威。
——关注国际和欧洲的进展并在该文件中颁布。
可以技术委员会秘书处申请获得委员会列出的组织名单参考英国标准所参考的资料部分可在BSI标准的目录“国际统一标准索引”找到，或在BSI标准电子目录软件中点击“Find”就可找到。
该标准主旨不是要包揽一项合同的所有条款，使用者要正确使用该标准。
体外诊断试剂的稳定性试验此欧洲标准是欧洲委员会（CEN）2001年12月27日制定并实施的：CEN成员国必须遵守CEN内部规则，在此规则的制约下，CEN各成员国采用此欧洲标准作为本国标准，但不能对该标准作任何改动。
最新条款和参考文件可向管理中心或CEN成员国申请获得。
该标准有三种官方版本（英语、法语、德语）。
CEN成员国可以把它翻译成本国语言版本，并上报管理中心以获得认可作为本国的官方版本。
CEN成员国是执行该标准的主体，它们是：澳大利亚、比利时、捷克、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、冰岛、爱尔兰、意大利、卢森堡、荷兰、马尔他、葡萄牙齿、西班牙、瑞典、瑞士和英国。
前言该文件（EN13640：2002）由技术委员会（简写TC）制定。
“体外诊断医用设备”部分由DIN 主持的秘书处负责。
通过出版同一文本或签注，各国可采用欧洲标准作为本国的标准。
在2002年9月前，那些标准相违反的款项必须取消。
此文件在欧洲委员会和欧洲自由贸易组织批令下由CEN制定，该文件支持欧盟指令。
与欧盟批令的关系见附见ZA附件A和ZA只具告知性，不作要求。
此标准包括一个参考资料根据CEN内部规定，下列国家的国标准机构必须实施欧洲标准：澳大利亚、比利时等（与上页所列相同）1、适用范围该欧洲标准适用于体外诊断药品，包括试剂产品，校准仪器、标准品和试剂盒，下面简称IVD 药品。
体外诊断试剂稳定性研究的影响因素和评价要求
体外诊断试剂稳定性研究的影响因素和评价要求摘要：体外诊断试剂是指在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品，可单独使用，也可与仪器、器具、设备或系统组合使用。
其中，用于血源筛查的体外诊断试剂和采用放射性核素标记的体外诊断试剂按照药品进行管理，其他体外诊断试剂按照医疗器械进行管理。
体外诊断试剂稳定性是指产品在生产企业规定的条件下储存，在规定的时间内保持其性能特性的能力，主要包括实时稳定性、运输稳定性、开瓶稳定性、冻融稳定性、机载稳定性、复溶稳定性（冻干产品）等。
稳定性作为评价体外诊断试剂保持产品性能的重要指标，对产品的研发、生产、运输、保存和使用等环节具有重要意义，通过稳定性研究可以评价和调整产品组方、工艺、包装材料等，确定产品的保存期限和开封后保存期限，明确产品的运输、储存和开封后的保存条件，并可在产品保存期限和储存条件等发生变更时，验证变更后的产品稳定性。
关键词：体外诊断试剂稳定性；影响因素；评价要求引言GB/T29791.1-2013明确定义了体外诊断试剂的稳定性:体外诊断医疗器械将性能特性保持在制造商规定的限度内的能力。
该标准规定了三种适用稳定性的情况:第一种情况涉及按照制造商规定的条件储存、运输和使用体外诊断试剂、校准器或调节器；二是按照制造商的指示从封闭容器中提取、配制、使用和储存的溶解干燥材料、工作液和材料；第三，这些是校准仪器或测量系统，其稳定性通常是在体外诊断试剂时测量的。
稳定性是保持产品作为体外诊断试剂的安全性和有效性的重要指标，也是指导产品生产、运输、保存和使用的重要指标。
1开展体外诊断试剂稳定性研究的目的体外诊断试剂可根据成分结构和反应原理分为不同类别，不同产品的成分比较复杂，许多体外诊断试剂本身就是生物制剂。
一些活性体外诊断试剂基质具有不同的化学不稳定性趋势，易发生水解、酶解和氧化等反应，影响试剂的质量和稳定性。
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体外诊断试剂稳定性问题
理解
Prepared on 22 November 2020
关于体外诊断试剂稳定性研究问题理解
稳定性研究是贯穿整个IVD产品研发阶段和支持IVD产品上市后研究的重要内容，是产品有效期的设定依据，可以用于对产品生产工艺、配方选择、包装材料选择合理性的判断，同时也是制定产品质量标准的基础，因此稳定性研究作为一项独立的注册资料是非常值得我们重视的，在稳定性研究过程中应该考虑到哪些方面，应该遵循什么样的基本原则需要我们深入的探讨，因为绝大部分IVD产品均含有生物活性成分，因此本文参考了生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）的相关要求，分八个方面阐述了对产品稳定性研究一些浅显的理解。
方案
在开展稳定性研究之前，首先需要制定稳定性研究的方案，包括确定研究用的样品、研究设定的条件、具体的研究项目、持续的研究时间、如何进行运输研究以及最后对研究结果的分析等。
对于我们常见的IVD产品一般包括三个方面的稳定性研究：长期（实时）稳定性研究、加速稳定性研究、强制条件稳定性研究，长期稳定性研究是制定产品保存条件及有效期主要依据，加速和强制稳定性研究是用于了解产品在短期偏离正常保存条件或极端条件下的稳定性情况，当然也可以作为确定保存条件和有效期的参考数据。
无论做哪一种稳定性研究，都需要对所选用的试验方法进行验证，确保其不会因为人员、时间、环境等外部因素带来不可接受的试验误差、对于长期稳定性研究尤其应注意其选用的试验方法应与产品出厂放行时所用的检验方法一致。
样本
在稳定性研究过程中一般应至少选用三个批次的样品进行试验，各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量要求均应保持一致，每批产品的数量应至少满足稳定性研究的需要，但如果产品的生产批量大小可能会对产品的实际性能造成影响的话，在成本可控的前提下建议可以采用强制条件稳定性研究，例如：满负荷批量生产三批产品进行产品稳定性研究。
产品的包装材料应保持与实际储存采用的包装材料相同，以验证包装材料是否对产品的稳定性会造成影响。
条件
稳定性研究应根据研究目的和产品的本身特点对研究条件进行摸索和优化，不应千篇一律的套用其他产品的验证方式。
在试验条件选择时应充分考虑今后的储存、运输以及使
用的全过程，分析汇总在这个过程中可能各种影响因素，尽量模拟实际的储运和使用环境制定长期、加速和强制条件试验等稳定性研究方案。
例如对于温度的研究，长期稳定性的温度条件应与实际保存条件一致，强制条件试验中的温度应达到可以观察到样品发生性能降低并超出质量标准的目的，加速稳定性研究的温度条件一般介于长期和强制条件之间，通常用于反应产品可能短期偏离于试剂保存条件的情况，比如运输途中的段时间温度超限是否会对产品的性能造成影响。
或者对于免疫层析类产品对于环境的湿度要求较高，但是如果能够证明产品的包装容器具有良好的密封性能，则无需在对不同湿度条件的稳定性进行研究。
再比如大部分诊断试剂均含有液体成分，正常状态下试剂瓶应直立放置，但如果试剂瓶被横置、倒置导至试剂液体接触到瓶盖的密封部分导至液体渗出、氧化、或腐蚀密封圈导至密封圈中的化学成分融入试剂中造成性能改变等情况出现，则需要在稳定性研究过程中设置不同的试剂瓶放置状态进行充分的评估，或者应识别这种可能的风险采取有效的措施提醒用户在储存或运输过程中不要横置或倒置产品。
项目
稳定性应该做哪些项目一般来说我们都是采用《产品技术要求》中已规定的项目，但作为稳定性研究的研究人员并不应该人云亦云，不究其根本，所以在选择稳定性研究项目时应充分的考虑产品敏感的，且可能反映产品质量、安全性、有效性的考察项目。
比如功能性试验一般包括敏感性、特异性、重复性、检测限、线性范围等，在研究过程中所使用的参考品应该是经过标准化的物质，不建议采用随意的选取的临床样本，避免出现评估结果的随机性错误以及系统性偏差。
对于重要的检验时间点，比如年度检测应对全部项目进行检定。
在长期稳定性研究过程中发现产品性能下降或者出现不符合标准的情况，建议对产品的不同组分进行鉴定，以明确导至性能下降的原因，并在改进之后重新进行稳定性研究时着重观察其变化趋势，评估改进的效果。
时间
参考药品生物制品的相关指导原则要求，长期稳定性研究时间设定的一般原则是“第一年内每隔三个月检测一次，第二年内每隔六个月检测一次，第三年开始可以每年检测一次。
如果有效期为一年或一年以内，则长期稳定性应为前三个月每月检测一次，以后每三个月一次”。
但上述建议并不能作为金科玉律照搬引用，还是要根据具体情况灵活的在研究方案中设定检测时间点，例如基于初步稳定性研究结果，针对产品性能可能会剧烈变化的时间段进行更加密集的检测。
原则上长期稳定性应尽可能做到产品不合格为
止，强制和加速稳定性研究应观察到产品不符合产品技术要求规定。
稳定性研究按照目前的法规要求可以持续要注册申报递交之前，也就是说在注册检验及临床试验过程中稳定性研究并不一定全部完成。
运输
在运输稳定性研究阶段应该在拟定的冷链保存和运输条件基础上完成，要充分考虑运输的路线、交通工具、距离、中转次数、时间、条件（温度、湿度、震动等）、包装情况（内包装、保温措施等）、温度监控器情况（温度监控器的数量、位置）等。
同时也应按照最恶劣的条件进行模拟，期间可以设置最长距离、温度极冷或极热、中转期间脱离冷链（考虑脱离后的环境温度、脱离的次数、脱离的总时间等）等，应通过运输稳定性研究确认在规定的保存条件下产品的运输稳定性以及在短暂脱离规定保存条件下运输对产品稳定性的影响情况。
结果分析
稳定性研究应按照拟定好的研究方案执行，并在方案中设定可接受的标准范围（不低于产品技术要求中的质量标准），以便于最终对研究结果进行有效的分析。
对于不同批次的产品稳定性研究结果应该具有较好的一致性，以验证产品的批间差异。
同批次产品在不同时间的检测结果应进行变异分析，观察其性能下降的趋势，再根据已设定的可接受标准确定产品的有效期和保存条件。
应用
稳定性研究结果的实际应用在产品说明书或产品标签的拟定中，在这两份材料中根据现有的法规要求应明确标示出产品的有效期和保存条件。
同时，在注意事项中也应注明在稳定性研究过程中发现的可能对产品性能带来风险的情况或行为，例如：是否可以被冷冻、是否要对光照敏感需要避光、是否对湿度敏感需要干燥环境等。
开封后稳定性与开封前不一致的产品应标明其开封后的保存条件和有效期限，对于冻干的产品应表明其复溶后产品的保存条件和稳定性等。