药物合成化学地地总结

一．药物作用的生物学基础

1.药物在分子水平作用分类：①非特异性结构药物：药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物理化性（脂水分配系数）质的影响②特异性结构药物：发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，包括立体空间上互补，在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，出发集体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。

2.生物靶点：①定义：与药物结合的受体生物大分子②种类：受体<例：G-蛋白偶联受体（GPCR）>、酶、离子通道、核酸③存在位置：机体靶器官细胞膜上、细胞浆内。

<1>以受体为靶点：药物与受体结合才能产生药效。（治疗高血压的血管紧张素2受体拮抗剂：沙洛坦，依普沙坦；中枢镇痛的阿片受体激动剂：丁丙诺啡，布托啡诺；阿尔法受体激动剂：阿芬他尼。）（受体亚型：肾上腺能受体：α1，α2，α3，β1，β2，β3，多巴胺受体D1，D2，D3，D4，D5，5-羟色胺受体：5-HT1A-1F）孤儿受体：其编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基

<2>以酶为靶点：由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。（降压药的血管紧张素转化酶抑制剂；肾上腺素抑制剂、调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂；康前列腺增生治疗药物中的5阿尔法还原酶抑制剂；非甾体抗炎药物中的环氧化没（COX—2）抑制剂；抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂一氧化氮氧化酶抑制剂）

<3>以离子通道为靶点：（Ⅰ类抗心律失常药为Na+通道阻断剂，主要药物：奎尼丁，利多卡因，美西津，恩卡尼，普罗帕酮；Ca2+拮抗剂：硝苯地平，尼卡地平，尼英地平，帕罗地平，非洛地平；K+通道激活剂：色马凯伦，尼可地尔，吡那地尔）

<4>以核酸为靶点：诺霉素和阿霉素

3.治疗效果：药物在体内发挥作用的关键：①药物到达作用部位的浓度（药物的动力学时相：通常以生物利用度和药代动力学参数来进行描述）②药物与生物的靶点相结合（药效学时相）

4.理化性质对药效的影响：

①溶解度分配系数对药效的影响：脂水分配系数：P=Co/Cw.（正辛醇化学性质稳定，本身无紫外吸收，便于测定药物浓度）

药物化学结构决定其水溶性和脂溶性。水溶性：<1>分子的机型和结合的极性基因<2>形成氢键的能力<3>晶格键

②溶解度对药效的影响：（例：<1>弱酸性药物：巴比妥、水杨酸类，在胃液中几乎不溶解成分子型，易在胃中吸收<2>弱碱型药物如奎宁和麻黄碱在胃液中几乎全为离子型，很难吸收，须在肠中吸收<3>碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也也很少，在胃内易吸收<4>完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差，消化道吸收也差，更不容易通过血脑屏障达到脑部）

5.药物立体结构对药效的影响：（几何异构和光学异构对药物活性有较大影响，例如：在雌激素的构效关系研究中，发现两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是必须的，而甾体母核对雌激素并非必须结构）

①几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的，几何异构体的理化性质和生理活动都有较大差异。如顺、反式己烯雌酚例子

②光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜像，除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质，但其生理活性则有不同的情况

（<1>在有些药物中，光学异构体的药理作用相同，如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性，但在很多药物中左旋和右旋的生物活性并不相同<2>光学活性体药物的两个对映体在活性上的表现可有作用完全相同，作用相同但强度不同，作用方式不同等几种类型<3>有时一个

对映体能抵消另一对映体的部分药效<4>除了药物受体对药物的光学活性有选择外，由于生物膜，血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收，分布和排泄的过程，均有立体选择性的优先通过与结合的情况导致药效上的的差别）

{D-(-)肾上腺素通过三个集团与受体结合：①氨基②苯环及其两个酚羟基③侧链上的醇羟基} 6.药物——受体相互作用的化学本质：

药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键的连接，形成药物——受体复合物，其中共价键得键很大，结合是不可逆的。

①共价键的结合：这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，他难以形成，但一旦形成也不易断裂。共价键是由有关原子间共享电子而形成的，在外部介质中只有当使用加热和活性较大的化学试剂时大部分共价键才能断裂，然而体内生物介质中大多数共价键是在温和的条件下通过酶的催化过程形成和断裂的（Eg：某些有机磷杀虫药，胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是过；具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素：青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键）

②非共价键的相互作用：<1>他们和相应受体间的结合通常是建立在离子键或更弱的结合力上，这些力于药物受体来说已足够牢固和稳定，使其不太易于从作用部位出去。（在生理ph 时，药物分子中的羧基，磺酰胺基和脂肪组氨基等基团，均成电离状态，季铵盐在任何ph 下都成电离状态。大多数带电荷的药物为阳离子，少数为阴离子。另一方面，主要由蛋白质构成的受体，其分子表面也有许多可以电离的基团）<例：精氨酸和赖氨酸的碱性基团，在生理ph时全都质子化，生成带正电荷的阳离子；组氨酸的咪唑环，色氨酸的吲哚环也可以质子化，但程度较低；冬氨酸和谷氨酸的酸性基团在生理ph时，通常完全电离，生成阳离子基团>（药物的离子与受体带相反电荷的离子可形成离子键结合。药物——受体间之间形成的这种例子间的结合，是非共价键中最强的一种，是药物受体复合物形成过程中的第一个结合点）<2>非共价键类型：加强的离子键、离子键、离子——偶极、偶极——偶极、氢键、电荷转移、疏水性相互作用、范德华相互作用（当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成复合物）二．新药开发的基本途径与方法

1.新药的药物化学研究通常分为两个阶段：①发现先导化合物②对先导化合物进行优化

2.先导化合物：有独特结构的具有一定活性的化合物

3.先导化合物的发现途径：

①从天然产物中得到<1>植物：（从中药青篙中分离出的抗疟有效成分青篙素为新型结构的倍半萜过氧化物。后采用结构修饰的方法合成了抗虐效果更好的篙甲醚和青篙素琥珀酸脂，治疗效果比青篙素高5倍，毒性低）<2>微生物资源（对β-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，用不同的β-内酰胺酶作区别试验，发现了克拉维酸和沙纳霉素等强力抑制β-内酰胺酶活性的药物）<3>动物内源性物质

②现有的药物作为新药研发的基础：<1>由药物副作用发现先导化合物（毒副作用：药物用于治疗的称治疗作用，其他作用常称为毒副作用）（例：a. 抗组胺药异丙嗪的镇静副作用→吩噻嗪类抗精神失常药；在发现了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的结果后，先后合成了许多磺胺酰类利尿药，如：呋塞米、吡咯他尼等都有很强的利尿作用）<2>通过药物代谢研究得到先导物（抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且副作用小，生效快）<3>以现有突破性药物作先导：例如兰索拉唑及其它的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑更强（Me-too药物：具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当）

③用活性内源性物质作先导化合物：现代生理学认为，人体被化学信使{生理介质或神经递质所控制。体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信使都具各自特殊的功能，并在