抗菌药物的主要代谢途径和剂量调整(20200916114746)
药物的药代动力学与药物剂量优化
药物的药代动力学与药物剂量优化药物代谢是药物在体内消除的过程，药代动力学研究的是药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程，通过对药物的代谢动力学进行研究，可以帮助我们了解药物在体内的行为规律，为合理使用药物提供依据。
药物剂量优化是根据疾病状态、患者特点以及药物副作用等因素，调整药物剂量，以达到最佳治疗效果的过程。
本文将探讨药物的药代动力学与药物剂量优化的关系与方法。
一、药物的药代动力学基本概念1. 药物的吸收药物吸收是指药物从给药部位进入体内循环系统的过程。
常见的给药途径有口服、皮肤贴服、注射等。
药物的吸收速度和程度对药物的疗效和毒性有重要影响。
药物的吸收可以通过测定血药浓度进行评估，得到血药浓度-时间曲线，从中可以获得药物的吸收速度与程度信息。
2. 药物的分布药物分布是指在药物进入体循环后，药物在体内各个组织和器官之间的分布过程。
药物的分布受到药物的脂溶性、蛋白结合率和器官血流等因素的影响。
药物在不同组织中的分布不均匀，有些组织对药物的吸收和分布具有选择性。
3. 药物的代谢药物代谢是指药物在体内转化为代谢产物的过程。
药物在体内通常经过两类代谢反应：相对较少的直接转化反应和相对较多的细胞色素P450酶介导的氧化反应。
药物代谢的主要目的是增加药物的水溶性，便于药物的排泄。
4. 药物的排泄药物排泄是指药物及其代谢产物从体内排出的过程。
最主要的排泄途径是肾脏排泄，通过尿液将药物及其代谢产物排出体外。
其他排泄途径包括胆汁、肺和乳汁等。
二、药物剂量优化的方法1. 个体化用药个体化用药是指根据患者的特点、疾病状态等因素，调整药物的剂量。
不同患者由于遗传差异、年龄、性别、疾病状态等原因会导致药物代谢差异，因此需要根据个体差异调整药物的剂量，以达到最佳疗效。
2. 药物监测与药物浓度控制药物监测是通过检测体内药物的浓度来调整药物的剂量。
一些药物的疗效与毒性与其血药浓度密切相关，因此可以通过监测血药浓度来进行调整。
例如，氨基糖苷类抗生素的使用需要监测血中药物浓度，避免过高或过低的用药导致不良反应或疗效不佳。
CRRT抗菌药物使用
• 连续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）：通过对流和弥散梯度清除溶质。
• 三种模式清除效率：CVVHDF ＞ CVVHD ＞ CVVH
Blood Purif. 2011 Aug; 32(2): 82–88.
• 超滤过程中，通过对流原理清除溶质的多少可以用筛选系数（Sc）,即超滤液中某溶质 浓度（Cuf）和血浆中的浓度（Cp）比值来表示 Sc=Cuf/Cp
的分子），且透析液或置换液流速相对较慢，药物分子可以充分进行跨膜转运，
故总体来说，抗菌药物相对分子质量大小对于其在CRRT时的清除影响不大。
抗菌药物 利奈唑胺 替考拉宁 万古霉素 替加环素 甲硝唑 替硝唑
分子 量 337 1875 1486 585.65 171.15 247.28
CRRT时药物的剂量 无需调整600mg/q12h 负荷剂量12mg/kg，每12小时给药一次，三次后，维 持剂量为24小时一次，6mg/kg 负荷剂量15-20mg/kg 维持剂量500mg q24-48h 首剂100mg，维持50mg/q12h 7.5mg/kg q6h 800mg/qd
蛋白结合率（PB） 90% 哌拉西林 21% 他唑巴坦 23% 10% 头孢哌酮 70-90% 舒巴坦 38% 40-65% 2% 13-21% 0-30%
CRRT时药物剂量 2g/q12-24h 2.25-3.375g/q6h 2g/q12h 3g/q8h1 1-1.5g/q8h 1g/q12h 0.5g/q6h 3-5mg/kg qd
CRRT治疗中 抗菌药物剂量调整 CRRT
目 录
CONTENTS
1 抗菌药物药代动力学 2 CRRT影响药物清除的因素
3 ICU常用抗菌药物的剂量调整 4 总结
抗菌药物体内代谢分析与安全性研究
抗菌药物体内代谢分析与安全性研究作者：冯邱凌来源：《中国科技纵横》2020年第08期摘要：抗菌药是临床常见药物种类，该类药物在人体内代谢具有自身特点。
了解抗菌药的药代动力学、代谢特点及不良反应，对制定药物治疗方案具有指导意义，且能避免药物不良反应。
关键词：抗菌药物;体内代谢;不良反应中图分类号：R978.1 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2020）08-0214-02近年来，由于抗菌类药物滥用现象，导致患者出现不良反应，增加患者机体毒性反应，严重损害患者健康。
对抗菌类药物药学动力、代谢方式、不良反应进行分析，能为临床用药提供指导意义。
基于此，本文对以往研究文献进行综述，现报道如下：1抗菌药物药代动力学分析1.1抗菌药吸收动力学1.1.1吸收效率抗菌药使用静脉滴注方式给药后能直接进入患者循环系统，而经口服、肌肉注射后，药物要经过诸多环节才能进入人体循环系统，如口服后，需经消化系统进行吸收，对药物进行分解，使其中活性成分被溶出，而后药物向吸收对药物进行处理后进行充分吸收，此时药物才能抵达靶向位置。
药物直接进入人体循环系统中后，其在人体各个环节中的分解、起效均在同一时间进行。
药物吸收速率与药物性质、形态等有关，与肠胃是否存在食物及食物种类等均有关。
患者对药物吸收越迅速，药物浓度峰值越高，抗菌药起效多数与药物浓度有关，浓度越强，治疗效果越好。
但对抗菌药物来说，研究人体的药物吸收速度意义不大，临床多以生物利用度来衡量抗菌药吸收率[1]。
抗菌药类型多样，使用方式均存在差异，对易被胃酸破坏的抗菌药，多采用肌肉或静脉注射，如青霉素G，该药经口服后会被胃酸破坏其成分，最终被有效吸收的药物成分仅为10%～30%，降低治疗效果。
但其他类型青霉素经口服后，药物吸收能达到50%以上。
1.1.2 血药浓度抗菌药物达到相应药物浓度会发挥杀菌作用，最终消灭病灶位置细菌，抗菌药达到最低杀菌浓度时，其在相应时间内能达到最小杀菌作用。
常用抗菌药物的药代动力学特性及药物相互作用
常用抗菌药物的药代动力学特性及药物相互作用常用抗菌药物在吸收、分布、代谢、排泄过程中需要注意的一些特性，与其它药物的相互作用。
标签：抗菌药物；药代动力学特性；药物的相互作用青霉素1、抗菌机理：抑制细菌细胞壁的合成，造成细胞壁缺损，水分进入高渗状态的菌体，把菌体胀破，导致细菌死亡，所以青霉素是杀菌药。
2、青霉素的排泄速度非常快，不到1小时血药浓度就下降一半，5个小时体内药量就以原形全部由肾脏清除。
因此青霉素主张一日2至4次给药，体内实验证实，青霉素有很强的抗菌后效应。
即细菌受青霉素一次杀灭后，需要6—12小时才恢复繁殖力，一般感染日2次给药就能达到治疗目的。
3、抗菌后效应（PAE），当抗菌药物与细菌接触后，药物浓度逐渐下降，直至全部排除后，对细菌的生长繁殖仍有抑制作用，此种现象称为抗菌后效应。
4、研究发现，青霉素本身并不是过敏原，引起过敏的是生产过程中产生的聚合物和残留的蛋白质肽类杂质。
所以生产中把杂质含量控制好了，过敏率就会降低。
青霉素换厂家后重新试敏非常必要，因为不同厂家生产的青霉素质量存在差异。
阿莫西林1、阿莫西林是氨苄西林的衍生物，具有苄氨基，耐酸可以口服。
2、阿莫西林在溶液中发生聚合反应，生成的聚合物是发生过敏反应的主要原因。
阿莫西林的聚合速度比氨苄西林还快。
因为聚合速度和溶液浓度成正比，所以静滴阿莫西林应选择容量比较大的输液剂溶解稀释，能减少聚合物的生成，降低过敏率。
3、阿莫西林对幽门螺杆菌有效，用于治疗消化性溃疡。
哌拉西林1、也是氨苄西林的衍生物，但哌拉西林只能注射，不能口服。
因为哌拉西林在苄氨基上引入了取代基，使苄氨基失去位障作用，不能阻止胃酸的破坏。
2、与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦等组成的复方制剂对铜绿假单孢菌作用显著。
2、多数细菌体内都没有叶酸还原酶，不能直接利用叶酸获得四氢叶酸。
但是有二氢叶酸合成酶，能利用对一氨基苯甲酸通过上边这个途径获得四氢叶酸。
磺胺类药物抑制二氢叶酸合成酶，阻断四氢叶酸的形成。
常见抗生素的用药剂量与给药途径
常见抗生素的用药剂量与给药途径抗生素是一类用于治疗感染性疾病的药物，广泛应用于临床实践中。
正确的抗生素剂量和给药途径的选择对于治疗效果和患者健康至关重要。
本文将详细介绍几种常见抗生素的用药剂量和给药途径，以帮助读者更好地了解和应用这些药物。
一、头孢菌素类头孢菌素类抗生素是广谱抗生素，常用于治疗多种感染性疾病。
头孢菌素类抗生素的剂量和给药途径根据具体药物种类和感染病原体的敏感性进行选择。
1.头孢曲松头孢曲松是一种第三代头孢菌素，常用于治疗呼吸道感染、尿路感染等疾病。
成人用药剂量通常为每次1-2g，每日2-3次分次口服。
儿童用药剂量则根据体重进行计算，通常为每日25-50mg/kg分次口服。
2.头孢呋辛头孢呋辛是一种第四代头孢菌素，适用于严重感染的治疗。
成人用药剂量为每次1-2g，每日2-4次分次静脉注射。
儿童用药剂量按照体重计算，通常为每日30-60mg/kg分次静脉注射。
二、青霉素类青霉素类抗生素是最早应用于临床的抗生素之一，具有广泛的抗菌活性。
青霉素类抗生素的剂量和给药途径需要根据感染类型和病原体敏感性进行选择。
1.青霉素G青霉素G常用于治疗链球菌感染、梅毒等疾病。
成人用药剂量为每次1-2百万单位，每日2-4次分次静脉注射。
儿童用药剂量为每千克体重1-2万单位，每日3-4次分次静脉注射。
2.苯唑西林苯唑西林适用于治疗呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染。
成人用药剂量为每次1-2g，每日3-4次分次静脉注射。
儿童用药剂量按照体重计算，通常为每日25-50mg/kg分次静脉注射。
三、氨基糖苷类氨基糖苷类抗生素广谱抗菌活性强，常用于治疗重症感染和耐药菌感染。
氨基糖苷类抗生素的剂量和给药途径需要根据患者的肾功能和药物排泄特性进行调整。
1.庆大霉素庆大霉素是一种常用的氨基糖苷类抗生素，用于治疗严重感染。
成人用药剂量为每次2-3mg/kg，每日2-3次肌肉注射。
儿童用药剂量通常为每日6-7.5mg/kg分次静脉注射。
抗菌药物PK-PD
浓度依赖性药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间 关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax 不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类 药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：
结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 。
Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.)
给药方案设计
为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀 灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学 相结合的原则给药。
T>MIC AUC>MIC 时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时 间的50%，临床疗效较好。
时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物
阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青 霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标：
AUC/MIC， T>MIC T1/2ß PAE 如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可获得较好疗效。
二、抗菌药物的药效动力学参数
5. 抗生素后效应（PAE） 抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）
系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后， 细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物 对其作用靶细菌特有的效应。
二、抗菌药物的药效动力学参数
6、抗生素后促白细胞效应（PLAE）
Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475
《抗菌药物药代动力学药效学临床应用专家共识》要点
《抗菌药物药代动力学/药效学临床应用专家共识》要点抗菌药物药代动力学/药效学（PK/PD）理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得到关注。
在目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给与足够的重视。
第一部分抗菌药物PK/PD理论相关概念一、抗菌药物的药代动力学简介1. 吸收：药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。
2. 分布：药物从给药部位进入血循环后，各种生理屏障向组织转运称为分布。
3. 代谢：药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。
4. 排泄：药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢产物经尿液或肠道排出体外。
二、抗菌药物的主要药效学（PD）指标1. 最低抑菌浓度（MIC）：是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度。
2. 最低杀菌浓度（MBC）：是指可杀死99.9%的病原菌所需的最低药物浓度。
3. 抗真菌药物最低有效浓度（MEC）：在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝对照，能使菌丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。
4. 防耐药突变浓度（MPC）：是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。
5. 耐药突变选择窗（MSW）：是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。
6. 抗生素后效应（PAE）：是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。
7. 抗菌药物后白细胞活性增强效应（PAALE）：是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性，表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一倍；但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β-内酰胺类未见明显的增强效果。
肾功能不全患者的抗菌药物剂量调整
四、常见抗菌药物在肾功能不全 时消除相的变化 及血液透析时剂量的调整
半衰期（h）
品名 正常人 肾功能不全者 血液透析 青霉素类 青霉素 0.5h（约19%肝脏代谢，约75%的给 药量于6h内经肾排泄） 1-1.3h（肝脏代谢，约60%的口服药 量于6h内以原形经肾排泄，20%以青 霉噻唑酸随尿液排泄） 2.5-10h 可清除，透析后给药
4、药物与蛋白结合特性 药物在体内大部分与蛋白质或组织结合，而游离于血液中的药物才可 以被透析清除。如与蛋白质结合率高的药物或与组织蛋白结合的药物 不能被透析清除，但可以通过吸附、灌流方式清除。当出现严重低蛋 白血症时，药物游离增多，清除也增多。当发生腹膜炎时，腹膜通透 性增高，某些蛋白质可通过腹膜，与蛋白质结合的药物有可能一同被 清除。 5、药物的分布容积（Vd） 指药物向体内组织分布的广泛程度。Vd 大的药物，组织分布程度大， 被血液透析清除的量小，反之Vd 少的药物可被移出的量较大。影响 分布容积的因素：水溶性与脂溶性程度，与组织或蛋白结合程度。Vd ＜ 1L/kg 的药物容易被透析清除，Vd ＞ 2L/kg 则极少被透析清除。
万古霉素
6h（80%-90%在24h内经肾以原形排泄）
7.5天
去甲万古霉素
6-8h（24h内80%以上药物以原形经肾排泄 ） 70-100h（80%以上的药物在16日内以原形 经肾排泄）
无尿者可延长至 8-10日 延长
替考拉宁
半衰期（h） 品名 正常人 硝基咪唑 单次给药后药动 学不变，肝 功减退者清 除减退 不变 血透可以有效清除本药及代 谢产物（血透患者半衰期为 2.6h） 血透可迅速清除本药及代谢 物，透析后给药 肾功能不全者 血液透析
女性×0. 85
理想体重： 男性：50kg+2.3kg/英寸（身高超过5英尺）
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抗菌药物的主要代谢途径
肝胆肾
氯霉素青霉素类
头抱哌酮大多数头抱菌素
多西环素氨曲南
米诺环素碳青霉烯类
莫西沙星氨基糖苷类
大环内酯类复方SMZ
克林霉素环丙沙星
甲硝唑左氧氟沙星
利奈唑胺万古霉素
异烟肼氟康唑
利福平
吡嗪酰胺
伊曲康唑
伏立康唑
1. 肝功不全时：有严重肝功损害时，主要经肝胆代谢的药物可考虑总剂量减半使
用，或换用非主要经肝胆代谢的药物
2. 肾功不全时：计算肌酐清除率（CrCI）。
男性（女性X 0.85 ）CrCI （ml/min）=140- 年龄（岁）X 体重（kg）
72 X血肌酐值（mg/dl）血肌酐换算1
mg/dl=88.41 moI/L
3. 氨基糖苷类每日剂量一次给药可显著降低其肾毒性。
4. 主要经肝胆代谢的药物，肾功不全时常不需要减量，但红霉素、克拉霉素、甲硝
唑和吡嗪酰胺例外。
5. 伊曲康唑和伏立康唑注射液中含有载体环糊精，有肾毒性，在CrCl时不推
荐使用。
部分药物肾功不全时剂量调整方案
抗菌药物正常剂量调整方法肾功不全时剂量调整（CrCI,ml/min )
<10
>50-90 10-50
阿米卡星15mg/kg, 减量12mg/kg, qd 4-7.5mg/kg, 3mg/kg, qd qd qd
亚胺培南0.5g q6h 减量和延长0.25-0.5g 0.25g 0.125-0.25g
给药间期q8h-q16h q6h-q12h q12h
1.0g q8h 1.0g q12h 0.5g qd
美洛培南 1.0g q8h 减量和延长
给药间期
2g q8h 2g q12h-qd 1g qd
头抱吡肟2g q8h 减量和延长
给药间期
2g q8h-q12h 2g qd 2g q48h
头抱他啶2g q8h 延长给药间
期
左氧氟沙750mg qd 减量和延长750mg qd 750mg首剂，750mg首剂，星给药间期750m q48h 500m q48h
1g q12h 1g q24-96h 1g/4-7d
万古霉素1g q12h 延长给药间
期
哌拉西林 3.375g 减量和延长 3.375g q6h 2.25g q6h 2.25g q8h q6h 给药间期
/他唑巴
坦
氟康唑200-400 减量200-400 mg 100-200 mg,100-200 mg, mg qd qd qd qd。