第08章(下)-化学物质的发育毒性和致畸作用

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物理化学因素
鸡蛋
畸形小鸡:
神经管缺陷、无脑畸 形、脊柱裂、独眼畸 形、心脏缺陷等
作用时间在决定畸形类型方面比损伤性质更重要。
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致畸作用因素
电离辐射 化学物和药物 病毒细菌感染 吸烟酗酒 母体代谢失调
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四环素牙
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先天性水俣病患者
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胚体-胎体毒性
➢胚体毒性:通常是指外源性理化因素造成的孕体着床前后
直到器官形成期结束的所有的毒性。 ❑表现为：胚体期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少
和吸收胎,也偶有死胎。 ➢胎体毒性 ：是指器官形成期结束后的因素引发的任何毒性
表现。 ❖包括胎儿死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构
➢ 致畸物（致畸原）：凡是能透过母体的胎盘屏障，直接作 用于胚胎细胞，引起胚胎发育障碍，导致先天性畸形的外 来物，称为致畸物或致畸原。
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变异:指同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间,有时 出现不完全相同的现象，是小的或次要的改变。一般认为 变异不影响正常生理功能，更不危及生命。
特点：此期受损的是早期胚胎的相对未分化细胞,可通过代 偿性的细胞增生加以修补，不会产生局部缺陷，最多出现 发育迟缓，若受损的细胞较多，可造成胚胎死亡，称为着 床前丢失。也有例外，如小鼠妊娠第2.5天、3.5天和4.5天 用甲基亚硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。
这一发育阶段被称为早期不易感期。
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发育毒理学(developmental toxicology)
研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、 直到性成熟的发育过程中,由于出生前接触导致 异常发育的理化因素或环境条件后的发病机制 和结果。
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第二节 发育毒性与致畸性
一、基本概念
发育毒性:出生前经父体或（和）母体接触外源性 理化因素,引起在子代到达成体之前这段时间内出 现的有害作用。
发育毒性与致畸作用
2代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
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Teratology (畸胎学) 来自于希腊语monster (怪胎) ,即 teras (畸胎) 。
1651年，William Harvey提出发育障碍学说:畸形起 因于器官或结构的不完全发育。
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二、发育毒性作用的特点和影响因素
（一）发育各阶段发育毒性作用的特点 1、着床前期 2、器官形成期 3、胎儿期 4、围生期和出生后的发育期
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1、着床前期
事件:发生受精、卵裂、进入子宫腔、囊胚形成、原肠胚形 成及着床。
时间：人类为受精后的第11－12天;啮齿类动物为最初的 ６天。
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➢ 出生缺陷 :指婴儿出生前即已形成的发育障碍。
■ 形态结构异常：结构畸形。 ■ 功能缺陷：智力低下,代谢和行为异常。
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➢不良妊娠结局:妊娠后不能产生外观和功能正常的
子代。包括所有的不良结果,如流产、死胎、死产、 宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼儿期死 亡等。
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反应停(thalidomide)事件
孕妇的理想选择? ➢ 1953年,联邦德国一家名为Chemie
Gruenenthal的制药公司研究人员发现， 反应停 （沙立度胺）具有一定的镇静安眠作用，而且 对 孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 ➢ 1957年10月1日该公司将反应停正式推 向市场。
变异是生命的一种特征，在生物学上具有适应与进化的意 义，变异并非畸形，但有时与畸形难于严格区分。一般情 况下，变异出现率较低，而且不呈现剂量与效应或反应关 系。但是在致畸试验中，如果某种变异出现较多，而且呈 现一定剂量效应或反应关系，即使不作为畸形，也应另行 记录，并在试验结果评定时，作具体分析。
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➢ 当时反应停成了 “孕妇 的理想选 择” ,在欧 洲、亚 洲、非洲和南美洲 被医生大 量处方给 孕妇以治疗 妊娠呕 吐。
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科学家们在研制反应停时,并 没有料到这种药物会产生如 此可怕的副作用。
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令人恐怖的副作用
到了1960年,欧洲的医 生 们开始发现，本地 区畸形婴儿的出生率 明显上升。这些婴儿 有的是四肢畸 形(主 要是双上肢的短肢畸 形)，有的是腭裂，有 的是盲儿或聋儿，还 有 的是内脏畸形。
异常，甚至肿瘤。
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在实验动物发育毒性试验中,通常不去区分胎儿与胚体，所 以使用胚胎毒 性（embryo-fetal toxicity）更恰当。
广义的说胚胎毒性包括孕体结构和功能方面的各种损害， 一般情况下，胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓， 而不包括结构畸形。
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➢ 畸形:在胚胎发育过程中,由于受到各种理化因素的影响，使 胚胎细胞的分化、器官形成和发育不能正常进行，以致出 现器官的器质性缺陷，造成形态结构的异常（狭义）。分 为严重畸形和轻微畸形。广义的畸形还包括生理、生化以 及精神（行为）发育缺陷。
➢ 致畸性和致畸作用：在妊娠期接触外源性理化因素引起后 代结构畸形的特性或作用。
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2、器官形成期
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发育毒性具体表现
生长改变:一般指生长迟缓,胚胎与胎儿发育在外来化合物的 影响下，较正常的发育过程缓慢。
结构异常：由于外来化合物的干扰，胎儿在出生时表现出形 态结构异常，即畸形。
功能缺陷：胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及行 为的缺陷或异常。
发育生物体死亡：由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿发 育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现为自 然流产、死产，死胎率增加。
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➢ 调查显示,孕妇在末次月经后第 34～ 50天是反应停
作用的敏感期。 ➢ 在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的
出生缺陷。
支付巨额赔偿金 ➢ 1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了
和解，Chemie Gruenenthal公司同意向控方支 付总额1.1亿德国马克的赔偿金。