心肌内向整流钾通道和心律失常
心肌内向整流钾电流的调控因素及相关心律失常
基金项目：贵州省科学技术厅临床研究中心项目（黔科合平台人才〔（２０１７）５４０５〕）；贵州省人民医院青年基金（ＧＺＳＹＱＮ〔２０１９〕１９）通信作者：杨龙，Ｅ ｍａｉｌ：ｙａｎｇｌｏｎｇ１００１＠１６３．ｃｏｍ心肌内向整流钾电流的调控因素及相关心律失常霍照美１，２ 田龙海２ 杨龙１，２（１．贵州医科大学，贵州贵阳５５００２５；２．贵州省人民医院心内科，贵州贵阳５５０００２）【摘要】心肌内向整流钾电流（ＩＫ１）由内向整流钾通道（Ｋｉｒ通道）家族成员Ｋｉｒ２．１通道介导。
细胞膜电位静息水平时Ｋｉｒ２．１通道处于开放状态，Ｋ＋外流增加；而当膜去极化时，Ｋｉｒ２．１通道的通透性降低，Ｋ＋外流减少。
ＩＫ１是形成心肌细胞静息膜电位的主要成分，在多种心律失常中发挥重要的作用。
现就ＩＫ１的调控及其相关心律失常做一综述。
【关键词】内向整流钾电流；离子通道；心律失常【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２２ ０７ ０１４ＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＦａｃｔｏｒｓａｎｄＲｅｌａｔｅｄＡｒｒｈｙｔｈｍｉａｓｏｆＩｎｗａｒｄＲｅｃｔｉｆｉｅｒＰｏｔａｓｓｉｕｍＣｕｒｒｅｎｔＨＵＯＺｈａｏｍｅｉ１，２，ＴＩＡＮＬｏｎｇｈａｉ２，ＹＡＮＧＬｏｎｇ１，２（１．ＧｕｉｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕｉｙａｎｇ５５００２５，Ｇｕｉｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＧｕｉｚｈｏｕＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｇｕｉｙａｎｇ５５０００２，Ｇｕｉｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｗａｒｄｒｅｃｔｉｆｉｅｒｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｕｒｒｅｎｔ（ＩＫ１）ｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＫｉｒ２．１ｃｈａｎｎｅｌ，ａｍｅｍｂｅｒｏｆｉｎｗａｒｄｒｅｃｔｉｆｉｅｒｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌ（Ｋｉｒｃｈａｎｎｅｌ）ｆａｍｉｌｙ．Ｗｈｅｎｔｈｅｃｅｌｌｍｅｍｂｒａｎｅｐｏｔｅｎｔｉａｌａｔｔｈｅｒｅｓｔｉｎｇｌｅｖｅｌ，Ｋｉｒ２．１ｃｈａｎｎｅｌｗａｓｏｐｅｎａｎｄＫ＋ｏｕｔｆｌｏｗｉｎｃｒｅａｓｅｄ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｏｆＫｉｒ２．１ｃｈａｎｎｅｌｄｅｃｒｅａｓｅｓｗｉｔｈｃｅｌｌｍｅｍｂｒａｎｅｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ｒｅｓｕｌｔｉｎｇｉｎｔｈｅｄｅｃｒｅａｓｅｏｆＫ＋ｏｕｔｆｌｏｗ．ＩＫ１ｉｓｔｈｅｍａｉｎｃｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆｒｅｓｔｉｎｇｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ，ａｎｄｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ．ＴｈｅｐｕｒｐｏｓｅｏｆｔｈｉｓｐａｐｅｒｉｓｔｏｒｅｖｉｅｗｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓａｂｏｕｔｂｏｔｈｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｔｅｄａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓｏｆＩＫ１．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｉｎｗａｒｄｒｅｃｔｉｆｉｅｒｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｕｒｒｅｎｔ；Ｉｏｎｃｈａｎｎｅｌ；Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ 心肌细胞的电活动是心脏兴奋性、自律性、传导性和收缩性的基础，由细胞的跨膜电位决定，包括静息电位和动作电位的形成［１ ２］。
离子通道和心脏疾知识讲解
（五）离子通道在生命科学中的作用
1、通道与疾病
通道亚单位的
基因突变或表 达异常
结构或 功能异常
如:氯离子通道疾病(囊性纤维化病)
离子通道的功能减弱 或增强，导致机体生 理功能紊乱
因基因突变 氯离子通道的缺陷 必将影响外分泌腺 导管上皮细胞膜对 氯离子的通透性减 低，从而导致囊性 纤维化病的出现
北欧人群中致死性隐性遗传 氯离子通道疾病----囊性纤维化病
快钠通道：少量钠通道开放，钠离子循电化学梯度内流，达到快钠 通道的阈电位时快钠通道开放，钠离子大量内流，导致膜的去极化。 去极化反而又促进快钠通道开放，钠离子内流。当达到钠平衡电位 时，钠离子流动结束。快钠通道可被河豚毒选择性阻断。
慢钠通道：失活很慢，存在于心肌细胞中
Ito通道：激活道：
内向整流钾通道Ik1：没有门控，不受膜电位的控制，也不受激动剂的 控制，开放程度受膜电位影响。静息电位的膜电位水平，处于开放状 态钾离子经此通道外流，是细胞膜内负电，膜外正电的基础；静息电 位基础上，如果膜电位进一步超极化，细胞膜内电位更负，那么钾离 子顺此通道内流，超极化越大，内流越多；静息电位基础上，去极化 时，钾离子却不能成比例外流，而是去极化时该通道通透性降低，钾 离子外流减少，当膜电位去极化到-20mV时，钾离子外流量几乎为零。 这种现象的原因是：膜电位去极化时，细胞内的镁离子和多胺类物质 （如腐胺，亚精胺，精胺）移向该通道，堵塞所致；当膜电位复极化 到接近静息电位时，内向整流现象解除。
常染色体隐性遗传病：由于大量粘液阻塞全身外分泌腺所致 慢性阻塞性肺疾病和胰腺功能不全, 表现为慢性咳嗽、反复 发作的难治性肺部感染等.
2、离子通道与药物研发
5000个潜在药 物靶标中，离子 通道类药物靶点 大约占15%。首次 发现天然的钙通 道阻滞剂Rb1，现 在正在研发阶段。
心肌细胞离子通道的研究进展
ｗａｒｄ ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ）或外 向背 景钾 电 流（ｏｕｔｗａｒｄ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ 有钙通道 的激 活并不 足以激 活Ｉ 。另一种是慢激活氯离子流 ，它 只是
ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ），简称 Ｉ ，。该电流具有 以下特点 ：（１）有时 间依赖 性激 在细胞 内钙瞬流很 大时才 出现，这两种 电流是否通 过同一种氯 通道，尚
酮 对于 这种持久 的 Ｎａ 电流 的阻滞作用 强于对 ０相瞬 时 Ｎａ 电流 ，这种
四 、ＣＩ－通 道
作用 在一定程度上解 释了胺碘酮在治疗心律 失常时产生负性肌力 和诱
过去人们曾认为 ，氯 电流在心脏 的电生理方面所起 的作用不 大，特
发尖端 扭转型室速（Ｔｄｐ）较少 的原 因。 目前 ，尚不清楚这种持久 的电流 别是 曾认 为是 一种氯电流的 Ｌ 被确认为是一种钾 电流 以后 。近年来，许
活 和失 活 ；（２）Ｉ ，通 道密 度在 心室肌 细胞 比在窦 房结 和房 室结 大 ｌＯ～ 待进 一步 研究 。最 近在小 鼠心 房和 心室 中记 录到类 似于 ＣＩＣ～３的 电
１００倍 ，在 分 离的单 个 心房肌 细胞 和心 室肌 细胞上 ，其 Ｉ 通 道特性 不 同 ，这种差 异可 以说 明这两 种细胞 动作 电位 曲线形 态 的不 同 ；（３）Ｉ 电 流主要 参与心房肌 、心室肌静息 电位 的形成 ，并直接影 响动作 电位的平
瞬时钠 通道 和持久 钠通道 。持久钠 通道又 称慢钠 通道，激 活所需要 的 道 电导较小 ，其活 动形式也 为簇 状开放 ，且大 多集 中在阶跃 命令 的早
电压较低 、失活的速度 慢 ，参与维持心 肌动作 电位 （ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，ＡＰ） 期 ，是激活 电位较低 、失活速度快 的电压依赖 性钙通道 ，具 有对组织选
内向整流钾通道的定义
内向整流钾通道的定义
内向整流钾通道（Inward Rectifier Potassium Channel，简称IRK）是一类阻止钾离子向细胞外扩散的离子通道，主要参与细胞内外离子平衡的调节，是细胞膜上最具代表性
的离子通道之一。
IRK 通道对于维持神经元、心肌细胞、内分泌细胞等组织器官的离子平
衡和心室复极和肾脏等重要功能具有重要作用。
IRK 通道是一类小分子蛋白，其表达存在于多种组织中，包括皮肤、肝脏、胆管、胰腺、心脏、肾脏、胃肠道以及中枢神经系统等。
IRK 通道具有结构特异性和功能特异性，
其中最具代表性的是基因家族Kir。
IRK 通道的结构如下：它由四个同构亚基组成，每个亚基中含有两个跨膜结构域，分
别是M1区和M2区。
其中M2区形成了离子通道所必要的孔道结构，而M1区则参与了通道
的开闭与调控。
IRK 通道的功能特异性主要表现在下列方面：
1.通道的选择性：由于通道具有选择性，IRK 通道可以区分钾离子与其他离子的差异，以维持细胞内外的离子平衡，保持正常的生理和代谢过程的进行。
2.通道的调控：IRK 通道也具有调控性质，它可以被多种细胞因子、离子和其他信号
物质所影响，以调控钾离子通道的开闭与活性，从而对细胞内环境产生影响。
3.通道的开放与闭合：IRK 通道的开放和闭合是受到内环境、外环境和信号物质的影
响的。
在缺氧、离子平衡障碍等病理状态下，IRK 通道的状态会发生改变，导致心律失常、脑缺血等病变。
总的来说，IRK 通道在维持细胞内外离子平衡和调节细胞内环境方面具有重要作用，
同时也成为了一种重要的药物靶点，例如钾通道药物用于控制心脏疾病和癫痫等神经疾
病。
靶向治疗：心律失常新“利器”
靶向治疗：心律失常新“利器”心律失常的靶向治疗是最近几年悄然而兴起的新治疗概念，主要得益于分子生物学的发展和离子通道的深入研究。
心律失常靶向治疗就是针对某种心律失常产生的特有基质、离子通道、基因等有选择性地进行治疗。
心律失常靶向治疗分为两种：特异性治疗，某离子通道只在心房或心室存在，应用对这一通道有阻滞作用的药物则可达到治疗心律失常的目的，如Ikur通道；选择性治疗，某通道可能在心房和心室组织都存在，但某药物阻断这种离子通道时，仅选择性阻滞心房或心室组织上的该通道，而对其他部位的该通道无作用。
缺血性心肌病心律失常研究已证实，β受体阻滞剂在缺血性心肌病患者治疗中可以发挥其多效性。
然而其具体的作用机制如何？人们从分子生物学、离子通道以及基因研究找到了β受体阻滞剂在该疾病治疗中的靶标——β肾上腺素能受体/cAMP/PKA途径和转录因子血清反应因子（SRF）。
该途径和SRF能上调缝隙连接Cx43的形成和内向整流钾通道（IK1），从而引起恶性心律失常的产生。
而β受体阻滞剂正是通过抑制β肾上腺素能受体/cAMP/PKA途径和SRF的表达降低miR-1水平，达到抗心律失常的目的和保护受损的心肌（图1）。
Nattel S等研究发现心肌细胞缺血坏死造成细胞与细胞之间的耦联受损是引起缺血性心肌病心律失常的重要原因，改善耦联受损的缝隙连接激动剂的靶向治疗目前正在研究中。
离子通道型心律失常兰诺定受体（RYR2）基因变异是家族性儿茶酚胺敏感性室速主要病因。
靶向兰诺定受体的新型抗心律失常药物目前已经申请专利，不久将来有望临床应用。
QT间期异常的离子通道心脏病的靶向治疗亦有一定的进展，譬如针对编码蛋白质hERG1异常的hERG1通道激活剂可能成为QT间期异常的离子通道型心脏疾病的治疗方向。
心房颤动心房选择性化合物S9947被誉为房颤靶向治疗的“精确导弹”，该药物具有心房选择性，不影响心室组织的电流，可避免改变心室复极，以免触发心室或严重心律失常。
内向整流钾通道及其在心肌细胞电活动中的重要意义5页word文档
整流是一种物理现象，指正方向的导通远远大于逆方向的导通。
就电学而言，指的是电流在导体内流动时，正方向的电导（ conduction ）远远大于逆方向的电导。
从钾离子流来说，当膜电位处在钾的电－化学平衡电位（ E K ）时，净跨膜钾流为零。
当膜电位负于 E K 时， K + 内流；而当膜电位正于 E K 时， K + 外流。
前者为内向电流，后者为外向电流。
如果不存在整流现象的话，钾流的电流－电压关系应是一条直线或基本上是一条直线。
图 4 － 2 是兔心室肌细胞 I K1 电流的电流－电压关系曲线。
横轴是膜电位， 0 左侧细胞内为负， 0 右侧细胞内为正。
纵轴是膜电流，本图为I K1 钾电流， 0 以下为内向电流， 0 以上为外向电流。
从本图可以看出，当膜电位负于－ 80mV 时（超极化）， I K1 的 K + 流呈直线向下的内向电流。
当膜电位去极化时， I K1 的 K + 流没有按内向电流的斜率呈直线向上的外向电流，而是趋向平坦，也就是向下移位或内向移位，这就是内向整流现象，故 I K1 钾流又称为内向整流钾流。
图 4－2 兔心室肌细胞 I K1 电流的电流－电压关系曲线实验证明， I K1 通道的内向整流现象并非由于门控活动引起，而是膜电位去极化时，细胞内的 Mg 2+ 和多胺（如腐胺、亚精胺、精胺）移向 I K1 通道内口并堵塞之，钾离子不能循 I K1 通道外流，从而出现内向整流现象。
在实验中，如果移去细胞内的 Mg 2+ 和多胺，则 I K1 通道的内向整流现象消失。
快反应心肌细胞在静息电位（或最大舒张电位）水平时， I K1 通道处于开放状态。
在动作电位去极化的过程中，由于内向整流现象， I K1 通道逐步被堵塞，到去极化达－ 20mV 以上时， I K1 通道几乎完全被堵塞，K + 通过 I K1 通道的外流量几乎为零。
正由于 I K1 通道的内向整流特性和 I K 通道的延迟激活特性，细胞内 K + 很难流出细胞外，造成复极化困难而使动作电位呈现平台期。
心律失常钾通道阻滞剂的适应症和使用方法
心律失常钾通道阻滞剂的适应症和使用方法心律失常是指心脏节律的异常，可以表现为心搏过速、过缓、快速心律失常等症状。
钾通道阻滞剂作为治疗心律失常的一种药物，被广泛应用于临床。
本文旨在探讨心律失常钾通道阻滞剂的适应症和使用方法。
一、心律失常钾通道阻滞剂的适应症心律失常钾通道阻滞剂主要适用于下列情况：1. 室性心律失常：室性早搏、室性心动过速、室性扑动、室性颤动等。
2. 室上性心律失常：窦房结功能障碍引起的心动过缓、窦性心律失常等。
3. 心脏复律：对某些嗜铬细胞瘤、心脏手术后的心律失常有很好的治疗效果。
4. 心力衰竭：对心力衰竭伴快速心律失常的患者，可通过调节心率来减轻症状。
二、心律失常钾通道阻滞剂的使用方法心律失常钾通道阻滞剂按需采取口服、静脉持续输注等方式使用。
具体使用方法如下：1. 口服给药：根据医生的指导，按照剂量准确服用药物。
通常情况下，每日三次或每日两次给药。
建议在饭后一小时内服用，能够提高药效。
2. 以静脉滴注方式应用：在监护下进行，遵循严格的操作规程。
剂量和滴速应根据患者的具体病情和体重进行调整。
3. 心律失常钾通道阻滞剂的治疗持续时间需要根据患者的具体情况确定。
有些患者可能需要长期使用，而其他患者则可短期使用。
4. 在使用心律失常钾通道阻滞剂过程中，需要密切监测患者的心率、心电图等指标。
及时发现和处理可能出现的不良反应和并发症。
三、心律失常钾通道阻滞剂的注意事项在使用心律失常钾通道阻滞剂时，需要注意以下事项：1. 心律失常药物应在医生的指导下使用，剂量和疗程需根据医生的具体建议来确定。
2. 患者需要定期监测心率、心电图、血钾等相关指标，以确保治疗的有效性及安全性。
3. 心律失常钾通道阻滞剂一般不适用于妊娠、哺乳期女性以及对该类药物过敏的患者。
4. 需要关注患者是否出现心律失常药物的不良反应，如低血压、心动过缓、皮疹等，及时处理。
5. 患者在使用心律失常钾通道阻滞剂期间，应避免饮酒、吸烟等不良生活习惯，有助于促进疗效。
离子通道与心律失常
也参与心脏节律的调节和细胞间信号交流
电压门控钾离子通道
瞬时外向钾通道IA或Ito1 延迟整流钾通道 IK 内向整流钾通道 IK1
1
配体门控钾离子通道
乙酰胆碱激活的钾通道IK(Ach) ATP敏感性钾通道IK(ATP)
广泛存在 种类最多 作用最复杂
瞬时外向钾通道 (transient outward K+ channels)
电流为If 由K+和Na+共同携带 If为超极化激活的时间依赖性内向整流电流 是窦房结/房室结和希浦系统的起搏电流 之一 Adr激活If而Ach抑制If
乙酰胆碱激活的钾通道(acetylcholine-activated
K+ channels)
电流为IK(Ach) 具内向整流特性 存在于窦房结、心房肌、房室结、浦肯野纤维和心室肌 细胞分布广泛
2期复极化 L型钙电流（long-lasting Ca2+ current，L-type Ca2+ current， ICa-L） Ca2+内流 IK1 IK1通道内向整流特性 阻止了K+的进一步外流 随着动作电位复极化到接近静息电位时 内向整流现象解除 K+又可经IK1通道外流而加速最后的复极化过程 IK延迟整流钾电流（delayed rectifier K+ current, IK）
快反应心肌细胞膜 开放时选择性允许Na+内流
特征
电压依赖性 去极化达一定水平被激活 →开放产生内 向钠电流（Ina） →达最大效应→失活关闭 激活和失活速度快 前者1ms, 后者10ms内完成。
根据电压依赖性和对TTX的敏感性不同分为：
快（瞬时）钠通道：参与AP 0期去极化。 慢（持久）钠通道：参与AP 2期平台的形成。
心肌钾通道的研究进展
质、 激素 、 药物和毒素作用 的重要靶 点， 调节心肌 的功能。心肌细胞钾 离子通道 有很 多种 ， 种 各 钾离子通道的分子结构 、 电导值 、 门控动力学特 性、 离子动力学特性 、 通道 的特异性激动剂及 阻
延迟整 流 Ｋ 通道 是 复极 ３期 主 要外 向离子流 ， 据激 活与 失活 的动 根 力 学和它们对 阻滞 剂敏 感性 的不 同 ， 将其分 为 ３类 ， 即快 速激 活延 迟整 流
钾离子通道是发现的亚型最多作用最复杂的一类通道分为延迟整流k通道瞬时外向钾通道内向整流钾通道三磷酸腺苷敏感钾通道atpsensitivekchannels和乙酰胆碱敏感性钾通道theacetylcholineaaivatedkchannelsk岫5大类且都与心律失常的1延迟整流k通道延迟整流k通道是复极3期主要外向离子流根据激活与失活的动力学和它们对阻滞剂敏感性的不同将其分为3类即快速激活延迟整流钾电流therapidlyactivatingca唧舳ei吐0fthedelayed删盱kcurrentix缓慢激活延迟整流钾电流theslowlyactivatingcomponentthehredrect近
ｓａｙｏ Ｃ ｒｉ ｏｎｔ ｍ （ ａ ｎｌ ＸＡ ￣ － ｎ Ｗ ＮＧ Ｙｎ Ｓ Ｅ ｉ －ｉ． Ｄｐｒ ｅｔｏ ｔａ ｆ ａｄａ Ｐ ｔｓ ｕ Ｙ ｎ ｅ ＩＯ Ｊ ｆ ｇ， Ａ ｏｇ， Ｈ Ｎ Ｊ ｎｘｎ （ ｅ ｔ ｎ ｆ ｃ ａ ａ ｓ ｅ ａ ａｍ ０ ｔｅｄｌ ｅ ｃｆ ｒＫ ｃｒ ｎ，ｌ） ｆ ｅ ｙｄｒ ｔ ｅ ｕｒ ｔＩ 、 ｈ ａ ｅｉ ｉ ｅ （ ｒ Ｐｙｉｏｙ ＳａｔｕＵ ｉ ｒｔ ｄｃｌ ｏｌ ｅ Ｓａ ｕ５５ １ Ｃ ｉ ｈｓ ｌ ，ｈ ｎ ｎ ｅ ｉ ｏｇ ｏ ｖ ｓｙＭｅｉ ｌｇ ， ｈ￣ｏ １０ ， ｈｎ ａＣ ｅ ４ ａ）
内向整流钾通道原理
内向整流钾通道原理内向整流钾通道（Inward Rectifier Potassium Channels，IRK）是一种重要的离子通道蛋白，它可以通过调节细胞内输送离子的通道状态来影响细胞的代谢和功能。
IRK通常存在于细胞膜上，可以调节细胞内钾离子的运输，也可以参与抑制神经元的兴奋性和心肌细胞的收缩等各种生理功能。
内向整流钾通道的原理是什么呢？我们来一起了解一下。
1. IRK的结构首先，我们需要知道IRK的结构是由4个亚基组成的，其中每个亚基有2个跨膜螺旋。
整个通道的4个亚基形成一个长形分子，通道形成一个四孔穴，每个亚基把两个钾离子从细胞外侧传递到内侧。
2. IRK的活化和抑制IRK的活化和抑制是通过不同的信号分子作用于其异源性的N末端结构域而实现的。
例如，ATP、镁、蛋白质酪氨酸磷酸化酶等分子都能够对IRK产生影响。
在正常条件下，IRK处于一种微弱开放状态，当细胞外的钾离子浓度升高时，IRK会自动开放，以使钾离子从细胞外侧进入细胞内侧。
而在低钾环境下，则会发生IRK抑制，即内钾离子浓度升高，导致IRK通道关闭，使得钾离子无法进入细胞内侧。
此外，IRK还可能被某些精神药物和麻醉药物所抑制。
这些药物通过与通道蛋白结合，改变膜电位和离子流动的状态，从而影响神经元的兴奋活动和心脏细胞的收缩等生理过程。
3. IRK的生理功能钾离子是细胞内最主要的阳离子，细胞膜上的离子通道能够调节细胞内钾离子的运输，从而影响细胞的代谢和生理功能。
IRK在多种细胞类型中广泛表达，它参与了许多重要的生理过程，包括心肌细胞的稳定和快速兴奋、平滑肌细胞的弛缓、诱导神经元的去极化和调节胰岛素分泌等。
比如，在心肌细胞中，IRK的通道状态可以调节心脏的正常收缩。
当钾离子在细胞膜内侧累积时，IRK通道关闭，使心肌细胞兴奋性降低，心肌收缩力度逐渐下降。
反之，当钾离子在细胞外侧升高时，IRK通道会打开，兴奋性增加，心肌会自主兴奋，从而推动正常收缩。
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1 内向整流钾通道的功能主要有两 [5] 种 ， 一是 IK1 通道， 也称为经典的内向整流钾通道， 它广泛分布于哺乳动物心室肌、心房肌和浦肯野纤 维，但不包括窦房结和房室结 ； 二是乙酰胆碱激活 的钾通道 (IK, ACh 通道 )， 主要在心房肌和窦房结表达。 本文只限于讨论 IK1 通道。 IK1 通道最重要的特征是它的强内向整流特性， 这与其对静息电位和动作电位的贡献紧密相关 [6]。 这种强内向整流表现为从钾平衡电位 (EK) 超极化的 内向电导 ( 电流曲线的斜率 ) 很大，而去极化时外 向电导减小，有如电子二极管的效应，并出现一个 特征性的负斜率电导区。由于在生理状态下膜电位 始终处于较 EK 更正的范围，因此 IK1 通道始终是以 外向电流发挥作用。在静息电位附近，IK1 通道对静 息膜电导的贡献要远大于其它离子通道，钳制膜电 位始终接近 EK[7]，这对心肌静息电位的维持和稳定 至关重要。由于 IK1 通道的内向整流和负斜率电导 区的出现，它在平台期的电导很小，对动作电位平 台期的作用也很小。在复极期 (3 期 )，随着膜电位 复极，IK1 电导也随之增大，并主要参与复极期终末 时相的复极过程。 IK1 通道的内向整流作用并不像电压门控 HERG 钾通道那样是通道自身的门控过程，而是由于胞内 多胺和 Mg2+ 在膜去极化过程中对孔道的堵塞作用 形成的。最初的研究显示是 Mg 电压依赖性地阻 断了孔道 [8]，但随后的研究显示，在细胞内无 Mg2+
752
生理学报 Acta Physiologica Sinica, December 25, 2012, 64(6): 751–757
与动作电位的形成，因此干预 IK1 通道，对心肌的 兴奋性和心律失常的发生将产生重要影响。但目前 还没有用于临床的主要以 IK1 通道为靶点的药物 [1]。 IK1 通道在心律失常的发生中究竟具有怎样的作用， 以及如何调制 IK1 通道以达到预防和治疗心律失常 的效果，一直是有争议的问题 。本文将就上述 问题，以及 IK1 通道的功能特征、整流机制、分子 构成和调节机制等方面的研究进展做一综述。
[2–4]
突变的研究提示，位于 Kir2.1 第二跨膜段上的 3 个 带负电的氨基酸残基 D172、E224 和 E299 与多胺 和 Mg2+ 的阻断作用关系密切。利用基因突变和 X 线晶体影像结合的研究，进一步揭示了位于胞浆侧 通道孔区与整流作用密切相关的氨基酸残基还包括 D255 和 D259[11]。IK1 通道的另一特征是其整流特性 对细胞外 K+ 浓度 ([K+]o) 的高度依赖性。[K+]o 升高 使 K+ 电流增大，EK 减小，I-V 曲线沿电压轴向右 平移，产生跨交 (crossover) 现象，其结果是当 [K+]o 升高时，外向电流不减小反而增大 [5]。高钾使 IK1 电流增大的作用是由于通道对 K+ 的通透性增加， 即单通道电导增加引起的 [12]。 细胞外 Cs+ 和 Ba2+ 可选择性阻断 IK1 通道，在 电压钳实验中常用作从其它离子电流中分离 IK1 电 流的工具药，也用于表达通道或亚单位的认定 [13]。
抗心律失常药物几乎全部是各种离子通道的阻 断剂，其主要靶点是对心肌动作电位形成有重要贡
献的离子通道。心肌内向整流钾通道 (IK1 通道 ) 是 维持和稳定心肌静息电位最重要的离子通道，也参
Received 2012-03-21 Accepted 2012-07-11 This review was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 30840038), the Specialized Research Fund for the Doctoral Program of Chinese Higher Education (No. 200801140001), and the Natural Science Foundation of Shanxi Province, China (No. 2009021043-2). * Corresponding author. Tel: +86-351-4135075; E-mail: wubowei299@
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Abstract: The cardiac inwardly rectifying potassium channel (IK1), which is mainly expressed in mammalian atrial and ventricular myocytes, has been considered as the primary conductance controlling the resting potential (RP) and permitting a significant repolarizing current during the terminal phase of action potential. Therefore, IK1 is highly influential on the RP, and the modulation of IK1 would likely have profound effects on cardiac excitability and arrhythmogenesis. This article may shed light on the fundamental properties of cardiac IK1, the mechanisms of inward rectification and IK1 subunits composition. Furthermore, the article discusses the role of IK1 in ventricular excitability and arrhythmogenesis and explores the possibility of modulating IK1 as an antiarrhythmic mechanism. In fact, both blocking and enhancing IK1 could be antiarrhythmic, but have proarrhythmic potential at the same time. Action potential duration (APD) prolongation has been accepted as an important antiarrhythmic strategy with some evidence in animal models of arrhythmogenesis that IK1 blockade can prolongate APD and be antiarrhythmic. However, the potential of IK1 blockade has not resulted in the development of specific IK1 blockers used clinically. Safety concerns are probably the main reason, and the therapeutic potential for IK1 blockers seems somewhat small. On the contrary, the up to date reports indicate that moderately activating IK1 and hyperpolarizing the RP which has been depolarized by pathologic injury are to be feasible and effective to alleviate some kinds of ventricular arrhythmias. Key words: potassium channel; arrhythmia; rectification
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2 IK1通道分子亚单位的构成
构成心肌 IK1 通道的亚单位主要来自 Kir2 亚家 族 (Kir2.x) 中的 Kir2.1，Kir2.2 和 Kir2.3，编码它们 的基因分别是 KCNJ2、KCNJ12 和 KCNJ4，各亚型 的序列之间有 60% 以上的同源性，由它们构成有 功能的同源及 / 或异源四聚体通道 [6]。每个亚单位 仅有两个跨膜段，即 M1 和 M2，两者之间的链接 片段称为 P 环 ( 孔环 )，四个亚单位的 P 环共同构 成孔道的外口和内衬。每个 P 环上都含有决定钾通 道离子选择性的 GYG/GFG 片段，构成通道的选择 性滤器，该部位的突变将导致离子选择性乃至通道 功能的丧失。每个亚单位的 N 端和 C 端在细胞内 共同形成一个内前庭，将孔道延续至细胞内。 不同种属和不同部位的心肌组织，其亚单位的 构 成 是 不 同 的。 在 人 和 兔 的 心 室， 以 Kir2.1 和 Kir2.2 表达为主 [13, 14]； 在人和羊的心房， 则以 Kir 2.3 为主 [13, 15]。尽管三种 Kir2 亚型有很高的同源性， 但各自的生物学特性不同 [15]。在整流特性方面， Kir2.1 和 Kir2.2 外向电流峰值分别位于 −68 mV 和 −74 mV，整流完全 (−30 mV 处电流接近于零 )，呈 Kir2.3 的外向电流峰值则向 现明显的负斜率电导 ； 去极化方向移至 −55 mV，且整流不完全，不出现 明显的负斜率电导。在对 pH 的敏感性方面，Kir2.1 不敏感，Kir2.3 则可被酸性细胞外液所抑制。不同 种属或不同组织部位的 IK1 特性，有赖于 Kir2.x 同 源四聚体或异源四聚体的亚基组成，并进而影响到 它们各自对动作电位形状的贡献 [15, 16]。例如，在羊
生理学报 Acta Physiologica Sinica, December 25, 2012, 64(6): 751–757