原料药质量标准的设定
原料药质量标准制定指导原则
药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。
一、原料药质量研究原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。
1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。
1.1外观、色泽、形状、嗅、味。
在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。
1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。
表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。
试验法可参照中国药典2000年版二部附录。
一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。
1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。
测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。
适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。
应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。
化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。
对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。
通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。
有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。
对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。
对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明。
利匹韦林原料药 质量标准
利匹韦林原料药质量标准主要包括以下方面：
1.性状：利匹韦林原料药应为白色至类白色结晶性粉末，无臭，
无味。
2.鉴别：应与标准品相符。
3.有关物质：应符合要求，单个杂质的含量不得超过0.5%，总杂
质含量不得超过1.0%。
4.精密度：取供试品溶液，连续进样5次，考察峰面积的RSD，
应符合规定。
5.限度：取供试品溶液，采用薄层色谱法或其他适宜方法进行杂
质限度检查，单个杂质的斑点不得深于对照品斑点，总杂质的
斑点不得深于对照品斑点的5倍。
6.溶出度：取供试品溶液，依法测定，限度不得低于80%。
7.干燥失重：应在减失重量不得过0.5%。
8.炽灼残渣：不得过0.1%。
9.重金属：每1mg供试品中含重金属不得过百万分之一。
10.其他：应符合利匹韦林原料药质量标准的其他要求。
这些质量标准是根据利匹韦林原料药的理化性质、药理作用和生产工艺等特点制定的，用于控制利匹韦林原料药的质量，确保其安全、有效和稳定。
新GMP标准规范-原料药
新GMP 标准规范-原料药第一章第一章 范围范围第一条第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条第二条 原料药生产起始点必须按注册批准的工艺执行。
第二章第二章 厂房与设施厂房与设施第三条第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D 级标准设置。
第四条第四条 原料药的质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。
第五条第五条 质控实验室区域通常应与生产区分开。
当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章第三章 设备设备第六条第六条 设备所需的润滑剂、加热液或冷却剂等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。
第七条 原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室第七条外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。
第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备第八条可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。
第九条 难以清洁的设备或部件应专用。
第九条第十条 设备的清洁第十条1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。
3）对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。
第十一条第十一条 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。
第四章第四章 验证验证第十二条第十二条 关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括：1）确定产品的质量特性；2）确定影响产品质量特性的关键工艺参数；3）确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。
原料药质量标准研究要求
原料药质量研究的一般内容原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。
原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。
1、性状1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性等外观、色泽、臭、味，结晶性等为药物的一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期内是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。
1.2 溶解度通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。
1.3 熔点或熔距熔点或熔距是已知结构的化学原料药的重要物理常数之一，熔点或熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。
常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况。
结晶性原料药一般应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。
1.4 旋光度或比旋度旋光度或比旋度是反映具光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。
对这类药物，应考察其旋光性质（采用不同的溶剂），并测定旋光度或比旋度。
1.5 吸收系数化合物对光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，也是原料药质量研究的一个重要项目。
药物的吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定，并对结果进行统计处理。
1.6 其他相对密度：相对密度可反映物质的纯度。
纯物质的相对密度在特定条件下为不变的常数。
若纯度不够，则其相对密度的测定值会随着……2、鉴别原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。
2.1 化学反应法2.2 色谱法2.3 光谱法3、检查检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。
药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。
原料药质量标准起草说明
原料药质量标准起草说明原料药质量标准的起草是确保药物生产过程中原材料质量控制的关键步骤之一。
以下是起草原料药质量标准的一般说明：1.文档准备：在起草原料药质量标准之前，确保你有关于原料药的详细信息，包括药物的化学性质、生产工艺、用途、药理学等方面的信息。
还需要了解国家和国际相关法规标准，以确保标准符合法规的要求。
2.确定标准的类别：根据原料药的特性，将其分为不同的类别，并为每个类别确定适当的质量标准。
这可能包括物理性质、化学性质、微生物质量、残留溶剂等方面的标准。
3.确定检测方法：根据原料药的性质和法规的要求，选择合适的检测方法。
这可能涉及物理测试、化学分析、色谱法、光谱法、质谱法等不同的实验方法。
4.引用国家和国际标准：参考并引用适用的国家和国际标准，确保制定的原料药质量标准符合行业的最佳实践和国际水平。
5.确保合规性：根据法规和标准，确保制定的原料药质量标准符合国家和国际的法规和要求。
这可能需要与相关的监管机构进行沟通和协商。
6.风险评估：对于原料药可能存在的质量风险进行评估，并在标准中考虑适当的控制措施。
7.技术审查：将起草的标准提交给公司的质量控制和研发团队进行技术审查。
确保标准的准确性、可操作性和符合实际情况。
8.定期更新：原料药质量标准需要根据行业的发展和法规的更新进行定期的审查和更新。
确保标准始终保持最新、合规。
9.培训和沟通：向相关人员提供培训，确保他们了解并能正确执行原料药质量标准。
与相关部门和团队进行沟通，确保标准得到有效的传达和执行。
以上仅为一般的起草原料药质量标准的说明，实际的起草过程可能根据具体的药物、行业和法规要求有所不同。
在进行这一过程时，建议寻求质量控制、法规事务和技术专业人员的协助。
原料药和制剂的质量标准制定的基本流程
原料药和制剂的质量标准制定的基本流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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原料药质量标准的设定
检查
杂质检查
对原料药中可能存在的杂质进行检查，确保 杂质在允许范围内。
粒度检查
对原料药的粒度进行检查，确保粒度在规定 范围内。
溶出度检查
评估原料药在特定介质中的溶出性能。
晶型检查
对原料药的晶型进行检查，确保晶型符合要 求。
含量测定
滴定法
通过滴定法对原料药的含量进行测定。
分光光度法
利用分光光度法对原料药的含量进行 测定。
数据收集与分析
收集原料药生产和检验过程中的 数据，通过数据分析发现潜在的 问题和改进点，为持续改进提供 依据。
改进措施的实施
针对监控中发现的问题，制定并 实施改进措施，以提高原料药的 质量水平。同时，将这些改进措 施纳入质量标准中，不断完善和 优化标准。
07
案例分析
案例一：某原料药的研发与质量标准制定
对原料药质量标准进行技术审查，包括标 准中各项指标的合理性、可行性以及与国 家相关法规、标准的符合性等。
审核结论
根据初步审查、技术审查和专家评审的结 果，形成审核结论，决定是否批准该原料 药质量标准。
批准流程
批准决定
根据审核结论，决定是否批准该原料药质量标准。
标准备案
将批准的原料药质量标准报送相关主管部门备案， 以便在全国范围内实施。
总结词
研发背景、目标、方法与结论
详细描述
介绍某原料药的研发背景和目的，阐述研发过程中采用的方法和实验设计，总结研发结果，并给出制定原料药质 量标准的建议。
案例二：某原料药的质量标准审核与批准过程
总结词
审核流程、标准要求、批准条件
详细描述
详细描述某原料药质量标准的审核流程，包括提交申请、技术审查、现场核查等环节； 明确质量标准要求，包括性状、鉴别、检查、含量测定等方面；阐述批准条件和发证要
原料药和制剂质量标准[详]
![原料药和制剂质量标准[详]](https://img.taocdn.com/s3/m/dd9663aeaf1ffc4fff47ac76.png)
原料药质量研究的主要内容一、性状（一）外观聚集状态、色泽、臭、味、结晶性是对药物感官的一般性描述，一般无法定方法检查，但仍应准确描述。
（二）溶解性1. 溶剂的选择应根据药物的结构和性质，考查药物在水与常用溶剂中的溶解度。
应选择与药物溶解特性密切相关的溶剂，配制制剂、制备溶液和精制操作有关的溶剂，避免使用昂贵的、毒性大的、不常使用的溶剂。
2. 表述方式用“极易溶解”、易“溶”、溶“解”等术语来表示(见《中国药典》凡例)。
3. 试验方法按《中国药典》凡例的规定操作。
25±2℃，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察 30分钟内的溶解情况。
（三）理化常数理化常数包括：熔点,馏程,凝点,比旋度,折光率,黏度,相对密度,酸值、碘值、羟值、皂化值，吸收系数等。
测定物理常数可以鉴别药物，也可以反映药物的纯杂程度。
注意事项：应按药典附录规定的方法进行测定。
测定前应按规定对仪器进行校正。
测定理化常数时应用精制品进行测定；质量标准中规定的理化常数范围，用试制的药物来测定。
固体药物：熔点、吸收系数。
液体药物：馏程、相对密度、黏度、折光率。
油脂类还需测定：酸值、碘值、羟值、皂化值。
有手性中心的药物：比旋度。
1、熔点照《中国药典》”熔点测定法”测定。
（ 1）中国药典使用毛细管法测定熔点，以供试品局部液化的温度作为初熔的温度，以全部液化的温度作为全熔的温度。
（ 2）所用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响，应按药典要求进行测定。
（3）应使用分浸型的温度计，温度计应用熔点标准品进行校正。
(4)应用DSC予以佐证。
2、吸收系数（ 1）测定方法配制高、低两种不同浓度的溶液（吸光度在0.3~0.4和0.6~0.8之间）各 2份，或配制吸收度在0.1~0.8 的系列浓度的溶液，在5台不同型号的紫外分光光度计上测定，按下式计算吸收系数。
要求：应使用对照品进行测定。
测定前应对容量仪器进行校正。
测定前应对紫外分光光度计进行校正。
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成盐
• 成盐化合物的鉴别： ---仅放行测定需要，稳定性测试不需要 ----若IR不专属，可利用盐类的离子反应进 行鉴别
检查
检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度 三个方面的内容。药物按既定的工艺生产 和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂 质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和 残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结 合实际制订出能真实反映产品质量的杂质 控制项目，以保证药品的安全有效
• PIII阶段的API：对于有可能支持微生物生长 的无菌产品建立合适的微生物限度
• 使用于临床试验的产品中的最大允许杂质 限度不得超过用于非临床毒理研究中产品 的量
• API中大于0.1%的杂质必须进行定性
外观
➢目视 -颜色描述，如白色至类白色 -仅为定性测试 ➢溶液澄清度 ➢浊度
鉴别
➢光谱法，最常用的为FTIR ➢色谱法 ➢手性鉴别（若需要）
• 遵循ICH Q3C（R3）指导原则 • 稳定性研究毋需测定
无机杂质
• 通常情况下，不挥发性无机杂质采用炽灼 残渣法进行检测。某些金属阳离子杂质用 重金属限度检查法或专属性强的方法。
• 无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性、 对药品本身质量（如稳定性）的影响及各 批次产品的实测结果而定。
• 一般稳定性研究毋需测定
杂质
• 杂质分为：有机杂质、无机杂质、溶剂残
留
杂质
来源
检测手段
有机杂质 无机杂质
起始物料、副产物、 异构体、中间体、降 解产物、溶剂、催化 剂等
无机盐、金属残留、 重金属、溶剂、催化 剂等
色谱（液相、气相）
炽灼残渣，ICP，重金 属限度检查等
溶剂残留
工艺中使用的溶剂 气相（一般顶空气相）
有机杂质
➢ICH Q6A：新药质量标准 ➢ICH Q1A （R2）：稳定性测试 ➢ICH Q3A （R2）：新药中的杂质 ➢ICH Q3C （R3）：溶残指导原则
（各文件均可在中查到）
USA指导原则
• PII阶段的API：最好能进行破坏性降解实验， 这些信息有助于将来进行稳定性研究时稳 定性测试项目的选择
原料药质量标准的设定
放行和质量标准限度
API的质量标准限度应能保证用此API生产的 制剂产品能在整个效期内符合其质量标准。
但是，如果制剂中存在与API相同的降解杂 质，需考虑为API制订更为严格的内部质量 标准。
放行vs稳定性测试
• ICH Q1A（R2） “新药的稳定性测试的指导 原则” 2.1.5章节中规定：稳定性测试项目 应包括那些在储存过程中易变化、且可能 会影响到质量、安全、疗效的的指标
----污染物（GMP的关注点） ----API阶段需要控制的工艺相关杂质 ----Q3A（R2）：质量标准应包括：单个已 知杂质、单个未知杂质（≤0.1%）、杂质总 量 ---- Q3A（R2）：当某杂质无法鉴别时，申 请时应附上实验室所进行的所有未成功尝 试的总结
Q3A（R2）附件: API的杂质限度
日剂量<0.5g/天，服用<30天 无重金属测试
无机杂质
• 专属方法测定，如砷盐检查法（日本需 要）、催化剂的控制等
• 炽灼残渣：一般定为0.1% • ICP-MS
其它
• 通过不断积累的稳定性研究数据可科学地 证明免测某些项目或改变质量标准限度的 合理性
• 不同国家地区制订的质量标准也不尽相同， 如对杂质的规定限度不等，可根据供应链 特点满足特定市场需求或制订较高的内部 标准以满足所有市场的需求。
最大日剂量 报告限
鉴定限
质控限
≤2g/天
0.05%
>2g/天
0.03%
0.10%或 0.15%或
1.0mg/天(取 1.0mg/天(取
最小值)
最小值)
0.05%
0.05%
手性杂质
• 会显著影响其纯手性异构体的理化性质 • 放行测试需要测定；若降解试验显示手性
杂质不会产生，则稳定性研究毋需测试。
溶剂残留
粒径
• 用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料 药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定 性有较大影响时，应检查原料药的粒度和 粒度分布，并规定其限度。
• 一般稳定性测试不需测定
主成分含量测定
• 限度：以干物质计（即无水无溶剂） 98.0%~102.0%
水份
• 根据降解机制和对物料稳定性的了解确定 放行限度，并依此决定干燥时间和包装方 式。
不同研发阶段的不同要求
✓首次人体临床试验前：通用的内部控制， 如定性、定量（含量&纯度）。复测期一般 基于科学的分析和有限的经验
✓探索阶段 (phase I/IIa) ：采用风险管理的科 学指导原则，更高的接受标准
✓开发阶段 (phase IIb/III) : 按照ICH指导原则和 其它注册要求
相关ICH指导原则
• 先决定放行时的水份限度还是先通过稳定 性研究了解降解进程？在知道水份是否是 相关参数前先不用急于确定其限度。
பைடு நூலகம் 杂质
• 质量标准限度的确定首先应基于对药品安 全性和有效性的考虑。在保证产品安全有 效的前提下，可以考虑生产工艺的实际情 况、分析方法的误差及稳定性指标，因此 杂质限度不能受限于新药申报时提交的数 据，需估算到达效期时杂质的最大可能增 长值
重金属
• 若工艺中未用到重金属且原料、试剂的质 量已有足够控制，则可省去此项测试。
• EP对重金属规定的限度：
日剂量>0.5g/天，服用<30天 重金属≤20ppm
日剂量>0.5g/天，服用>30天 重金属≤10ppm
日剂量<0.5g/天，服用>30天 注射用则重金属≤10ppm 其它则重金属≤20ppm