晚期非小细胞肺癌靶向治疗
治疗非小细胞肺癌的方案
摘要：非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌的80%以上。
由于NSCLC的发病率和死亡率较高，早期诊断和有效治疗至关重要。
本文将详细介绍治疗NSCLC的方案，包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。
一、术前评估1. 临床评估：详细询问病史，进行体格检查，评估患者的一般状况、肿瘤分期和远处转移情况。
2. 影像学检查：包括胸部CT、PET-CT、骨扫描等，以确定肿瘤大小、位置、侵犯范围和远处转移情况。
3. 生化检查：包括血清肿瘤标志物（如CEA、NSE）、肝肾功能、电解质、凝血功能等。
4. 组织病理学检查：通过支气管镜、胸腔镜或手术切除肿瘤组织，进行病理学诊断。
二、治疗方案1. 手术治疗（1）早期NSCLC：对于早期NSCLC，手术切除是首选治疗方法。
手术方式包括肺叶切除、肺段切除或楔形切除等。
（2）局部晚期NSCLC：对于局部晚期NSCLC，手术切除可能难以完全切除肿瘤，可考虑新辅助化疗或放疗后手术。
2. 放疗治疗（1）根治性放疗：适用于不能手术切除的局部晚期NSCLC，放疗可减轻症状、提高生活质量。
（2）辅助放疗：适用于手术切除后肿瘤残留或远处转移的患者，放疗可降低复发风险。
3. 化疗治疗（1）新辅助化疗：适用于局部晚期NSCLC，化疗可缩小肿瘤，提高手术切除率。
（2）辅助化疗：适用于手术切除后肿瘤残留或远处转移的患者，化疗可降低复发风险。
（3）解救化疗：适用于化疗耐药或复发患者，化疗可延长生存期。
4. 靶向治疗（1）表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂：适用于EGFR基因突变的NSCLC患者，如吉非替尼、厄洛替尼等。
（2）间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂：适用于ALK基因融合的NSCLC患者，如克唑替尼、阿来替尼等。
（3）血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂：适用于VEGF通路异常的NSCLC患者，如贝伐珠单抗、阿帕替尼等。
靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌的新进展
（ 参考文献略， 读者需要可向编辑部索取）
支气管热成形 术是哮喘治疗
收稿 日期 ；０ ００．５ ２ １－４０ （ 责任编辑 ： 王静）
２５ 支气 管热成 形术 ，
领域一项创新 的 、 试验 性的操作 ， 它能够减少 气道平 滑肌 的数量 ， 从而减轻支 气管收缩 、 少哮喘症 状的 减
・１ ４ ・ ３２
Ｍ ｏ ｅ ｒ ｃｉ ａ ｅ ｉ ｉ ｅ ｄ ｍ Ｐ ａ ｔｃ ｌ ｄ ｃｎ ，Ｄｅ ｅ ｅ ０１ Ｖｏ ． ２ Ｍ ｃ ｍｂ ｒ ２ ０， １２ ，Ｎｏ １ ．２
气 管重度狭 窄 的有 效手段 。目前 常用 的气 道 内支 架 发 作频率 和严重程 度 。其原理 是通过一 个特 殊 的导 严格控 制作用的管状 支架和 由 管 电极 ，
金 属材 料制 成 的可膨胀 式 金属 支架 。包 括 Ｄ ｍｏ 壁加 热达 到特定 的温度而 减少气 道平滑肌 的数量 。 ｕ ｎ ０ｔ ｎ 支 架在 内的各种硅 酮支架 的优 点是价格便 宜 ，置入 这种 射频 电能适 用于 直径 ３～ １ ｕｒ 的大多数 气 后移取 出 比较方便 ； 缺点 是置入后容 易移位 ， 置入 必 道 。支气 管热成形 术与 常规射频 消融术 的基本原 理
它 能起 肺减容 的作用 。前期 的研究 结果显示 经支气 展必定又将为这 门技术的发展注入新的活力， 应用于 管镜肺减 容术后 ６～ １ 周 时患者 ６ｍ ｎ ２ ｉ步行 距离有 消化道疾病诊 断的胶囊式机 器人 已经 问世 ， 于气道 对
提高 ， 自觉症状 改善 ， 但何种封 堵器 合适 、 发症严 疾病 能否 出现更加微 创 、 并 有效 的诊疗方 法 ， 我们将拭 重与否 、 期疗效如何 ， 远 均有待 于动物实验和 临床研 目以待 。
EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案
EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约50%的亚洲患者和11%～16%的西方患者存在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（主要包括Exon 19 Del和21 L858R）；对这类患者，NCCN国际指南目前推荐一线使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的靶向治疗。
近年来，第二代、第三代EGFR-TKI横空出世，同时众多研究表明联合EGFR-TKI和其他治疗方式（比如化疗和抗血管治疗等）的策略在一线使用也表现出良好的疗效。
在如此众多的可选方案中，探究哪种一线治疗方案是EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者的优选，具有重要的临床意义和应用价值。
广州医科大学附属第一医院、呼吸系统疾病国家临床医学研究中心何建行教授、梁文华教授为共同通讯作者，在读硕士研究生赵毅为主要第一作者，针对“EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的最佳治疗方案”以网络荟萃分析的形式进行了深入分析。
2019年10月7日，这项研究在线发表于世界四大顶级医学期刊之一The BMJ （British Medical Journal，最新影响因子为27.604），这是BMJ正刊首次发表来自中国的肺癌治疗相关研究，是我国肺癌治疗领域的一大突破。
文章一览当前EGFR-TKI呈现“三代同堂”的盛况：一代的吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib）；二代的阿法替尼（Afatinib）和达克替尼（Dacomitinib）；三代的奥希替尼（Osimertinib）。
EGFR-TKI的问世极大改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的生存预后。
而一线EGFR-TKI单药治疗一段时间后，不可避免的出现耐药，为了进一步改善患者的生存、延缓耐药的出现，在现有可行药物的基础上联合更多临床可用的治疗手段的联合治疗亦进入人们视线，比如，NEJ026研究中厄洛替尼联合贝伐单抗（Erlotinib+Bevacizumab）以及NEJ009研究中吉非替尼联合培美曲塞为基础的含铂双药化疗（Gefitinib+PbCT:gefitinib+pemetrexed based chemotherapy），较相应EGFR-TKI 单药治疗，均显示出更好的PFS生存获益。
晚期非小细胞肺癌靶向治疗的优化
Ｃ ｈ ｉ ｎ ＪＣ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ｉ ａ ｎ ｓ （ Ｅ ［ ｅ ｃ ｔ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ Ｅ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ） ． Ｓ ｅ ｖ ｔ ｅ ｍｂ ｅ ｒ １ ５ ． ２ ０ １ ３ ． Ｖ ｏ １ ． ７ ． Ｎｏ
和疗效。另有研 究显示，一线化疗会使 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ突变率 降低 （ 从 ３ ４ ． ５ ％降至 ２ ３ ． １ ％） Ｊ 。因此，对于 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 突变患者 ，错失一线 Ｔ Ｋ Ｉ 治疗而选择化疗 ，将使 患者 失去Ｔ Ｋ Ｉ 发挥最大疗效 的时机， 也会降低二线应用 Ｔ Ｋ Ｉ 的疗效。因此，对于 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ突变阳性患者 ，尤其是不 吸烟 的女性，一线治疗强烈推荐 洛替尼和 吉非替尼最初 用 于一线化疗失败 的非小 细胞肺癌 的挽 救性治疗 ，但 研 究结果并不 一致，有的甚至很不理想。 早期的两个二线应用 的Ⅲ 期临床研究 （ Ｂ Ｒ ２ １和 Ｉ Ｓ Ｅ Ｌ） 显示【 １ ］ ，Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ Ｔ Ｋ Ｉ 单药用于标准化疗失败的 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ患者治疗获益小 。Ｂ Ｒ ２ １ 研究显示，厄洛替尼 较安慰剂延长 ２ 个月的生存期，而 Ｉ Ｓ Ｅ Ｌ研究显示，吉 非替尼较对照组没有明显延长生存期，但亚组分析显
・
专家笔谈 ・
晚期 非小细胞 肺癌靶 向治疗 的优 化
刘书盈
近年来， 以铂类为基础的细胞毒性化疗成为治疗 晚期非小细胞肺癌 的标准治疗方案，特别是与新一代 化疗药物联合，取得 了一定 的进步，使缓解率 （ Ｒ Ｒ） 达１ ５ ％～３ ６ ％，无进展生存期 （ Ｐ Ｆ Ｓ ）达 ４ ～６个月， 中位 总生存期 （ Ｏ Ｓ ） 达８ ～ｌ ０ 个月，但其疗效 已 达平 台，很难让患者获得更大的收益。随着 对肿瘤分子水 平 的深入研 究，众多促进肿瘤生长发育的基 因、蛋 白 分子等被发现，成为肿瘤治疗 的靶点，因此，靶向治 疗成为非小细胞肺癌 治疗 的热点和方 向。 目前，小分 子酪氨酸激酶抑制剂 （ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ Ｔ Ｋ Ｉ ） 厄洛替尼和吉非替 尼， 抗血管 内皮细胞生长 因子单克隆抗体 （ ａ ｎ ｔ ｉ ． Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ）
晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展68页PPT
Avastin 7.5mg/kg every 3 weeks + CG 6
PD
Avastin 15mg/kg every 3 weeks + CG 6
PD
Two-stage design – Initially, 210 patients were randomised to one of the three arms (1:1:1) – following assessment, 1:1 randomisation continues to the CG-alone plus one CG + Avastin arm – no crossover allowed
12
18
24
30
36
Months
Sandler A, NEJM 2019
Gemcitabine-cisplatin +/- Avastin in NSCLC: a phase III trial
CG alone 6
Previously untreated, stage IIIb,
IV or recurrent NSCLC (n=830)
OS 高加索人(n=945)
亚裔(n=121) 腺癌(n=412)
11.3月 10.5月 17.6月 12.0月
鳞癌(n=347)
10.2月
B组(CV) 10.1月 9.1月 20.4月 10.2月
8.9月
P 0.0441 0.0025 0.4992 0.0673
0.0567
结论:联合治疗对高加索人总生存期的改善优于亚洲人， 而且独立于组织学分型，不过亚洲人总生存期较长
EGFR-TKI与化疗药物联合存在某些共同获益人群 EGFR-TKI与化疗药物存在拮抗的作用
吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与生存分析共3篇
吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与生存分析共3篇吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与生存分析1在今天的医学领域中，吉非替尼已经成为非小细胞肺癌治疗中的一个重要药物。
它是一种口服靶向治疗药物，能够通过抑制肺癌细胞增殖和侵袭来缓解患者的症状。
尽管吉非替尼在肺癌治疗中的作用已经有所证实，但是它在治疗晚期非小细胞肺癌患者中的疗效和生存率仍需进一步探究。
数十年来，肺癌一直是全球最常见的恶性肿瘤之一，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）。
NSCLC是一种病变的肺部组织类型, 肿瘤细胞的分化程度不高，生长速度较慢, 症状轻微，且不会如同小细胞肺癌那样迅速扩散到其他器官中。
由于肺癌的强烈侵袭性和迅速生长性，即使是经过正规的化疗和外科手术治疗还是有许多的患者最终无法控制病情。
因此，研究治疗NSCLC 的新疗法已经成为临床医生和研究人员的共同目标。
在晚期NSCLC的治疗中，吉非替尼作为一种口服靶向治疗药物被广泛使用。
在吉非替尼的治疗过程中，它将与患者的癌细胞内部的一些特定受体结合，从而阻碍相关的信号通路和抑制癌细胞的生长和繁殖。
而且过去的实验表明，吉非替尼不仅在晚期NSCLC患者的治疗中发挥了很大的作用，同时也能够提高患者的生存率。
一项针对吉非替尼治疗晚期NSCLC患者的研究中，研究人员对303名接受口服吉非替尼治疗的晚期NSCLC患者进行了严格的随访观察及相关数据统计。
结果表明吉非替尼可作为晚期NSCLC的首选治疗方案进行使用。
患者在接受了吉非替尼治疗后的最长生存时间达到了20个月以上，相较于传统的化疗和同类新药物治疗的患者结果正在逐渐地被证实。
值得注意的是，吉非替尼的治疗并非没有缺陷，其中部分患者存在药物耐药现象，这一点也是需要引起医生和患者的关注。
因此，在使用吉非替尼治疗晚期NSCLC之前，严格的疗效评估和有效的筛选工作非常重要，既能够保证疗效的实现，也能够预防患者出现不必要的副作用和风险。
总的来说，虽然吉非替尼在治疗NSCLC患者中的疗效还需要更进一步的研究，但是它已经被证明是在治疗晚期NSCLC患者中的一个非常有前途和有效的药物，能够带给患者生存上的希望和改善。
EGFRm+非小细胞肺癌靶向治疗策略(推荐)精选全文
1(<1)
ALT/AST升高 (≥3级)
17 (10.7)
28 (12)
0
2 (0.9)
1(<1)/2(<1)
发生剂量调整
3 (1.9)
18 (8.0)
67 (41.9)
150 (66.1)
15(5.4)
1+3 vs 2+3安全性：1+3 安全性更优
LUX-LUNG 7：易瑞沙 vs 阿法替尼易瑞沙≥3级腹泻、皮疹/痤疮、口腔炎和甲沟炎的发生率更低；阿法替尼40%以上患者需要剂量调整ARCHER 1050：易瑞沙 vs 达可替尼易瑞沙≥3级腹泻、皮疹/痤疮、口腔炎和甲沟炎的发生率更低；达可替尼60%以上患者需要剂量调整；易瑞沙生活质量评分显著更高
ARCHER1050：FDA认为达可替尼较易瑞沙OS无显著改善
第二代与第一代TKIs头对头研究小结
01
对于复治鳞癌患者，阿法替尼疗效优于厄洛替尼，但数据的延长是否能转化为实际临床中的获益值得探讨
02
Lux-Lung8提示提示对于EGFRm+患者，二代TKI疗效与一代TKI相当，但副作用更大
03
Lux-Lung7提示一代与二代PFS获益相当，OS相当。ARCHER1050提示二代较一代OS无显著获益
9 12 15 18从随机开始的时间 (月)
21
24
27
奥希替尼 EGFR-TKI对照组
中位 PFS, 月 (95% CI)
HR (95% CI)
奥希替尼组
18.9 (15.2, 21.4)
0.46 (0.37, 0.57); p<0.001
14.7 (11.1, 16.6)
如何应对晚期非小细胞肺癌
肺癌是一种发病率和死亡率较高的疾病，全球每年有超过180万人由于肺癌死亡。
其中，非小细胞肺癌是一种发病率较高的肺癌，主要包括大细胞癌、腺癌以及鳞癌。
该病早期临床症状不典型，很多患者在确诊时已经处于晚期，生存率较低。
虽然靶向治疗的发展速度较快，肺部肿瘤的免疫治疗也快速发展，晚期肺癌患者的生存时间得到有效延长，但是靶向治疗存在耐药性，二线化疗失败患者预后较差。
非小细胞肺癌的肿瘤细胞在生长、增殖以及转移过程中，都会出现血管新生，因此，在抗肿瘤药物治疗中，要多使用抗血管生成的药物。
在非小细胞癌的临床治疗过程中，小分子靶向治疗药物可以对血管内皮生长因子的受体产生抑制作用，还能够对干细胞因子受体、纤维母细胞生长因子受体以及血小板衍生生长因子受体等靶点产生高效抑制的作用，进而对肿瘤细胞的血管新生产生全面抑制作用。
根据多项研究发现，晚期非小细胞肺癌患者使用小分子靶向治疗药物，安全性较高、治疗效果较好。
比如，盐酸安罗替尼就是临床中较为常用的小分子靶向治疗药物。
本文主要介绍盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的相关知识。
肿瘤与新生血管的相关关系在肿瘤细胞的增殖、维持高代谢、远处转移等过程中，新生血管的形成发挥着重要的作用。
肿瘤如何应对晚期非小细胞肺癌姻赵琳[白银市第一人民医院（甘肃中医药大学附属第三医院）]医诊通肿瘤72的生长速度较快，会导致周围环境缺氧。
在缺氧条件下，肿瘤组织会产生血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）。
当VEGFR-2（VEGF受体）与VEGF结合，酪氨酸激酶会发生自磷酸化，激活信号下游的酶，比如细胞外调节蛋白激酶（Erk）、丝裂原活化蛋白激酶（MEK）、大鼠肉瘤（Ras），促进新生血管的形成。
靶向药物的抗肿瘤作用机制抗血管形成的作用临床中有抗肿瘤的多靶点药物，具有强效、全面抑制新血管形成的作用，主要的作用靶点包括干细胞生长因子（c-kit）、纤维母细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子等。
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ROS1 ▪ 克唑替尼 ▪ Cabozantinib ▪ 色瑞替尼2 ▪ Lorlatinib2 ▪ DS-6051b
BRAF ▪ Vemurafenib ▪ Dabrafenib
RET ▪ Cabozantinib ▪ 阿来替尼 ▪ Apatinib ▪ Vandetanib ▪ Ponatinib ▪ Lenvatinib
晚期非小细胞肺癌靶向治疗
梁莉 北京大学第三医院
• 概况 • EGFR突变肺癌 • ALK突变肺癌 • ROS1突变肺癌 • RET突变肺癌 • 其他有希望的靶点
主要内容
Non-small Cell Lung Cancer: Not One Disease but Many!<br />
Why is it important to identify molecular biomarkers in NSCLC patients?
中国肺腺癌患者最常见的突变类型
美国1
腺癌 (肺癌突变联盟; N=733)
未检测到致癌驱动 基因36%
EGFR(敏感)
17%
EGFR(其他) 4%
HER2 3%
Mut＞1基因 3%
MET 1%
NRAS 1%
ALK 8%
BRAF 2%
MEK1 ＜1%
PIK3CA 1% (V600E 1.6%)
1.Kris et al. JAMA. 2014;311:1998. 2.Gou LY, et al. Lung Cancer (Auckl). 2014Feb 12;5:1-9.
研究
研究药物
N
(EGFRm+)
EGFR突变类型
IPASS
吉非替尼
261
19Del/L858R+other(8%)
First-SIGNAL
吉非替尼
42
19Del/L858R
WJTOG3405
吉非替尼
172
19Del/L858R
NEJGSG002
吉非替尼
224
OPTIMAL
厄洛替尼
154
EURTAC
厄洛替尼
61vs22
11.1vs6.9
0.58
66.9vs23.0
11.0vs5.6
0.28
64.8vs33.8
11.2vs7.9
11. Wu YL, et al. Ann Oncol 2015;26:1883–9. 12. Sequist LV, et al. J Clin Oncol 2013;31:3327–34. 13. Yang JC, et al. Lancet Oncol 2015;16:141–51. 14. Wu YL, et al. Lancet Oncol 2014;15:213–22. 15. Yang JC, et al. Lancet Oncol 2015;16(7):830–8. 16. Wu et al. OncoTargets and Therapy. 2018;11: 8575-8587.
ORR(%)
PFS(月)
HRPFS
71.2vs47.3 84.6vs37.5 62.1vs32.2
9.5vs6.3 8.4vs6.7 9.2vs6.3
0.48 0.61 0.489
73.7vs30.7
10.8vs5.4
0.30
83vs36
13.1vs4.6
0.16
58vs15
9.7vs5.2
0.37
296
19Del/L858R+other(6%) 19Del/L858R 19Del/L858R
19Del/L858R+other(11%) 19Del/L858R+other 19Del/L858R+other
6. Inoue A, et al. Ann Oncol 2013;24:54–9. 7. Zhou C, et al. Lancet Oncol 2011;12:735–42. 8. Zhou C, et al. Ann Oncol 2015;26:1877–83. 9. Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012;13:239–46. 10. Khozin S, et al. Oncologist 2014;19:774–9.
肺癌驱动基因及其抑制剂
FDA已批准6个针对 EGFR的 靶向药物
EGFR敏感突变 ▪ 吉非替尼 ▪ 厄洛替尼 ▪ 阿法替尼 ▪ 达克替尼 ▪ 奥希替尼
▪ Necitumumab ▪ Rociletinib
ALK ▪ 克唑替尼 ▪ 阿来替尼 ▪ 色瑞替尼
▪ Lorlatinib
▪ Brigatinib
EGFR敏感突变17%
ALK 7%
MET ▪ 克唑替尼
▪ Cabozantinib
EGFR其他 4%
MET 3%
KRAS 25%
未知的驱动基因 31%
HER2 ▪ T-DM1 ▪ 阿法替尼 ▪ 达克替尼
> 1个突变 3% HER2 2% ROS1 2% BRAF 2% RET 2% NTRK1 1% PIK3CA 1% MEK1 < 1%
明确驱动基因靶点—平台选择
适合组织样本 单基因检测
适合血液样本 高敏感性 单基因检测
适合组织/血液样本 高敏感性 多基因检测
• 概况 • EGFR突变肺癌 • ALK突变肺癌 • ROS1突变肺癌 • RET突变肺癌 • 其他有希望的靶点
主要内容
九项随机研究奠定了TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位
174
LUX-LUNG3
阿法替尼
308
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
LUX-LUNG6
阿法替尼
364
CONVINCE
埃克替尼
1. Mok TS, et al. N Engl J Med 2009;361:947–57. 2. Fukuoka M, et al. J Clin Oncol 2011;29:2866–74. 3. Yang JC, et al. Eur J Cancer 2011; (suppl 1):S633 (poster 9132). 4. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010;11:121–8. 5. Yoshioka H, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl.): Abstract 8117.
KRAS 26%
中国ADC
肺癌诊断：组织病理学诊断仍然是金标准
Semin Cancer Biol. 2018 October ; 52(Pt 1): 103–109.
驱动基因检测
合并突变影响疗效，建议尽量多基因检测
Meng H, et al. Front Genet. 2019;10:1008; Wang Z, Lancet Respir Med.
MEK1 ▪ Trametinib ▪ Selumetinib ▪ Cobimetinib
PIK3CA ▪ LY3023414 ▪ PQR 309
NTRK1 ▪ Entrectinib ▪ LOXO-101 ▪ Cabozantinib ▪ DS-6051b
Tsao AS, et al. J Thorac Oncol. 2016;11(5):613-38.