替格瑞洛新型的抗血小板药物讲义
不同剂量替格瑞洛在心肌梗死患者PCI术后的应用进展[1]
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不同剂量替格瑞洛在心肌梗死患者PCI术后的应用进展[1]摘要：心肌梗死是临床常见的心血管疾病，若不及时治疗患者可因此死亡。
经皮冠状动脉介入治疗是治疗心肌梗死的重要手段，但患者术后可能会出现血管壁损伤与炎症反应，一旦发生极有可能诱发心血管不良事件。
替格瑞洛是临床常用抗血小板药物，具有降低PCI术后血栓性心血管事件发生率的作用。
但使用剂量存在一定争议。
本文拟对心肌梗死患者PCI术后采用不同剂量替格瑞洛治疗的临床研究进展进行阐述，为该病患者的治疗、后续并发症的预防提供相应理论支持。
关键词：不同剂量；替格瑞洛；心肌梗死；经皮冠状动脉介入治疗心肌梗死患者接受PCI治疗后虽可获得显著的临床疗效，但术后可因凝血功能出现反跳性亢进，造成血管内皮损伤，不仅对目标血管再通造成影响，还可造成严重的心血管不良件。
所以，患者在PCI围术期内给予相关药物防止血小板异常变化是提高治疗效果与促进患者预后的主要方式。
替格瑞洛是一种高效的抗血小板药物，具有良好的抗血小板治疗效果，但其实际用药剂量存在较大争议。
替格瑞洛在PCI术后给予患者服用可保障其冠脉血流重组，减少炎症反应，降低血小板活化，防止心肌细胞凋亡，减少PCI造成的内皮损伤，促进患者康复。
研究[1]表明，亚洲黄种人群体采用替格瑞洛进行治疗后效果明显优于白种人，因此亚洲各国学者对替格瑞洛的应用剂量开始进行分析研究。
基于此，本文主要对近年来不同剂量替格瑞洛治疗心肌梗死患者PCI术后的研究进行综述，以期为该病患者的治疗康复提供帮助。
1替格瑞洛的药理机制1.1替格瑞洛的药理特性替格瑞洛是一种全新的、直接的、可逆的口服P2Y12受体拮抗剂药物。
这主要是替格瑞洛对二磷酸腺苷诱导的血管平滑肌细胞收缩具有良好的抑制作用，可帮助栓塞的血管痉挛实现通畅，同时有利于栓塞时心肌的再灌注。
替格瑞洛可防止红细胞对腺苷的大量摄取，避免因腺苷缺乏造成心律失常、心肌损伤等现象[2]。
1.2替格瑞洛的药物动力学与药效学特点在我国健康人群中，该药物的平均达峰时间为2h，半衰期为10.9~14.9h，活性代谢物为AR-C12910X。
替格瑞洛讲座PPT课件
8
11.6% 11.2%
P=0.43
主要出血累积发生率 (K-M%)
6
4
2
0
0
2
HR=1.04 (95% CI, 0.95–1.13)
4
6
8
随机后时间 (月)
10
12
*PLATO主要出血的定义:致命性或颅内出血、伴有心包填塞的心包内出血、由出 血导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、Hb下降(＞50g/L)、因 出血而输血≥4u(全血或浓集红细胞[PRBC])；其他主要出血：显著的功能丧失(如 眼内2出019血/9/伴10 永久性W失al明len)、tinHLb,下et降a(l3. 0N-5E0ngg/lLJ)、M因ed出2血00而9;输3血612:1-30u4(5全–1血0或57P.1R5 BC)
75-325mg/d
75-325mg/d
325mg负荷剂量，然后 75-100mg/d
给药方式/频率 口服/每日一次
口服/每日一次
口服/每日两次
药理学特征
前体药物；需要肝脏代谢 前体药物需要肝脏代谢
活性母体化合物；无需生 物转化
起效/失活时间 2-8h/7-10天
30min-4h/7-10天
30min-4h/3-5天
替格瑞洛（倍林达）在 抗血小板聚集中的作用 Ticagrelor for the role
of anti-platelet aggregation
昌平区中医医院：张碎虎
2019/9/10
1
content
概述
替格瑞洛 作用机制
Ticagrelor
临床效应
推荐使用替 格瑞洛（倍 林达）指南
2019/9/10
替格瑞洛专家共识解读 PPT
多项研究提示， 氯吡格雷治疗后血小板高反应性发生率高
研究
入选患者
Stone(2013) 2
Price(2008) 3
Marcucci （2009）4 林少沂 (2012)-
中国 5 Park (2013)-韩
国6 Li Y(2012)-新
加坡 7
ACS/SA (n=8583)
ACS/SA (n=317*)
10 两组均包含阿司匹林
8
6
4
11.7%
9.8%
1.9%
ARR P<0.001
16%
RRR
2
NNT=54
HR:0.84(0.75-0.94); P=0.0025
0
02
468
10 12
随机后时间(月)
心血管死亡
6
替格瑞洛组(n=9,333)
氯吡格雷组(n=9,291)
两组均包含阿司匹林
4
2
5.1%
4.0%
司匹林者），维持剂量75-100mg/日，无论何种治疗策略长期使用。
I
Aspirin is recommended for all patients without contraindications at an initial oral loading dosed of 150–300 mg (in aspirin-naive patients)
PLATO：头对头评估替格瑞洛与氯吡格雷疗效
N=18,624
ACS患者 (UA, NSTEMI, 或
STEMI*)
替格瑞洛 (n=9,333)
180-mg 负荷剂量 90 mg bid + 阿司匹林 维持剂量
• 所有患者在症状发作24小时内住院 • 在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗
替格瑞洛的临床合理应用
前言/PREFACE
冠心病可引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死，是一种猝死 率高、危害严重的心血管疾病。规范的冠心病管理是改善预后和降低死亡率的基 础，而抗血小板治疗是冠心病管理的关键。
替格瑞洛是一种新型抗血小板药，多国、多中心、双盲随机对照的PLATO研 究表明，替格瑞洛可显著改善急性冠脉综合征（ACS）患者的预后，已被多国推 荐为ACS患者的一线或首选抗血小板药物。
替格瑞洛的作用特点
12
临床用药监护
警惕服药期间尤其是联用一种或多种可引起心动过缓药物的患者引起缓慢性心律失常的风险。 替格瑞洛治疗期间肌酐水平可能会升高，患者（尤其是年龄≥75岁、中度/重度肾损害和联用 ACEI/ARB治疗的患者）需在治疗一个月后进行肾功能检查。 对既往有高尿酸血症或痛风性关节炎的患者应警惕其可能引起的尿酸升高、痛风发作风险。
替格瑞洛的作用特点
7
药理作用及机制
替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶类化合物，替格瑞洛不经代谢本身就 有抗血小板活性，且其主要代谢产物也能可逆性地与血小板P2Y12 受体相互作用，抑制ADP阻断信号传导和血小板活化，共同起到抗 血小板聚集的作用。 服用负荷剂量替格瑞洛2小时后即可出现最大血小板抑制作用，并 可持续至少8小时。
中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会. 替格瑞洛临床应用中国专家共识. 中华心血管病杂志, 2016, 44(2):112-120.
替格瑞洛的临床应用建议
15
非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者
NSTE-ACS包括不稳定性心绞痛和NSTEMI，两者发病机制和临床表现相似，而严重程度有所 不同。对于此类患者，应在早期进行危险分层，依据患者情况选择治疗策略。 临床应用建议： 对于缺血风险中、高危及计划行早期侵入诊治的患者，应尽快给予替格瑞洛(负荷剂量180mg， 维持剂量90mg，2次/d)； 对于行早期保守治疗的患者，推荐应用替格瑞洛(负荷剂量180mg，维持剂量90mg，2次/d)； 替格瑞洛应与阿司匹林联合使用至少12个月。
替格瑞洛缓释胶囊的介绍
1. 替格瑞洛缓释 胶囊与抗凝药物联 合应用，可以增强
其抗血栓效果，降
1 低心血管事件风险
。
2. 在与抗凝药物联
3. 替格瑞洛缓释胶
合应用时，需要密切
囊与抗凝药物的联合
监测患者的凝血功能
应用，适用于多种心
和出血风险，以确保
血管疾病的治疗，如
2 安全有效。
3 冠心病、心肌梗死等
。
3. 与降脂药物的联合应用
3. 降低心血管事件风险
1. 替格瑞洛缓释胶囊能有效 降低心血管事件的发生，如心 肌梗死和中风。
3. 通过降低血小板聚集，替格瑞 洛缓释胶囊能预防血栓形成，进 一步降低心血管事件的风险。
2. 长期服用替格瑞洛缓释胶囊 可以稳定血压，减少高血压引 发的心血管风险。
三、替格瑞洛缓释胶 囊与其他药物的联合
3. 药物相互作用的深入研究有助于揭示药物作用机制，为药物 研发提供理论依据。
感谢观看!
2. 对于高血压患者，替格瑞 洛缓释胶囊可以有效控制血 压，减少心脏负担，防止心 脏病变的发生。
3. 替格瑞洛缓释胶囊还可以 用于治疗心肌梗死后的康复 期，帮助恢复心脏功能，提 高生活质量。
2. 预防血栓形成
1. 预防血栓形成的重要措 施之一是定期进行身体活动 ，如散步、跑步或做瑜伽等 ，这有助于提高血液循环， 降低血栓形成的风险。
2. 个体化用药的研究进展
01
1. 个体化用药的研究 进展正在改变传统的药 物治疗模式，通过基因 检测等手段，为每个患 者提供最适合其个体特 征的药物治疗方案。
02
2. 随着科技的发展， 个体化用药的研究已经 取得了显著的进展，例 如，通过大数据和人工 智能技术，可以更准确 地预测药物的效果和副 作用。
替格瑞洛片说明介绍模板之欧阳科创编
替格瑞洛片，适应症为本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。
与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。
在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。
结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。
性状本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
适应症本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。
与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。
在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。
结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。
规格90mg.用法用量口服。
本品可在饭前或饭后服用。
本品起始剂量为单次负荷量180 mg（90 mg×2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。
除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。
在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75～100mg。
已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。
治疗中应尽量避免漏服。
如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90 mg（患者的下一个剂量）。
本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗（见【药理毒理】）。
超过12个月的用药经验目前尚有限。
抗血小板药物ppt课件
阿司匹林
1 阿司匹林抵抗 2 阿司匹林过敏反应（阿司匹林性哮喘） 3 阿司匹林抵抗、过敏的预防及处理
阿司匹林抑制血小板聚集机理
阿司匹林通过与环氧化酶(cyclooxygenase， COX)中的COX-1活性部位多肽链530位丝氨 酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，导致COX 失活，继而阻断了AA转化为血栓烷A2(TXA2) 的途径，抑制PLT聚集。
2. 避免服用所有NSAIDs类药物
3. 避免服用添加柠檬黄食用色素的 食品（特别是饮料）及糖衣片
阿司匹林抵抗和过敏的处理
ASA的替代治疗：可考虑用氯吡格雷替代。
氯吡格雷
与PPI、与磺脲降糖药物类、氟西汀药物相互作用 氯吡格雷反应多样性 : 氯吡格雷抵抗 氯吡格雷和阿司匹林消化道不良反应
氯吡格雷致消化道损伤的机制
与阿司匹林不同，氯吡格雷通过抑制血小板膜 上的ADP受体发挥抗血小板作用，并不直接损伤 消化道，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小 板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管 生成和阻碍已受损消化道黏膜的修复，影响溃疡 愈合。
抗血小板药物所致消化道损伤的特点：
1．发生时间：服药后12个月内消化道损伤的高发阶段，
哮喘
绝大多数患者的潜伏期为30分钟左右
哮喘发作一般很重，常有紫绀、结膜充血、大汗淋漓、端坐呼 吸、烦躁不安
症状2---非药物作用相
系指在药物作用相之外的时间
在非药物作用相，患者常可因种种其他原因诱 发哮喘发作
在非药物作用相哮喘的发作一般比较缓和，远 不如药物作用相那样来势凶猛和严重
危险因素还包括：Hp感染，吸烟和饮酒，合并应用NSAIDs或糖皮 质激素，联合多种抗血小板或抗凝药，联合应用螺内酯、抗抑郁药
替格瑞洛片说明介绍模板之欧阳音创编
替格瑞洛片，适应症为本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST 段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。
与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。
在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。
结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。
性状本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
适应症本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。
与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。
在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。
结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。
规格90mg.用法用量口服。
本品可在饭前或饭后服用。
本品起始剂量为单次负荷量180 mg（90 mg×2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。
除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。
在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75～100mg。
已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。
治疗中应尽量避免漏服。
如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90 mg（患者的下一个剂量）。
本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗（见【药理毒理】）。
超过12个月的用药经验目前尚有限。
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CYP2C19
11
CYP2C19慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分
2009年初法国Mega率领的研究小组，在不同CYP2C19基因型ACS患者中，观 察到慢代谢型患者随访一年的心血管事件率明显上升。
心梗/卒中/心血管死亡
支架血栓形成
Mega JL et al. N Eng J Med 2009; 360 online journal
2010年3月12日美国FDA关于氯吡格雷安全性 重要警示
• 波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。 • 常规剂量的波立维在CYP2C19慢代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血
小板聚集功能下降 • 慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正
2. Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054； 4. Steg PG, et al. European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215; 6.中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志May2012.40(5):353-367 8 . Levine GL, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58:2550-2583； 10. Jneid H, et al. Circulation. 2012;126:00-00. DOI: 10.1161/CIR.0b013e318256f1e0; 12. Bell AD, et al. Can J Cardiol. 2011 May-Jun;27 Suppl A:S1-S59；
氯吡格雷治疗合并CKD3期患者终点事件的发生率增高，且出血 风险也大大提高，治疗上弊大与利，临床上没有使用的意义， 不建议对这类患者选用此药
药师应提醒医生，氯吡格雷治疗冠心病合并CKD 患者有必要进 行亚组分期，以避免CKD3期患者误用
张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷 24期1933
中国
2012 中国 PCI 指南5 2012 中国 非ST段抬高ACS 指南6
加拿大
2011 CCS 门诊患者抗血小板治疗应用指南12
1.Wijns W, et al. European Heart Journal (2010) 31, 2501–2555; 3. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehs092[Epub ahead of print]; 5.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志.2012;40(4):271-277 7. Smith SC Jr, et al. Circulation. 2011 Nov 29;124(22):2458-2473； 9. Guyatt GH, et al. CHEST. 2012;141:7S-47S； 11. OGara PT, et al. Circulation. published online December 17, 2012 ；
口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制 40-60%),停药5天恢复
女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱
氯吡格雷治疗冠心病 合并慢性肾病的系统评价
背景 冠心病合并慢性肾病的患病率为24.8%， 氯吡格雷治疗这类患者能否获得理想疗效
出血风险是否增加?
张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷 24期 1933
氯吡格雷：药物基因组学
CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降低，活性代谢物减 少，抗血小板活性降低
慢代谢者<<中间代谢者<快代谢者、超快代谢者
我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比
14% 49%
37%
快代谢型 中间代谢型 慢代谢型
CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一 我国汉族人中约14％的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活
常代谢型患者上升 • CYP2C19基因型在是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准 • 对于CYP2C19慢代谢型患者，可考虑调整治疗策略
2010年3月美国FDA最新波立维安全性警示通告：
对波立维与PPI联合用药的警示维持09年11月 推荐意见
替格瑞洛新的口服抗血小板药物 环戊基三唑嘧啶类（CPTPs） 欧盟于2010年12月批准了替格瑞洛片剂的上市申请 美国于2011年7月 CFDA于2012年11月22日
合并CKD3期主要终点事件发生情况
张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷 24期 1933
合并CKD3期出血的生情况
张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷 24期 1933
结论
氯吡格雷治疗冠心病合并CKD 患者，对于CKD及亚组CKD1、2 期的Meta分析结果表明，尽管治疗组增加了出血的发生率，但 是治疗组的心血管死亡、心肌梗死、脑卒中的终点事件发生率 的降低，对临床治疗方案有参考价值，临床医生可在密切监控 出血风险情况下，采用氯吡格雷治疗的方案，以达到患者获益 的目的
替格瑞洛-多项国内外指南Ⅰ类推荐
欧洲
2010 ESC/EACTS 心肌血运重建指南1 2011 ESC 非ST段抬高ACS 指南2 2012 ESC 心血管疾病预防指南3 2012 ESC STEMI 指南4
美国
2011 AHA/ACCF 二级预防指南7 2011 ACCF/AHA SCAI PCI 指南8 2012 ACCP 抗栓指南9 2012 ACCF/AHA 非ST段抬高ACS 指南10 2013 ACCF/AHA STEMI 指南11
替格瑞洛新型的抗血小板 药物
阿司匹林的应用降低了心血管疾病的病死率和发病 率。但其有限的抗血小板效果及阿司匹林抵抗现象 驱使人们寻找更有效的抗血小板药物。
CYP2C19是
氯吡格雷活化 的重要催化酶
氯
吡
格
非活性代谢
雷
物
的
活
化
活性代谢物 SR26334
氯吡格雷：药效动力学特性
活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永 久失活