谈谈组蛋白去乙酰化酶与肿瘤发生发展的关系
组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展
五、发挥协同作用
HDACi和其他抗肿瘤化合物联用时往往能增强这些化合物 的抗肿瘤活性。Lee等研究发现SNDX-275和melphalan
联合作用于MM（multiple myeloma）细胞时表现出强
大的协同作用。SNDX-275是一种HDACi，在细胞培养 模型中表现出潜在的抗MM活性，melphalan是一种烷化
组蛋白去ห้องสมุดไป่ตู้酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展
肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病。肿瘤细胞中组蛋白去乙酰化酶
（histone deacetylase，HDAC）异常表达，组蛋白大部分呈低乙酰化
状态，基因表达异常。HDAC抑制剂（histone deacetylase inhibitor， HDACi）能使肿瘤细胞中组蛋白乙酰化水平提高，诱导特定基因激活表 达，导致肿瘤细胞的凋亡，因此受到了药物研发人员十分广泛的重视。 目前已有HDACi（SAHA和FK228）作为药物在临床中得到了应用。更 多的HDACi（MS275、LBH589和PXD101等）则处在相应的药物研发 阶段之中。 研究表明，HDACi通过纠正肿瘤细胞中组蛋白异常的乙酰化状态，作 用于细胞中多条信号转导通路，产生较强的抗肿瘤活性。现对HDACi的 作用机制研究进展作一简单综述。
血管生成作用。Hela细胞用FK228处理24h后，和未处 理细胞相比，细胞中刺激血管生成的因子如VEGF、 VEGF受体、FLT1和FLK1等的表达都受到很强的抑制作 用，而抑制血管生成的因子如pVHL和NF2都被诱导表达。
四、诱导自我吞噬
HDACi通过诱导肿瘤细胞发生自我吞噬发挥其抗肿瘤活性。参与调节肿瘤细 胞自噬作用的主要有mTOR蛋白复合物、Beclin1复合物和Bcl-2家族蛋白。 mTOR能够抑制自噬相关基因1（autophagy-related gene1，Atg1）激 酶的活性，而Atg1激酶在自噬初期自噬体形成阶段具有关键作用。Beclin1 与Vps34/p150形成的复合物在自噬体形成阶段促进细胞的自噬作用。 Beclin1与tg14/Atg14L /Barkor形成的复合物则在自噬体成熟阶段促进自
组蛋白乙酰化与肿瘤之间的研究进展
组蛋白乙酰化与肿瘤之间的研究进展组蛋白被修饰所引起的染色质结构的改变和基因表达调控中发挥着重要的作用，这些修饰主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等，其中以乙酰化尤为重要。
组蛋白的乙酰化状态，由组蛋白乙酰转移酶和乙酰控制，通过调节染色质无障碍的细胞机制。
表观遗传修饰，如组蛋白乙酰化在许多癌基因驱动的转录调控中发挥核心作用。
表观遗传学是一种细胞内在机制，染色质结构可以由DNA和组蛋白的化学修饰，包括甲基化和乙酰化的改变，而不影响遗传密码。
标签：组蛋白乙酰化肿瘤遗传异常已被公认为是癌症的标志。
然而，在过去几十年的研究表明，表观遗传调控也参与了癌症的发展[1]。
通过独立修改改变遗传的DNA序列的染色体架构，以维持基因组的完整性，即遗传密码。
染色质是有核小体核心组成，在其中DNA被缠绕在芯组蛋白八聚体，染色质结构可以由DNA和组蛋白的化学修饰，包括甲基化和乙酰化而改变，而不影响遗传密码[2]。
与基因突变或缺失相比，表观遗传变化是可逆的[3]。
Deng Y 等通过调查脑啡肽酶（NEP）的基因在小鼠神经母细胞瘤神经-2a干扰素（N2a ）细胞的表观遗传调控发现，NEP的基因的表达是通过DNA甲基化和组蛋白乙酰化中的N2a细胞调节。
组蛋白乙酰化对DNA甲基化没有影响[4]。
越来越多的证据表明表观遗传学在癌症中有重要的、病因学的地位[5]。
遗传和表观遗传变化的积累有助于癌症的发生和发展，组蛋白脱乙酰化酶（HDACs ）是一类酶，负责基因表达的表观遗传调控的。
表观遗传影响，如DNA甲基化，组蛋白乙酰化，并通过微RNA上调/下调的基因，改变个体的遗传组成但不影响DNA的碱基对序列[6]。
MPT0G030是一种新型的组蛋白脱乙酰化酶，其显示出对各种人癌细胞系的广谱的细胞毒性有效和选择性I类HDAC 抑制剂[7]。
组蛋白去乙酰化抑制剂（HDACi）有在不同组织类型的肿瘤细胞中诱导生长停滞和凋亡的功能[8]。
组蛋白是由大量的酶，如组蛋白乙酰转移酶（HATS），脱乙酰基酶（HDACs ），甲基化酶和去甲基化酶修饰，这些修改可能会改变染色质结构调节多种生物过程，如基因表达细胞周期进程和DNA修复。
组蛋白修饰与肝癌关系的研究进展
组蛋白修饰与肝癌关系的研究进展张浩鹏;畅建平;杨艳梅;张新宇【摘要】组蛋白修饰模式的异常能导致基因表达的改变,这在肝癌的发生、发展中起重要作用.组蛋白修饰酶相关抑制剂可以抑制修饰酶的活性,逆转肝癌细胞异常的组蛋白修饰模式,从而达到治疗肿瘤的目的.对组蛋白修饰、相关修饰酶及其抑制剂的进一步研究,不仅有助于深入了解肝癌的发病机制,而且对于肝癌的诊断、防治和预后判断均有深远影响.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2014(023)008【总页数】4页(P862-865)【关键词】组蛋白乙酰化;组蛋白甲基化;组蛋白去乙酰化酶抑制剂;组蛋白甲基转移酶抑制剂;肝癌【作者】张浩鹏;畅建平;杨艳梅;张新宇【作者单位】哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科,黑龙江哈尔滨150086;哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科,黑龙江哈尔滨150086;哈尔滨医科大学肿瘤防治研究所;哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科,黑龙江哈尔滨150086【正文语种】中文【中图分类】R735.7组蛋白修饰作为一种调节基因表达的表观机制，其模式变化与肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、胃癌、肾癌、肝癌等恶性肿瘤的关系日益引起关注。
同时，调节组蛋白修饰的相关酶类也在肿瘤形成、发展及转移过程中表达异常。
原发性肝癌是一种发病机制尚未完全阐明的恶性肿瘤，具有恶性程度高、病情进展快、早期诊断困难等特点，其发病率在全球男性中排名第五位，女性中排名第七位;其死亡率在全球男性中排名第二位，女性中排名第六位[1]。
研究表明，组蛋白修饰及相关修饰酶在肝癌的发生、发展中起重要作用，本文将对组蛋白修饰、相关修饰酶及其抑制剂与肝癌关系的研究进展予以概述。
1 组蛋白修饰与肝癌的关系组蛋白DNA通过其染色质结构被包裹在真核细胞核内，染色质的基本功能单位是核小体，由146对碱基缠绕着组蛋白H2A、H2B、H3和H4形成的八聚体结构而构成[2]。
作为表观遗传信息的主要载体，组蛋白末端氨基酸残基可发生共价修饰，包括赖氨酸和精氨酸的甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、sumo修饰、腺苷二磷酸核糖基化等，这些修饰的状态与程度决定了基因是否表达[3]。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂的放射增敏作用及机制
组蛋白去乙酰化酶抑制剂的放射增敏作用及机制组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase s，HDACs) 抑制剂是一类新近发现的可有效抑制HDACs 活性的化合物。
研究表明HDACs抑制剂不仅有抗肿瘤活性，而且具有放射增敏作用。
本文就HDACs抑制剂的放射增敏作用及其机制做一综述。
1HDACs抑制剂的放射增敏作用早在上世纪80年代人们就发现丁酸钠可增强体外培养的结肠癌细胞的放射敏感性[1]，但是丁酸钠临床价值有限，使得人们没有对其进行进一步研究，而且也没有将其它HDACs抑制剂与放射增敏联系在一起。
直到2001年，Biade等关于TSA对结肠癌的放射增敏作用的报道[2]，重燃了人们对于HDACs抑制剂与放射增敏的研究兴趣。
研究表明HDACs抑制剂对体外培养肺癌、胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、鼻咽癌、结肠癌、宫颈癌等细胞系具有放射增敏作用[2，3－9]。
Camphausen报道，在脑肿瘤细胞U251裸鼠移植瘤实验中，丙戊酸与X线照射联用明显延迟移植瘤生长，联用组和单纯照射组生长延迟时间分别为11天和4.2天[9]。
2HDACs抑制剂的放射增敏机制HDACs抑制剂能增强射线对体外培养的多种肿瘤细胞系的杀伤，早期研究中，人们猜测其可能机制包括细胞周期阻滞（特别是G1期阻滞），抑制DNA合成，诱导凋亡，重塑染色体结构使之对射线更敏感。
但Karagiannis报道, 低浓度TSA不引起细胞周期改变和凋亡，仍保持放射增敏作用，高浓度TSA的放射增敏作用更明显，提示除细胞周期阻滞和凋亡以外，还有其他因素参与HDACs抑制剂的放射增敏作用[10]。
近年研究提示，HDACs抑制剂可能调节射线引起的DNA损伤反应通路，起到放射增敏作用。
在射线引起的DNA损伤中，DNA双链断裂（double strain breaks,DSB）为最致命的损伤。
细胞发生DSB后，会产生一系列反应，这些反应包括损伤信号传递，相关基因转录，细胞周期阻滞，DSB修复或细胞凋亡。
组蛋白去乙酰化酶研究进展
组蛋白去乙酰化酶研究进展组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为抗肿瘤药，在一定程度上抑制肿瘤的增长，使其进一步分化并凋亡，在治疗肿瘤上很相当大的发展前景。
目前在治疗恶性实体肿瘤和血液肿瘤方面，已经有超过二十种的组蛋白去乙酰化酶抑制剂可供选择，并且还进行着上百个相关的临床实验。
标签：组蛋白去乙酰化酶；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；抗肿瘤人体染色体是由很多基本单位组成的，组蛋白就是其中之一，而基因的表达过程中起着决定性作用的就是组蛋白转录后的修饰作用，其修饰方法中最重要的就是乙酰化。
很多研究都发现，肿瘤的发生与乙酰化失衡有关系，组蛋白去乙酰化酶在癌细胞中过量表达是导致乙酰化失衡的重要原因，所以要想抑制肿瘤增长可以先抑制HDAC[1]。
最近几年，研究HDAC越来越深入，尤其国内外已经把抗肿瘤药物的研究热点锁定在组蛋白去乙酰化酶的抑制剂。
相比从前的抗肿瘤药物，HDAC是一种全新的靶向抗肿瘤药物，在低细胞毒性上具有明显优势。
世界上第一个HDACi药物是2006年美国FDA批准上市的vorinostat，可以紧急治疗急性的皮肤T细胞淋巴瘤。
另外天然产物FK228在2009年和2011年分别被批准上市及被批准用于T细胞淋巴瘤的治疗。
现在进入临床试验的HDACi更是举不胜举，本文综述了有关HDACi在临床实验进展的相关情况。
1 组蛋白去乙酰化酶分类HDAC的种类繁多，现在已经分离出来了18个品种，根据他们的大小、包含的催化位点、在细胞中分布部位和酵母HDAC蛋白的同源性可以将其分为4个类型：和酵母RPD3最相似的为Ⅰ型，他们都处于细胞核中并具有相同的催化位点；催化位点与HDAC1相同的属于Ⅱa型，可以存在于细胞核或细胞质中，但是Ⅱb型的只能存在于细胞质中，可以有两个催化位点；Ⅳ型同时含有Ⅰ型和Ⅱ型的催化位点，有HDACⅡ独自构成。
研究分析其晶体发现，以上三者只有在与AN离子螯合后才能发挥其催化作用，不一样的是Ⅲ型具有特殊的催化机制[2]。
组蛋白去乙酰化酶及去甲基化酶抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展
现代消化及介入诊疗 ２０２１年第２６卷第１期ＭｏｄｅｒｎＤｉｇｅｓｔｉｏｎ＆Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ２０２１牞Ｖｏｌ．２６牞Ｎｏ．１ ·综述·组蛋白去乙酰化酶及去甲基化酶抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展陈俊豪１，２，丁杰１，２，李显２，岑祥莹２，张林２，吴明２，樊斐２，曾家兴２ 【提要】 组蛋白甲基化及乙酰化修饰的平衡失调与多种肿瘤的发生、发展、侵袭、转移密切相关，多种胃肠道肿瘤中发现组蛋白去乙酰化酶（ＨＤＡＣ）及组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶１（ＬＳＤ１）异常增高。
相应的，一些组蛋白去乙酰化酶抑制剂（ＨＤＡＣｉ）和ＬＳＤ１抑制剂已在胃肠道肿瘤的研究中取得进展，如异羟肟酸类ＨＤＡＣｉ在胃肠道抗肿瘤研究中取得良好疗效，但因其特异选择性低，易产生耐药性和严重副作用，在临床的进一步研究中受到限制；苯甲酰胺类ＨＤＡＣｉ在特异选择性有所提高，并且能够通过抑制肿瘤细胞分化、诱导免疫自噬、抑制细胞周期蛋白产生抑瘤作用，但其由于活性低而受到限制；环肽类ＨＤＡＣｉ特异性进一步增加，但只是出于研究的基础阶段。
相应的，ＬＳＤ１抑制剂，如苯环丙胺类、多肽类、小分子化合物抑制剂均在细胞层面有着良好的抑瘤作用，也在后期的整体实验均显示出耐药性和严重副作用。
这提示着单一的ＨＤＡＣｉ和ＬＳＤ１抑制剂的抑瘤效应均不佳，由于ＨＤＡＣ常和ＬＳＤ１形成复合体发挥转录调节作用，因此，双靶点抑制剂可能是有效的，后期的双靶点抑制剂，比如ＤｕａｎＹＣ等人报道了ＴＣＰ和ＳＡＨＡ的组合产生的环戊二烯衍生物，ＡｎａｓｔａｓＪＮ报道的Ｃｏｒｉｎ，的确呈现出更加显著的抑瘤成效，本文就ＨＤＡＣ、ＬＳＤ１抑制剂及二者的双重抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展进行综述。
【关键词】 组蛋白去甲基化酶；组蛋白去乙酰化酶；组蛋白去甲基化酶抑制剂；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；双重抑制剂；胃癌与结肠癌中图分类号：Ｒ７３５．２；Ｒ５７ 文献标志码：Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－２１５９．２０２１．０１．０２８作者单位：１５６３００３遵义医科大学研究生院；２５５００００贵州省人民医院胃肠外科通信作者：丁杰，Ｅ ｍａｉｌ：ｄｉｎｇｊｉｅｂｏｙ＠１２６．ｃｏｍ基金项目：国家自然科学基金（８１３６０３６６，８１３０２１６９）；贵州省社会发展攻关项目（黔科合ＳＹ字［２０１４］３０２３号）；贵州省优秀青年科技人才培养对象（黔科合平台人才［２０１７］５６０２）；贵州省高层次创新型人才培养对象（ＧＺＳＹＱＣＣ［２０１４］００１）；贵州省科技计划项目（黔科合基础［２０１９］１１９８号，黔科合基础［２０２０］１Ｚ０６４）；贵州省高层次留学人才创新创业项目（留学人才择优资助合同［２０１８］０４号） 胃癌新发病例排在恶性肿瘤的第５位［１］，而结直肠癌是世界第三大恶性肿瘤和第四大癌症死亡原因，且无论是发病例数还是死亡率均呈上升趋势［２］。
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)及其调控的研究进展
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)及其调控的研究进展钟理;杨春燕;吴佳海【期刊名称】《中国农学通报》【年(卷),期】2014(30)21【摘要】组蛋白乙酰化修饰是表观遗传研究的重要内容,其行使去乙酰化功能的去乙酰化酶更是临床肿瘤抑制剂研究开发的热点。
通过动物和酵母的深入研究,组蛋白去乙酰化酶广泛的参与了生物生长发育的调控。
介于组蛋白乙酰化修饰在植物上的相关研究较少,文章借鉴动物和酵母的研究结果,归纳了其作用方式,通过氨基酸序列相似性、蛋白保守结构域分析,分析了植物去乙酰化酶可能行使的功能,得出以下结论:从组蛋白去乙酰化酶(HDACs)对对激素及非生物胁迫的响应来看,HDACs广泛的参与了植物生长发育的调控;酵母、动植物HDACs蛋白保守结构域分布有所不同,表明植物HDACs可能存在与酵母、动物不同的功能和调控方式;植物也存在非组蛋白乙酰化修饰,但其发挥功能的酶还需要进一步确认。
【总页数】8页(P1-8)【关键词】组蛋白去乙酰化酶;功能;调控【作者】钟理;杨春燕;吴佳海【作者单位】贵州省草业研究所【正文语种】中文【中图分类】S1【相关文献】1.组蛋白去乙酰化酶HDAC2突变体构建及其SUMO修饰E3连接酶功能研究 [J], 郭韡;熊渊;黄宏;邢伟;李向云;徐祥2.组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶在细胞周期中的调控作用 [J], 李莉;田杰3.组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展 [J], 夏靖;冯冰虹4.敲除组蛋白去乙酰化酶基因hdac对里氏木霉纤维素酶表达的调控作用 [J], 张珂珂; 周娇娇; 佘炜怡; 高云雨; 邓嘉雯; 谢宁; 田生礼5.组蛋白去乙酰化酶(HDACs)在胃癌中的研究进展 [J], 徐珊;尹晓燕;田字彬因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肿瘤诱导分化治疗原理及临床应用
三、诱导肿瘤分化的研究
1.体外分化诱导模型 (1)白血病细胞分化诱导模型
急性髓性白血病细胞株HL-60： 形态:分化为中、晚幼粒、杆状核细胞和分叶核细胞；
生化:出现硝基蓝四氮唑还原性（NBT）；
功能:出现吞噬活性及趋化性；
生物学:丧失了在软琼脂培养基上形成集落及裸鼠体内移植成 活的能力。
(2)实体瘤分化诱导模型
1，发热，呼吸窘迫，心包与胸腔积液， 低血压和肾功能衰竭。
2，发生率：23-50% 3，死亡率：30%以上 4，治疗方法：1）立即停药
2）地塞米松 10mg iv，bid。 应用5天以上。
3、ATRA的副作用
1、高颅压综合症：1）停药 2）对症治疗
2、高组织胺综合症：1）停药 2）组织胺拮抗剂
4、砷剂及ATRA协同作用(体外)
人白血病细胞一般采用小鼠腹腔扩散法及裸鼠皮下移植 法;
人实体瘤采用小鼠肾包膜下移植和裸鼠移植建立分化诱 导模型。
疗效评价：根据肿瘤生长抑制和荷瘤鼠生命延长，细胞标记 酶、抗原以及形态的变化来判断。
四、诱导肿瘤细胞分化的调控机制
维甲酸包括多种同分异构体，其中最重 1.核内受体途径要的是13-顺式维甲酸（13-cis-RA）、
（2）巩固治疗： ① As2O3 0.15mg/kg/d D1-5,连续5周,共2周期
后续 ATRA 45mg/m2 D1-7 + DNR 50mg/m2 D1-3,共2周期 ② DNR 60mg/m2 D1-3 + Ara-c 200mg/m2 D1-7，共1周期
后续 Ara-c 1.5-2g/m2/q12h，D1-5，+ DNR45mg/m2 D1-3 ， 共1周期+IT 共5次 ③ ATRA 45mg/m2 D1-15，+Ara-c 200mg/m2 D1-4，共1周期， 后续 ATRA 15天，+MIT 10mg/m2/d，共5天，共1周期， 后续 ATRA 15天，+IDA 12mg/m2/d，共1周期， +Ara-c 150mg/m2/8h D1-4，共1周期
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展【摘要】在肿瘤的表观遗传学研究中，组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起重要作用。
正常细胞体一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡，即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)催化组蛋白的去乙酰化，维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态，与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。
从组蛋白去乙酰化酶HDACs的结构分类及其与肿瘤发生发展关系两方面对HDACs做一综述。
【关键词】组蛋白去乙酰化酶(HDACs);肿瘤;表观遗传学Abstract:The modification for histone acetylation is of great importance for formulation and development oftumors in the epigenetic study of tumors. The disequilibrium of histone acetylation and deacetylation may cause some changes of cell cycle and cell metabolism. Histone deacetylases (HDACs) catalyze the deacetylation of histones，and maintain the equilibrium between histone acetylation and deacetylation as well. They are related to many regulation processes containing transcription of oncogene，cell cycle，apoptosis and so on. The structure classification of HDACs and the relationship between the HDACs and the formation and advancement of tumor were reviewed in this paper.Key words:histone feacetylases (HDACs); tumor; epigenetics肿瘤的发生是一个复杂的病理过程，受多重因素的影响，包括个体遗传因素、环境因素、物理化学因素、分子生物学因素等等。
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)的分类及结构特点
３ ． Ｉ Ⅱ类 Ⅲ） Ａ Ｃ ｓ 哺 乳 动 物 有 ７种 Ｓ ｉ ｒ ２ － ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｅ ｎ ｚ ｙ ｍ ｅ ｓ ，ｓ ｉ ｒ ｔ ｕ ｉ ｎ ｓ ， 即 Ⅲ 类
的分类及结构特点
河北常 山生化 药业股份有 限公 司
随着生命科 学的深入发展 ，对 肿瘤的致病和发 病机制的分子生 物学
蛋 白去 乙酰 化酶 （ ｈ ｉ ｓ ｔ ｏ ｎ ｅ ｄ ｅ ａ ｃ ｅ ｔ ｙ ｌ ａ ｓ ｅ ｓ ，Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ｓ ）是维持 染色体 的基本
周 向培
晶胞分析的结果 显示，在位于锌结合域的 Ｃ ｙ ｓ ６ ６ ９与来 自于邻近分子 物与活性位点间作用可 能的影响，剥野生型 （ ｗ Ｔ型 ） Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ４与 Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ４催化
７ ０ ０ Ａ单一突变体 ）的抑制物 结构均 进行了论 证，结果显示突变体 的结构 去 乙酰化作用 ，与基 因转录抑 制密切相关 ，牵涉 到促基因沉默 的诸多过 Ｃ 程 ，是抗肿瘤药物 设计 中的热 门靶标 。本文 就此 谈谈组 蛋 白去乙酰化 酶 与相应 的无突变 的野生 型及排 除紊乱状态下的锌结合域突变体蛋 白相 同。 （ ｈ ｉ ｓ ｔ ｏ ｎ ｅ ｄ ｅ ａ ｃ ｅ ｔ ｙ ｌ ａ ｓ ｅ ｓ ，Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ｓ ）的分类及结构特点。
Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ２ 、Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ３ 、Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ８ ： Ｉ Ｉ类 ｝ Ⅱ ） Ａ Ｃ ｓ与 酵 母 Ｈ ｄ ａ ｌ具 有 同 源 性 ， 包 括 与 ｃ ～ 末端 的亮氨酸 富集序 列构成组合式 的结构 。有关 图中显示 ，Ｈ Ｄ Ａ Ｃ １ ０
的去乙酰化序 列 （ Ｄ Ａ ｃ ）用 自框 表示 ，亮氨酸 富集序列 （ ｕ 用阴影框 来
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、
诱导染色质重塑 ，抑制基因转录
｝ Ⅱ ） Ａ Ｃ ｓ 催化 的核心组蛋 白 Ｎ － 末端尾部区域赖氨酸残基 的去乙酰 化在 的重要成员 Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ｌ在影响肿 瘤细胞周 期方面有重要作用 。 诱导基因沉默中发挥重要作用 ， 其通过 去乙酰化修饰使组蛋 白带正 电荷，
一
Ｈ ４ 的 乙酰 化水 平，用 Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ｓ 抑制剂 和免疫 共沉淀 分析显 示 Ｓ ｏ ｘ ６ 通过 与 ｝ Ｄ Ａ Ｃ ｌ 及 Ｂ 一连珠 蛋 白作用而抑制 ｃ ｙ ｃ ｌ ｉ ｎ Ｄ Ｉ 的活性 。说明 Ｉ 类｝ ｍ Ａ ｌ Ｃ Ｓ 中 ３ ． 与Ｒ ｂ 基 因 相互 作用 ，影 响肿 瘤细 胞周 期 。研 究 发现 ，激 活 Ｒ ｂ
谈谈组蛋 白去乙酰化酶与肿瘤发生发展的关系
河北常 山生化 药业股份有 限公 司 赵晓倩
组 蛋 白去 乙酰化酶 （ ｈ ｉ ｓ ｔ ｏ ｎ ｅ ｄ ｅ ａ ｃ ｅ ｔ ｙ ｌ ａ ｓ ｅ ｓ ，｝ Ⅱ ） Ａ Ｃ ｓ ） 作 为催化组 蛋 酰 化而发挥 ｃ ｙ ｃ ｌ ｉ ｎ Ｄ Ｉ 启动子的抑制作用 ，且 发现在此乳腺 癌细胞系 中
＝ 、作用于细胞周期的相关因子，影响细胞增殖 与分化
肿瘤的发生通常表现 为细胞周期失去 正常的信息调控而处于紊 乱无 对高表 达 的 Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ２的干扰作用 可足 够诱导凋 亡，表 明此 同工 酶 （ 皿Ａ ｃ ２ ） 序 的状 态。在细胞周期 中，细胞 Ｇ ｌ 期向ｓ 期 进展和 Ｇ ２ 期进入 Ｍ 期 是细 在抑 制 Ｈ Ｔ － ２ ９ 肿瘤克隆细胞的凋亡 中发挥特殊作用 。 胞周期 的两个 限制 点 （ ｒ ｅ ｓ ｔ ｒ ｉ ｃ ｔ ｐ ｏ ｉ ｎ ｔ ） ，肿瘤细胞 的异常增殖的顺 利进 行需要 以下 ３ 个条件 ：一是 ｐ ２ １ Ｗ Ａ Ｆ Ｉ ／ Ｃ Ｉ Ｐ Ｉ抑 制因子 （ 一种重要的细胞周
系统可致 Ｓ ｍ ａ ｄ ｌ 蛋 白发 生磷酸化 ，在小 鼠软骨细 胞中其促使 与 Ｓ ｍ ａ ｄ ４ 蛋 于 Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ３ 的抗凋亡基因 － Ｆ ａ ｓ 编码基因的组蛋 白乙酰化与转录活性 ，进 而
白发生作用 ，Ｓ ｉ ｎ ３ 复合物此 时即与 Ｓ ｍ ａ ｄ 蛋 白作用 而抑制 Ｔ Ｇ Ｆ ＿ Ｂ ／ Ｂ 信 通过 死亡受 体途径而诱 导 Ｊ ｕ ｒ ｋ ａ ｔ 细胞 凋亡。另 Ｚ ｈ ｕ等发现 ，Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ２ 在 大 号系统 中的 目的基因 ． 部分克 隆肿 瘤组织与 Ａ Ｐ Ｃ 抑癌基 因不足 的小 鼠的正常黏膜 及腺瘤 中高水 平表达 ，由于在 Ａ Ｐ Ｃ 缺失 的 ｌ 盯 一 ２ ９ 肿瘤 克隆细胞中 ，小 分子 Ｒ Ｎ Ａ （ ｓ ｉ Ｒ Ｎ Ａ ）
基 因的转 录，进 而导致 Ｒ Ａ反应基 因发 生沉 默。 Ｉ 类Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ｓ中的 Ｈ Ｄ Ａ Ｃ Ｉ及
三 、作用于细胞凋亡相关蛋 白，影响细 胞凋亡过程
研 究发现，在 Ｊ ｕ ｒ ｋ ａ ｔ 细胞 （ 人Ｔ 细胞淋 巴瘤 细胞 ） 中， Ｉ 类Ｉ ￣ Ａ Ｃ ｓ 中的 Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ３ 作为多种促 凋亡基 因的核 抑制子 ，其易 以一种细胞 和物种非
从而与 带负电荷 的 Ｄ Ｎ Ａ紧密结合 ，染 色质 呈致 密卷 曲的 阻抑 结构，抑制 转录 。研 究证实 ，ｔ （ １ ５ ： １ ７ ） （ ｑ ２ ２ ； ｑ ２ １ ）是急性 早幼粒细胞 白血病 （ Ａ Ｐ Ｌ ）
最常见 的染色 体易位，编码 的融 合蛋 白 Ｐ Ｍ Ｌ － Ｒ Ａ Ｒ ａ能 异常募集 Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ｓ 而 ｝ Ⅱ ） Ａ Ｃ ｓ而 发挥 作用，证 实 ｌ ｛ Ｂ不仅 与转录因子 Ｅ ２ Ｆ结合 ，且 通过 Ｌ ｘ ｃ 跹 基 抑制 Ｒ Ａ反应 基 因的转录 ，导致髓 系 细胞 成熟 障碍 。Ｒ Ａ Ｒ 是核 内激 素受 序与多重共抑制分子 （ 如｝ Ｄ Ａ ｃ ｓ ） 发生相互作用 。 体 超家 族，与 Ｒ Ａ的另一 受体 Ｒ 职 形成 Ｒ Ａ Ｒ ／ Ｒ ｘ Ｒ异二聚 体，异 二聚 体与 Ｄ Ｎ Ａ结合 以后能募集 转录抑 制复 合物 Ｎ － Ｃ ｏ Ｒ ＿ ｍ Ｓ ｉ ｎ ３ － Ｈ Ｄ Ａ Ｃ 而抑 制 Ｉ 己 Ａ 反应 பைடு நூலகம்
与重视 。Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ｓ乙酰化不同种类 的细胞核转录 因子和蛋 白等，抑制多种抑 ｒ ｅ ｇ ｉ ｏ ｎ Ｙ － ｂ ｏ ｘ ６ （ 即Ｓ Ｏ Ｘ ６ ）表达可明显诱 导 ｃ ｙ ｃ ｌ ｉ ｎ Ｄ １的启动子的 Ｈ ３与
癌 蛋白的表达且与多种癌基因密切关 联， 导致细胞过度增殖和肿瘤发生。
Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ２ 与Ｒ ｂ Ａ ｐ ４ ８ 、Ｓ ｉ ｎ ３ Ａ ／ Ｓ ｉ ｎ ３ Ｂ 、Ｓ Ａ Ｐ １ ８ 、Ｓ Ａ Ｐ ３ ０ 共 同构成 Ｓ ｉ ｎ ３ 复合物而 依赖 性 的方式发 生蛋 白水解分裂 ，此 分裂依赖 于半胱 天冬酶 （ ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ ） 发 挥作用 ，Ｔ Ｇ Ｆ － Ｂ／ Ｂ 肝 信 号通路基 因 即以此 复合物 作为靶 点。Ｂ Ｍ Ｐ 信号 且导致 Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ３的 Ｃ 一 末端 部分 的缺失 。 Ｈ Ｄ Ａ Ｃ ３ 的此种分裂激 活了一种靶 向
白去 乙酰化作用 的关键 酶类 ， 以其参与肿 瘤细胞生长增 殖与表达调控等 诸 多过程 ，在肿瘤发生发展 的表观遗传 学研 究中 日益 引起 学术界的关注 ｃ ｙ ｃ ｌ ｉ ｎ Ｄ Ｉ的高诱导表达与 Ｓ Ｍ Ａ Ｒ ｔ 水 平的降低有明显关联 ： 而 Ｉ ｇ ｕ ｃ ｈ ｉ等 在 胰 岛素瘤细 胞中用 染色 质免疫沉淀 法显示 ：增长 的 ｓ ｅ ｘ － ｄ ｅ ｔ ｅ ｒ ｍ ｉ ｎ ｉ ｎ ｇ