药物代谢动力学

有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁 排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、 胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环（hepatoenteral circulation)。
（三）其他途径的排泄
乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以 脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在 乳汁中浓度高。 其他：肺、胃肠、汗腺等。
第二章 药物代谢动力 学
Pharmacokinetics
学习目标
掌握：药物跨膜转运的特点；简单扩散的规律；药物 的体内过程；首关消除；肝肠循环；一级/零级消
除动力学及特点；主要药动学参数的定义与意义。
熟悉：药物在不同酸碱环境中解离度的计算；血浆蛋
白结合型药物的特点；药酶与药酶的诱导与抑制。
了解：房室模型；时量曲线；多次给药的时量曲线和
- lgKa= -lg
= - lg[H+] － lg
[A-] [HA]
pKa = pH － lg
pH－pKa = ]
[HA]
即
[解离型]
[非解离型]
[解离型] [非解离型]
当pH = pKa 时： [A- ] =[HA]
[BH+ ] = 弱碱性药物则相似 10 pKa： 是指弱酸或 [B]
肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠的分布。
（三）组织细胞结合：某些药物与细胞成分具有特 殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于 血浆浓度：碘--甲状腺、氯喹--肝脏、四环素-骨齿。 （四）体液的pH值和药物的解离度；
（五）体内屏障
1. 血-脑屏障
脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密， 外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许 多分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶 性高或分子量小的药物可透过。
= 10 4 = 10000/1
简单扩散的规律
1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中 的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运。
2.当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧 进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。
如弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）和弱碱药（吗 啡、利血平）。
3.当扩散达到动态平衡时，弱酸性药在较碱侧的 浓度大于较酸侧；弱碱性药在较酸侧的浓度大于较 碱侧。如细胞外液（pH=7.4）较细胞内液（pH=7.0） 为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。 4.强酸、强碱及季胺类化合物可全部解离而难以 跨膜转运。
第二节 药物的体内过程
吸收（Absorption）
分布（Distribution）
代谢（Metabolism） 排泄（Excretion）
LOCUS OF ACTION “RECEPTORS”
TISSUE RESERVOIRS
Bound
Free
Free
Bound
ABSORPTION
Free Drug Bound Drug
（五）注射给药
1. 静脉给药 (Intravenous)：
直接将药物注入血管；
2. 肌肉注射 (Intramuscular)：
被动扩散＋过滤，吸收快而
全；大多水溶性药可滤过； 3. 皮下注射 (subcutaneous) 4. 腹腔注射 ( intraperitoneal ) 5. 脑室内给药 (icv )
（三）其他途径的排泄
乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以 脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在 乳汁中浓度高。 其他：肺、胃肠、汗腺等。
经皮肝穿刺胆道引流术
第三节 房室模型
Compartent model
视身体为一系统，按动力学特点分若干房室； 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；
效，但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。
Ⅱ相反应：结合。结合后的产物药理活性降低
或消失，水溶性增加易经肾排出。
代 谢
I相 II 相
无活性
药物
结合 结合
结合
活性或
药物 药物
排 泄
亲脂
亲水
（四）药物代谢酶系：
药酶：主要是肝微粒体混合功能氧化酶系，又 称单加氧酶，主要成分是细胞色素P-450单氧化酶 系，简称CYP 特性：专一性低，易饱和，个体差异大，易受 药物的诱导或抑制。
Blood-brain barrier limits drug access to brain
（五）体内屏障：
2. 胎盘屏障
通透性与一般毛细血管无差别，一般药物均
可通过屏障进入胎儿体内。
3. 血眼屏障：一般眼房内药物浓度低于血浆
浓度。眼疾最好局部用药
三、代谢（metabolism）
药物在体内化学结构的变化称为药物代谢或
The relationship between drugs concentration in blood and some characteristics of common routes of drugs administration
二、分布（distribution）
药物从血液到达机体各部位和组织的过程称分布。
胆汁排泄
和
肝肠循环
Liver
Bile duct
Gut Portal vein Feces 35 excretion
（二）消化道排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。
有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁 排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、 胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环（hepatoenteral circulation)。
（一）被动转运（passive transport)
1.滤过（filtration, 水性扩散）: 小分子药物可 直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。
2.简单扩散（simple diffusion)：药物依
照脂溶性通过细胞膜，又称脂溶扩散。
药物有解离型(离子型)和非解离型(分子型) 两种互变形式： 解离型药物，极性高，脂溶性小，较难扩散； 非解离型药物，极性低，脂溶性大，易扩散。
肠壁 作用部位 检测部位
门静脉
代谢 粪
代谢
（二）吸入
肺泡表面积大（200m2)、血流量大。
气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。
（三）局部用药
完整皮肤吸收能力很差，一般药物经皮吸收的 较少，但脂溶性较高的药物如硝酸甘油、有机磷 等可由皮肤吸收。
（四）舌下给药
吸收面积小，但可避免或减少首过消除。
生物转化（biotransformation ）。
将脂溶性药物转化为极性高、水溶性大的代
谢物而利于排出。药物代谢与排泄统称为消除
（elimination)。
（一）药物代谢的作用：
通常使药物失效，但少数反而活化，形式多样。
（二）药物代谢部位：主要在肝进行。 （三）药物代谢步骤：
Ⅰ相反应：氧化、还原或水解。通常使药物失
（五）药物代谢酶的诱导与抑制：
1. 药酶诱导剂：是指能诱导提高药酶活性的药 物，是药物产生耐受性的原因之一, 如苯巴比妥。 2. 药酶抑制剂：是指能降低、抑制药酶活性的 药物，如氯霉素。
四、排泄（excretion）
血浆中药物的原形或其代谢物排出体外的过 程称排泄。
（一）肾脏排泄：肾脏是主要的排泄器官
简单扩散
顺差转运 不消耗能量
无需载体 无饱和性 无竞争性
简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差。 绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有 解离型与非解离型，后者脂溶性高。
现以弱酸性药物为例说明（H-H方程）
HA Ka = H+ + A[H+][A-] [HA] [H+][A-] [HA] [A-] [HA] [A-]
药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的 生物膜，所以亦称药物的跨膜转运（transport) 。
（一）被动转运（passive transport)
包括滤过和简单扩散，多数药物按后者进行转 运。
药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运。
特点：不需载体、不能逆差转运、不消耗能量、 无饱和性和竞争性抑制现象。
2.303 化着，故单位时间内实际消除的药量随时
t 0
ke 不断地从体内消除，体内剩余药量时刻变 换算成常用对数 lgC = lgC t
SYSTEMIC CIRCULATION
EXCRETION
代谢物
BIOTRANSFORMATION
一、吸收(Absorption)
药物自用药部位进入血液循环的过程。
不同给药途径药物吸收特点：
（一） 口服给药 （Oral ingestion）
最常用的给药途径；
吸收部位主要在小肠；
停留时间长，吸收面积大；
（二）载体转运
1.主动转运（active transport)
又称逆流转运 特点： ①逆差转运：逆浓度梯度通过细胞膜； ②需载体：细胞膜为转运提供载体； ③消耗能量； ④具有饱和性、竞争性。
主动转运
逆差转运 消耗能量
需要载体 具有饱和性 具有竞争性
2.易化扩散
顺差转运 不消耗能量
需要载体 具有饱和性 具有竞争性
zero-order elimination kinetics n=0 dC/dt = - ke
t1/2 =
0.693 ke
t1/2 =
0.5C0 k0
一、一级消除动力学 消除速率常数（ke） ： 是指体内药物在单位时间内以恒定的百分率消 除（恒比消除）。其方程式为； 表示体内药量瞬时消除的百分率，用 dC =－ke · C -1或min-1表示，不表示单位时间内消除的 dt h 将上式积分得 Ct = C-1 · -ke·t 0 e 实际药量。如ke＝0.1 h ，表示体内剩余药 e(自然对数的底)＝2.7183 量中每小时有10％被消除 。因为药量是
一般来说：组织血流量大者，药物分布的较快； 组织对药物亲和力高者，药物分布的较多。 影响分布的因素：