谷氨酸递质在药物成瘾中的作用
神经递质与癫痫谷氨酸的过度兴奋与癫痫发作
神经递质与癫痫谷氨酸的过度兴奋与癫痫发作神经递质与癫痫：谷氨酸的过度兴奋与癫痫发作癫痫是一种常见的神经系统疾病，其特征是反复发作的异常脑电活动，导致短暂的神经功能障碍。
许多研究表明，神经递质的失衡与癫痫的发作密切相关。
其中，过度兴奋性氨基酸谷氨酸在癫痫发作中起着重要作用。
本文将探讨神经递质与癫痫的关系，以及谷氨酸引起的过度兴奋与癫痫发作的机制。
神经递质是神经细胞之间传递信号的化学物质，对于神经系统的正常功能至关重要。
神经递质可以分为兴奋性和抑制性两种类型，兴奋性神经递质主要包括谷氨酸、谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA），而抑制性神经递质则主要是GABA。
在正常情况下，兴奋性和抑制性神经递质之间保持动态平衡。
然而，在一些情况下，这种平衡会被打破，导致谷氨酸过度兴奋，从而引发癫痫发作。
研究表明，癫痫患者大脑中谷氨酸的浓度明显升高，而GABA的浓度则下降。
这种神经递质的失衡导致了神经元兴奋性的增加，从而使神经细胞更容易发生异常放电，引发癫痫发作。
那么谷氨酸的过度兴奋是如何引发癫痫发作的呢？研究发现，当谷氨酸在神经元之间的传递过程中出现异常时，其过度兴奋会导致神经元放电的突然增加，从而触发癫痫发作。
具体来说，谷氨酸可以通过神经元细胞膜上的离子通道进入神经元细胞，而离子通道的开放状态与神经元的膜电位密切相关。
谷氨酸的过度兴奋会导致过多的离子通道开放，使神经元细胞膜电位发生改变，进而导致神经元异常放电。
此外，谷氨酸过度兴奋还会引发氧化应激和神经元细胞凋亡。
氧化应激是指细胞受到外界刺激后，内源性抗氧化能力不足而导致的一系列有害反应。
癫痫发作时，谷氨酸过度兴奋会导致氧化应激反应的增加，进一步损伤神经细胞。
同时，过度兴奋引起的能量消耗增加，导致细胞能量供应不足，最终导致神经元细胞死亡。
为了有效治疗癫痫，调节谷氨酸的过度兴奋显得尤为重要。
目前，临床上常用的治疗药物主要包括镇静药物和抗癫痫药物。
镇静药物通过增加GABA的转运和合成，减少谷氨酸的释放，从而达到抑制癫痫发作的效果。
mk-801分子质量
mk-801分子质量MK-801（也称为迷走酸盐801）是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，其分子质量为275.33克/摩尔。
NMDA受体是一种离子通道受体，参与神经递质谷氨酸的转导过程，对神经元的正常功能起着重要作用。
MK-801作为一种NMDA受体拮抗剂，可以阻断NMDA受体通道的开放，从而抑制神经元兴奋。
这使得MK-801在神经科学研究中被广泛应用，特别是在研究记忆和学习、神经退行性疾病、药物成瘾和神经元保护方面。
研究表明，MK-801可通过阻断NMDA受体的活化来干预神经递质谷氨酸的信号传递。
谷氨酸是一种兴奋性神经递质，在神经元之间传递信号时起到重要作用。
然而，过度的谷氨酸释放和NMDA受体的过度活化可能导致神经细胞的损伤和死亡。
MK-801的拮抗作用可以减少过度的NMDA受体活化，从而保护神经元免受损伤。
在学习和记忆的研究中，MK-801被广泛用于探究NMDA受体对学习和记忆形成的影响。
通过给小鼠注射MK-801，研究人员可以观察到记忆和学习能力的变化。
研究发现，MK-801可以干扰长期增强（LTP）的形成，这是一种与学习和记忆密切相关的神经可塑性现象。
这些研究为我们进一步了解学习和记忆的机制提供了重要线索。
除了学习和记忆，MK-801还被用于研究神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。
这些疾病与神经元损伤和死亡有关，而MK-801的拮抗作用可以减少NMDA受体的过度活化，从而保护神经元免受进一步损伤。
MK-801还被用于研究药物成瘾。
药物成瘾是一种复杂的神经行为现象，其中NMDA受体在药物奖赏和依赖过程中起着重要作用。
通过使用MK-801，研究人员可以研究NMDA受体在药物成瘾中的作用机制，并探索可能的治疗方法。
MK-801作为一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，具有广泛的应用前景。
它在研究学习和记忆、神经退行性疾病、药物成瘾和神经元保护等领域发挥着重要作用。
进一步的研究将有助于我们更好地理解神经递质谷氨酸的信号传递以及相关疾病的发生机制，为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。
谷氨酸神经递质的兴奋性调节
谷氨酸神经递质的兴奋性调节神经递质是指在神经元之间传递信息的化学物质。
谷氨酸是一种兴奋性神经递质，在中枢神经系统中起着重要的调节作用。
本文将详细探讨谷氨酸神经递质的兴奋性调节机制。
一、谷氨酸的合成和释放1. 谷氨酸的合成谷氨酸主要通过谷氨酸合成酶催化谷氨酸酸性氨基酸谷氨酰胺和谷氨酸半胱氨酸之间的转化来合成。
2. 谷氨酸的释放谷氨酸在突触间隙中通过钙离子的介导而释放。
神经元兴奋时，细胞内的钙离子浓度增加，导致谷氨酸泡膜与细胞膜融合并释放谷氨酸。
二、谷氨酸的作用机制1. 兴奋性作用谷氨酸作为兴奋性神经递质，能够与神经元上的谷氨酸受体结合，激活相应的信号转导通路，进而增强神经元的兴奋性。
这使得谷氨酸在学习、记忆、认知等脑功能中发挥至关重要的作用。
2. 神经元间的信号传递谷氨酸能够从兴奋性神经元释放到靶神经元，传递神经信号。
这种信号传递包括电化学信号和化学信号的相互作用，进而调节神经元活动。
三、谷氨酸兴奋性调节的调控机制1. 谷氨酸受体的调节谷氨酸在神经元之间的传递主要通过谷氨酸受体来实现。
这些受体可分为离子通道受体和G蛋白耦联受体两大类。
离子通道受体包括NMDA受体、AMPA受体和kainate受体，它们的开放调节了细胞内钙离子浓度的变化。
G蛋白耦联受体则主要通过细胞内信号转导通路进行调节。
2. 谷氨酸的再摄取和降解为了维持谷氨酸浓度的平衡，神经元通过再摄取和降解的方式进行调节。
再摄取可通过谷氨酸转运体将外泌的谷氨酸重新吸收到细胞内，降解则通过谷氨酸酸解酶将谷氨酸转化为二氧化碳和水，进而排泄出体外。
3. 神经调质的参与神经调质是指对谷氨酸神经传递过程产生调控作用的其他神经递质。
例如，GABA和谷氨酸具有相互抑制的作用，当GABA释放增加时，会抑制谷氨酸的释放，从而调节谷氨酸兴奋性。
四、谷氨酸神经递质的相关疾病和临床应用1. 神经退行性疾病在神经退行性疾病中，如阿尔茨海默病等，谷氨酸的兴奋性调节失衡导致神经元的损伤和死亡。
成瘾机制及戒断方法
成瘾机制及戒断方法成瘾是指对某种物质或行为产生强烈的依赖和渴望，并且难以自主控制的状态。
成瘾机制可以涉及多种方面，如药物成瘾、赌博成瘾、互联网成瘾等。
本文将重点探讨成瘾机制的本质以及一些常用的戒断方法。
一、成瘾机制成瘾机制的本质是与脑神经化学物质的摄入和产生有关。
当个体接触到某种成瘾性物质或行为时，大脑中的多巴胺水平会出现异常升高。
多巴胺是一种在奖赏回路中发挥重要作用的神经递质，它与愉悦、满足感和奖励相关。
通过不断使用成瘾性物质或进行成瘾性行为，个体会逐渐产生对多巴胺的依赖，进而追求更多的刺激和愉悦感。
此外，成瘾机制还与大脑中的其他神经递质和神经回路有关。
例如，药物成瘾会改变γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸的功能，这些物质在抑制和兴奋神经活动过程中起到重要作用。
成瘾还会影响内部环境稳定性，导致从生理和心理上出现戒断反应和负性情绪。
二、药物成瘾的戒断方法药物成瘾是最为常见和严重的成瘾问题之一。
戒断是戒除药物成瘾的重要步骤，下面将介绍几种常用的戒断方法。
1. 药物替代疗法：药物替代疗法是指通过使用替代物来逐渐减少对成瘾物质的依赖。
这种方法可以缓解戒断症状和渴望，并帮助个体逐步脱离成瘾。
常用的药物替代疗法包括尼古丁贴片、甲基苯丙胺（美沙酮）和吗啡。
2. 戒断治疗：戒断治疗是指在停止使用药物后，通过药物治疗和心理支持来缓解戒断症状和战胜成瘾。
如利用镇定剂对抗戒断症状和焦虑，参与心理咨询和支持小组来提高戒断成功的机会等。
3. 康复治疗：康复治疗主要是为了帮助个体在药物依赖戒除之后，恢复正常生活和避免复发。
康复治疗包括认知行为疗法、职业和社交技能培训、家庭支持和康复设施等。
这些方法旨在改变个体的思维和行为模式，提高其应对压力和诱惑的能力。
三、行为成瘾的戒断方法行为成瘾，如赌博成瘾、互联网成瘾等，也是一种常见的成瘾问题。
下面将介绍几种常用的戒断方法。
1. 认知行为疗法：认知行为疗法可以帮助个体认识到自己的成瘾行为是有害的，并提供替代行为以满足其需求。
了解谷氨酸大脑中的兴奋性神经递质
了解谷氨酸大脑中的兴奋性神经递质谷氨酸，作为一种重要的神经递质，在大脑中扮演着重要的角色。
它是人体神经系统中的一种兴奋性神经递质，能够参与到神经信号传递、学习记忆以及神经发育等多个方面的功能。
本文将通过几个方面来详细介绍了解谷氨酸在大脑中的作用。
一、谷氨酸的概述谷氨酸是一种非常常见的神经递质，在人体中广泛存在。
它由谷氨酸酸脱羧酶催化谷氨酸转变而来，通常以颗粒形式储存在突触前神经元的终站中。
谷氨酸主要通过胺基酸转运体，在细胞外和突触间隙中与谷氨酸受体结合，执行其生理功能。
二、谷氨酸的兴奋性作用谷氨酸是大脑中的一种兴奋性神经递质，主要通过激活NMDA受体来产生兴奋性作用。
当神经元活动增强时，细胞膜上的NMDA受体通道打开，允许钙离子进入神经元，从而增强细胞内信号传递。
这种兴奋性作用可以促进神经元之间的信息传递和处理，参与到记忆形成等认知功能中。
三、谷氨酸在学习和记忆中的作用谷氨酸作为一种兴奋性神经递质，参与到学习和记忆过程中。
在学习中，兴奋性的谷氨酸可以增加神经元之间的连接强度，促进信息的传递和处理。
而在记忆形成过程中，谷氨酸参与到突触可塑性的调节中，增强神经元之间的连接，加强记忆的存储和保持。
四、谷氨酸在神经发育中的作用除了在成人大脑中的功能外，谷氨酸在神经发育中的作用也非常重要。
在早期的神经发育过程中，谷氨酸能够作为一种信号分子，参与到突触形成、神经元迁移和调整等关键过程中。
这些作用有助于大脑神经回路的形成与建立，对于神经系统的正常发育起到重要的调控作用。
五、谷氨酸功能失调与神经系统疾病的关系谷氨酸功能的失调与多种神经系统疾病的发生和发展密切相关。
例如，谷氨酸兴奋性过高或谷氨酸受体功能异常可能导致神经元的超度兴奋，引发癫痫等神经系统疾病。
此外，一些精神疾病如抑郁症、焦虑症等也与谷氨酸功能紊乱有关。
六、谷氨酸的药物应用由于谷氨酸在神经递质中的重要作用，一些与谷氨酸代谢有关的药物亦被广泛应用于临床治疗。
谷氨酸能神经元的亚型
谷氨酸能神经元的亚型谷氨酸是一种神经递质分子，它在神经系统中起着重要的作用。
在神经元中，谷氨酸主要通过激活不同的亚型受体来传递神经信号。
这些谷氨酸受体亚型在结构和功能上有所不同，下面将介绍几种常见的谷氨酸受体亚型及其作用。
1. NMDA受体NMDA受体是一种离子通道受体，具有高度选择性的对谷氨酸和N-甲基-D-天冬酰胺（NMDA）敏感。
该受体主要存在于中枢神经系统的突触间隙中，参与学习和记忆等认知功能的调节。
NMDA受体的激活需要同时存在谷氨酸、甘氨酸和膜电位的去极化，它的开放能够引起钙离子的内流，从而介导长时程突触可塑性的形成和维持。
2. AMPA受体AMPA受体是一种离子通道受体，对谷氨酸敏感。
在神经传递过程中，AMPA受体主要负责传递快速的兴奋性信号。
当AMPA受体激活时，钠离子会快速进入细胞内，引起神经元的去极化和兴奋。
AMPA受体在神经系统中广泛分布，参与了许多生理和病理过程，如学习记忆、神经发育和神经退行性疾病等。
3. kainate受体kainate受体也是一种离子通道受体，对谷氨酸和kainate敏感。
kainate受体与AMPA受体具有相似的离子通道结构，但其功能和调节机制有所不同。
kainate受体在中枢神经系统中广泛分布，参与了神经元的兴奋性传递和突触可塑性的调节。
研究发现，kainate 受体与癫痫、脑缺血和神经退行性疾病等疾病的发生密切相关。
4. metabotropic谷氨酸受体metabotropic谷氨酸受体是一类G蛋白偶联受体，与上述离子通道受体不同，它们通过激活细胞内信号转导途径来传递信号。
metabotropic谷氨酸受体分为三个亚型：mGluR1、mGluR2和mGluR3。
mGluR1主要参与兴奋性传递和突触可塑性的调节，mGluR2和mGluR3则主要参与抑制性传递和神经保护。
metabotropic谷氨酸受体在神经系统中广泛分布，参与了许多生理和病理过程，如情绪调节、药物成瘾和神经退行性疾病等。
药物对神经系统的作用机制
药物对神经系统的作用机制药物通过影响神经系统的正常功能，发挥治疗作用或调节生理过程。
这些作用机制可以分为多个方面，包括对神经递质的影响、对神经元通路的干预以及对细胞膜的作用等。
本文将针对药物对神经系统的作用机制展开讨论。
一、神经递质调节神经递质是神经元之间传递信号的化学物质，包括多种类型如乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸等。
药物可以影响神经递质的合成、释放或重新摄取，从而调节神经系统的正常功能。
1. 调节合成：例如，抗抑郁药物可以促进血清素和去甲肾上腺素的合成，提高其浓度，从而改善情绪和情感状态。
2. 调节释放：某些药物可以增加或减少神经递质的释放量，如乙醇可以增加γ-氨基丁酸（GABA）的释放，从而产生镇静和抗焦虑作用。
3. 调节摄取：某些药物可以抑制神经递质的重新摄取，使其在突触间隙停留时间延长，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）可以增加5-羟色胺的浓度。
二、神经元通路的干预神经元通路是神经系统中神经元之间相互连接的网络。
药物可以通过调节神经元通路的功能，影响信息传递和神经系统的整体活动。
1. 激活通路：某些药物可以直接或间接地激活神经元通路，增强神经系统的兴奋性，如阿片类药物可以激活内源性镇痛系统，产生镇痛效果。
2. 抑制通路：某些药物可以直接或间接地抑制神经元通路，减少神经系统的兴奋性，如苯二氮䓬类药物可以通过增强GABA的抑制效应，发挥抗焦虑和镇静作用。
3. 调节突触可塑性：突触可塑性是神经元之间不断改变连接效应的过程，对学习和记忆等认知功能至关重要。
药物可以通过调节突触可塑性来影响神经系统的认知功能，如胆碱酯酶抑制剂可以增强乙酰胆碱的作用，改善阿尔茨海默症患者的认知功能。
三、对细胞膜的作用细胞膜是神经元的外层，药物可以通过作用于细胞膜，调节神经元的兴奋性和传导速度。
1. 调节离子通道：离子通道是细胞膜上控制离子流动的关键结构，药物可以通过调节离子通道的开放和关闭，改变神经元的电活动。
阿片类药物成瘾机制的研究
阿片类药物成瘾机制的研究一、引言阿片类药物是一类常见的镇痛药，例如吗啡、海洛因、芬太尼等。
这些药物在医学领域有着广泛的应用，然而长期的使用却会导致成瘾。
阿片类药物的成瘾机制一直以来都备受研究者关注。
本文将就阿片类药物成瘾机制的研究进行讨论。
二、分子机制吗啡与海洛因等阿片类药物主要作用于中枢神经系统，使得神经元的动作电位减弱。
这些药物通过与μ型阿片受体相互作用，抑制脑内突触间隙中的γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸和去甲肾上腺素等神经递质的释放。
同时，它们也促进了脑内多巴胺的释放，并阻碍了其再回收到神经元内。
通过这些作用，阿片瘾需要抑制的神经元兴奋和迫切的渴求产生。
三、神经环路阿片类药物的成瘾还涉及到神经环路的变化。
在神经环路中，迷走神经与颈动脉体斑块中的化学受体通过交感和副交感神经网络的作用，从而影响前额叶和杏仁体的功能。
与此同时，海马的功能和对海马周围结构的决策性控制也容易受到影响。
四、遗传学研究表明，阿片类药物成瘾有一定的遗传性。
这一遗传性涉及了多个基因，例如β-内啡肽前体（POMC）、δ-阿片受体和μ-阿片受体等基因。
大量的证据表明，基因变异和环境因素对于药物成瘾风险的影响存在复杂的互动关系。
五、治疗目前，各种药理学和心理治疗方法被广泛应用于阿片类药物成瘾的治疗。
例如，美沙酮与丙吡格林等药物可用于替代性治疗，以减轻戒断症状并预防复发。
现代的康复方法强调全面的治疗和支持，而不仅仅是药物治疗或行为治疗。
六、结论阿片类药物成瘾机制是一个复杂而多面的问题，在不同维度上都可以发现其重要性。
深入研究阿片类药物成瘾机制不仅有助于我们更好地理解药物成瘾问题，同时也为开发和改进相关的治疗方法提供科学的依据。
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052 谷氨酸递质在药物成瘾中的作用郑明岚 综述 朱永平 审校(浙江大学医学院卫生毒理学教研室,浙江 杭州 310006)摘要: 成瘾是精神活性物质长期作用于大脑而产生的神经适应性改变,随着对脑内谷氨酸神经递质系统的深入了解,发现成瘾药物除可诱导调节突触前、后谷氨酸神经转运的蛋白质功能发生改变外,也影响大脑皮质的活性,提示谷氨酸系统在药物成瘾中起着至关重要的作用。
关键词:谷氨酸递质;可卡因;成瘾中图分类号: R996 文献标识码: A 文章编号: 1001-1226(2005)03_0183_04收稿日期:2004_06_24;修回日期:2005_03_11基金项目:国家重点基础研究专项经费资助(2003CB515402)作者简介:郑明岚(1978-),女,研究生,研究方向:药物依赖毒理学。
审者简介:朱永平,男,教授,研究方向:药物依赖毒理学。
药物成瘾是慢性、复发性脑疾病,有着极其复杂的机制。
其核心特征是强迫性药物使用,即成瘾者失去了对药物寻觅和摄取的控制[1]。
长期给药后,大脑奖赏相关环路上分子和细胞长时适应,神经回路功能改变,出现与成瘾相关的行为可塑性即药物成瘾。
虽然神经可塑性改变的长期存在是药物成瘾的神经基础,但二者是否存在因果关系还不明确。
近来研究发现谷氨酸转运体参与神经元的持久可塑性,在药物成瘾的形成和表达中起着不可替代的作用[2,3]。
在成瘾中,多巴胺(DA)参与药物的奖赏和运动等效应,谷氨酸与神经系统的兴奋性和突触形成等密切相关;两者又存在大量直接或间接的纤维联系,在成瘾行为形成的长时适应过程中相互调节,产生具有成瘾特征性的改变[4,5]。
因此谷氨酸系统在成瘾中的作用逐渐成为成瘾领域研究的热点。
本文从神经药理学基础出发,探讨谷氨酸参与成瘾有关的行为神经可塑性的机制。
1 参与成瘾的神经环路成瘾通路主要存在于中脑边缘多巴胺系统(mesolimibic dopamine system,MLDS)。
成瘾药物通过3条不同环路激活共同的奖赏中枢)))MLDS:(1)中脑腹侧被盖区(ventral tegemental area,VTA )到伏隔核(nucleus accumbens,NAc)的多巴胺投射;(2)黑质到纹状体的多巴胺投射;(3)中脑(主要是VTA)到内侧前额皮质(medial prefrontal cortex,mPFC)的多巴胺投射。
调控这些环路的神经元胞体位于VTA 内,广泛支配大脑皮质、海马、杏仁体和其他边缘组织。
尽管VTA 到NAc 的多巴胺能投射是多种成瘾物质引起奖赏效应的共同通路,但参与药物精神依赖形成的脑区远远超过中脑DA 系统。
神经环路之间的相互作用被认为是成瘾形成和维持(如复吸、敏感化等)的必要条件之一[6]。
例如,伏隔核接受来自前额叶皮层、海马、丘脑被侧中部和杏仁核等脑区的传入纤维后,又将纤维投射到与药物奖赏有关的腹侧苍白球和VTA 。
NAc 由核和壳两部分组成,壳部与多巴胺依赖的奖赏效应有关,主要接受VTA 的多巴胺能投射,核部主要接受杏仁核和海马的兴奋性谷氨酸能传入纤维,可能与反复使用药物而引起的持久的细胞变化有关[7,8]。
而起始于VTA 的多巴胺神经元可将纤维投射到NAc 和其它边缘结构如杏仁核和PFC 等。
皮层-基底节回路也是一个与成瘾有关的环路,该回路是个环绕脑皮层、基底节和丘脑的大规模神经回路。
在该回路中,纹状体接受来自所有皮层区域的谷氨酸投射纤维,其中来自新皮层和其它核团(如海马和杏仁核)的纤维分别主要投射到纹状体背侧和腹侧。
研究表明海马、杏仁核、前额叶皮层、丘脑被侧中部等均为药物依赖相关回路所涉及的核团。
动物实验证明海马记忆系统调节大鼠的可卡因自身给药行为[9];杏仁核是调节线索诱导的复吸环路的一个基本组份;PFC也有谷氨酸能神经输出到VT A的多巴胺细胞胞体区域;杏仁核、PFC之间的连接也是谷氨酸能,PFC直接接受从VTA的多巴胺能神经传入纤维,是参与奖赏相关学习的重要结构。
2成瘾环路上谷氨酸系统的神经适应性变化Holden[10]指出,药物依赖形成的关键因素有二:一个是神经回路发生被动的适应性(neuroadaptations)变化;另一个是发生在海马的记忆痕迹构建(laying down of me mory trace)。
认为这两种因素同时并存,前者是后者的基础和条件,后者很可能是成瘾的根本原因所在。
神经元的稳态适应可以成为药物依赖的重要特征和戒断症状的基础,但很难解释强迫性用药的本质和持续的复吸倾向。
而突触的可塑性变化是正常记忆形成的结构基础,药物成瘾的持续性和牢固性正是由于突触的可塑性变化的特定模式不断变化的结果,而谷氨酸能神经输出对于成瘾行为的形成及表达很关键。
211谷氨酸能神经在VTA上的长时适应所有成瘾药物都能引起奖赏中枢多巴胺的大量释放,从而强化了寻药行为。
然而,近来的研究指出:谷氨酸作为多巴胺的/助手0 (helper)在药物成瘾中起作用。
长时程增强(long-ter m potentiation,LTP)是谷氨酸能突触可塑性形式之一,是研究突触传递效能持久变化的重要模型。
最初研究者在海马中发现LTP,认为其参与学习记忆,后来在VTA和NAc也发现了此现象,认为这些区域出现的LTP可能参与成瘾过程[11]。
Ungless等[12]报道给活体大鼠单次使用可卡因后,鼠脑VTA 内谷氨酸能神经末梢和多巴胺神经元之间的突触传递增强。
成瘾药物明显增加谷氨酸能递质,可能是通过增加VTA多巴胺能神经元突触后谷氨酸的输出,而不是直接增加谷氨酸在突触处的释放。
临床研究发现,给予成瘾者过量可卡因后,其VTA的几种离子型谷氨酸受体亚单位水平上调[13]。
理论认为可卡因可能直接激活A-氨基羟甲基异唑丙酸(AMPA)谷氨酸受体,使VTA多巴胺神经元突触后膜去极化。
接着,激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体,导致钙离子内流到多巴胺能神经元,进而活化钙离子依赖的钙调蛋白激酶。
这些活化的激酶可使AMPA受体磷酸化并增加其活性,也可能引起多巴胺能神经元突触后膜AMPA受体的连锁反应,从而使谷氨酸能神经活性增强,最终产生具有成瘾特征性的神经和行为改变。
212谷氨酸递质在突触前后的适应性变化长期给予成瘾药物不仅使PFC和杏仁核到NAc的谷氨酸能出现神经适应性变化,还诱导NAc基因表达和蛋白质功能的长时程改变[14]。
研究也发现一旦成瘾形成,调节谷氨酸转运的蛋白质表达就发生变化。
由此推测,成瘾后出现的一系列神经适应性首先可能涉及某些信号通路的适应性,这些通路与DA转运直接相关,谷氨酸转运的变化使这些通路适应性变得越来越明显[15]。
例如,在某些情况下,急性给予可卡因并不能改变未成瘾动物NAc谷氨酸的释放,而预先重复给予可卡因的动物其谷氨酸的释放明显改变。
另一方面,在谷氨酸释放增加的同时,细胞外间隙和突触前末端的谷氨酸基础水平却下降,从而增强了PFC-NAc通路上谷氨酸介导的突触信号的传导[16]。
可能是由于胱氨酸-谷氨酸交换子的活性下降,促使胱氨酸-谷氨酸交换子的重新储存,使细胞外的谷氨酸水平恢复到正常,阻止可卡因诱发的复吸。
另外,长期给予可卡因而诱导的胱氨酸-谷氨酸交换下降可能与细胞外代谢型谷氨酸受体mGluR1P5下降有关,mGluR1P5的下降是因为可卡因诱导Home蛋白减少,而Home蛋白是mGluR1P5进入肌醇磷酸敏感的细胞外钙池的骨架蛋白。
运用反义寡核苷酸降低Home1或敲除Home2基因,可出现一系列可卡因成瘾表现,包括可卡因诱导的活动性敏感化和奖赏效应,这验证了NAc的Home蛋白与成瘾的关系。
敲除Home蛋白减弱mGluR1P5信号作用,可以提高可卡因的反应性[17]。
相反,敲除mGluR1基因或给予mGluR5拮抗剂可阻断可卡因诱导的成瘾行为的出现。
突触前谷氨酸的另一个适应性是可卡因戒断后, mGluR2P3显著去敏感化。
来自mGluR2P3的信号以及mGluR2P3本身抑制谷氨酸释放的能力变弱,谷氨酸的增加部分是由于受体的磷酸化和G蛋白信号-3(AGS-3)活动子的增加,因为AGS-3可选择性地与抑制性G蛋白A亚基(Gi A)结合。
除了突触前以及神经胶质释放谷氨酸调节敏感化和复吸以外,NAc突触后谷氨酸转运也发生许多变化。
虽然谷氨酸的突触前释放开始于可卡因戒断后,但是大多数数据表明,对谷氨酸的突触后反应却是下降的,例如,对离子电渗入或刺激谷氨酸释放的电生理反应变钝,这种钝化可能与离子型谷氨酸受体亚单位的改变有关[18]。
但突触前谷氨酸转运是如何增加、突触后谷氨酸转运是如何降低、二者如何调节成瘾行为的表达还不是很清楚,有待于进一步探索。
213谷氨酸在PFC上的长时适应成瘾后PFC出现的细胞持久变化没有NAc那样典型。
长期给药后,记录从PFC投射到NAc或VTA的浦氏细胞电生理活动,发现浦氏细胞膜双极稳态消失[19]。
浦氏细胞膜电位一般处于去极化和超极化之间波动,这种波动受多巴胺和谷氨酸输入的调节,是皮质环路强直性地反映。
因此,长期给药后膜双极稳态的消失反映了药物导致的浦氏细胞内的变化或多巴胺P谷氨酸输入的改变。
越来越多的证据都验证了成瘾药物可诱导神经元发生长时适应。
例如可卡因戒断后,Gi A 偶联受体(包括mGluR2P3、GAB A-B受体)信号减弱[20],可能是由于AGS-3水平上升的缘故;PFC释放多巴胺的能力也改变。
目前没有足够的资料来证实药物能诱导PFC蛋白表达及其功能的变化。
然而双极稳态的消失却与来自神经图像的证据一致,即成瘾时PFC处于高度的活跃状态,从而导致对觅药行为调节的认知能力下降。
3谷氨酸递质与成瘾谷氨酸递质多存在于皮层、海马、杏仁核等区域,并投射兴奋性纤维到VTA、NAc等与药物奖赏效应密切相关的中脑核团。
神经图像研究发现:药物(包括酒精、可卡因、安非他明、海洛因和尼古丁等)渴求期,前扣带回、腹侧皮质和杏仁核的血流增加[21]。
1994年, Gudehithlu等[22]首次报道了吗啡长期处理大鼠脑NMDA受体的变化。
之后Koyuncuoglu 等[23]的研究显示吗啡依赖大鼠脑NMDA受体显著上调。
Peakman等[24]以单纯疱疹病毒为载体,把AMPA受体亚单位GluR2的基因微注射入NAc,引起小鼠GluR2表达增多,与对照组相比,这些小鼠增强了低剂量可卡因引起的奖赏效应。
研究发现无论哪种刺激形式,复吸的发生都依赖于前脑皮质的神经递质转运[3,25]。
在自身给药模型中,给予AMPA 受体激动剂而非生理盐水替代可卡因可恢复大鼠的压杆行为。
几种非选择性AMPA受体拮抗剂在不同的神经元模型上影响阿片或其他精神刺激剂的行为敏感化。
运用药理学方法使PFC电压依赖性Na+通道阻断剂或GABA受体激动剂失活,则由应激、可卡因相关线索或可卡因自身诱导的复吸也被阻断;微透析发现,药物和应激诱发的复吸都可以使纹状体核部的谷氨酸释放。