第二章 中枢神经系统药物

O H5C2 H5C2 O NH C NH
O O H5C2 NH C NH O
O
巴比妥 Barbital
苯巴比妥 Phenobarbital
（三）巴比妥类药物的分类 2. 中效巴比妥：显效时间中等（15~30分钟) 作用维持较长（2~6小时）
O H5C2 (CH3)2CHCH2CH2 O NH C NH
受体（receptor,recipient)：
一、受体学说的提出：
1905年，Langley在研究箭毒碱对骨骼肌的肌松作用
时设想在肌肉神经区有“接受物质”存在；
1909年，Ehrlish提出了“受体”概念，用来解释药
物 的作用。
受体（receptor,recipient)：
二、受体的定义：
R C R1 CO N CO NH C ONa
R R1 CHCONHCONH2
R R1 CHCOONa
巴比妥类药物钠盐注射液不能预先配制后加热 灭菌，必须做成粉针剂。
（七）其它结构类似物
C6H5 C2H5 O N H O O N H O H3C C 2H5
导眠能 作用迅速，毒性小
美解眠 对抗巴比妥类药物，
五、受体激动剂、拮抗剂：
激动剂：
凡能与受体结合并能激动受体产生一定生理 效应的药物。
拮抗剂：
药物与受体相结合，但无内在活性，不能引 起生理效应。这类药物可阻断激动剂对受体的作用。
部分激动剂：
对受体具有较强的亲和力，能与受体结合， 但仅有较弱的内在活性。
二、苯二氮杂䓬类镇静催眠药
杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和 的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要 用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。
解毒
第二节
抗癫痫药
Antiepileptics
一、癫痫病
（一）癫痫病理 大脑功能失调综合症
–由于大脑局部病灶神
经元兴奋性过高；
–产生阵发性放电；
–并向周围扩散。
一、癫痫病
（二）癫痫病分类 • 大发作 • 小发作 • 精神运动性发作 • 局限性发作
• 癫痫持续状态
二、抗癫痫药
（一）抗癫痫药的作用方式 抗癫痫药的作用通过两种方式来实现： 一、是防止或减轻中枢病灶神经元过度放电；
O N O O N H
海索巴比妥
4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 5)支链或不饱和时，作用时间短
（五）巴比妥类药物的合成
1. 合成通法
O R C R1 COOR' COOR'
+
H2N H2N
C O
C2H5ONa
C NH C C O R1 C NH R O
（五）巴比妥类药物的合成
2. 异戊巴比妥的合成
K1 K2
RD
E
占领学说仅适用完全激动剂
受体（receptor,recipient)：
三、药物与受体的作用方式：
3. Ariens对占领学说的修正：
药物 亲和力 (Affinity) 受体激动剂 有 内在活性 (Intrinsic activity)
+
有 无
受体拮抗剂
有
受体（receptor,recipient)：
第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs
1 2 3 4 5 6 镇静催眠药
抗癫痫药物
抗精神病药 抗抑郁药 镇痛药
神经退行性疾病治疗药物
第一节
镇静催眠药
Sedative-hypnotics
催眠药和镇静药
催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。
镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态 的药物。
两者无明显的区别: 小剂量—镇静 较大剂量—催眠 大剂量—麻醉、抗惊 厥
镇静催眠与剂量的关系
小剂量
镇静 中等剂量 催眠 大剂量 过量
深度抑制 （麻醉）
死亡 （自杀）
苯巴比妥的用法 镇静 催眠 麻醉
口服 一日三次
口服 睡前服
肌注
0.1-0.2g
0.015-0.03g 0.03-0.09g
术前1/2-1小时
ii. 药物－受体复合物的生成可以引起生物效应。 就像“锁与钥匙”，只有钥匙与锁紧
三、药物与受体的作用方式：
2. Clark的占领学说：
药物与受体相互作用至少包括两个阶段： i. 药物与受体形成复合物，
ii. 复合物激活细胞的其它成分，从而产生药效。 D＋R
司可巴比妥
硫喷妥钠
（四）巴比妥类药物的构效关系 1、属于结构非特异性药物。 2、①作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配 系数有关；②作用时间的长短与5，5-取代基 的代谢难易有关。
1）与解离常数pKa的关系 2）与脂水分配系数lgP的关系 3）代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧 化的难易决定作用时间的长短。
O H5C2 NH C NH O O
苯巴比妥 Phenobarbital
苯巴比妥是最早用于抗癫痫的合成药，目前仍广泛用 于临床，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。
二、抗癫痫药
（四）乙内酰脲类及其同型物
R
共同结构：
（酰亚胺）
O
O
R'
C C NH C
二、抗癫痫药
（四）乙内酰脲类及其同型物
O 失2位氧 R1 R2 O 失6位羰基 O R1 R2 O H N O N H 失3、4位酰胺基 加3位氧 R1 R2 O O R1 R2 O R1 R2 N H N O N R3 N O R3 O 丁二酰亚胺类 R3 O 噁唑酮类 乙内酰脲类 H N 氢化嘧啶二酮类 N H 扑米酮 R 1 = -C 2H 5 R 2 = -C 6H 5 苯妥因 R 1 = -C 6H 5 R 2 = -C 6H 5 R 3 = -H 三甲双酮 R 1 = -CH 3 R 2 = -CH 3 R 3 = -CH 3 苯琥胺 R 1 = -H R 2 = -C 6H 5 R 3 = -CH 3
镇静催眠药的分类
巴比妥类： 异戊巴比妥、苯巴比妥 镇静催眠药 苯并二氮杂䓬类：
利眠宁、地西泮(安定)、去
甲安定、阿普唑仑
非苯二氮氮䓬类GABAA受 体激动剂：唑吡坦
化学递质：又称介质，通常人体外周神经末梢之间以及 神经节的神经冲动的传递过程由其完成。
1.乙酰胆碱类：乙酰胆碱 神经递质
2.单胺类： 去甲肾上腺素、 5-羟色胺、多巴胺 3.氨基酸类: γ-氨基丁酸、 甘氨酸、谷氨酸
O H N O O N H
O N O O N H
（四）巴比妥类药物的构效关系
药物作用与脂水分配系数的关系
一定的脂水分配系数 ：保证药物既能在体液 中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 – 溶于水 在体液中转运 – 溶于脂 透过细胞膜
（四）巴比妥类药物的构效关系
脂水分配系数
• 脂溶性和水溶性的相对大小 • 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后
（四）巴比妥类药物的构效关系
应有适当的解离度
分子形式透过生物膜
离子形式产生作用
解离度与药效的关系
在生理pH7.4的条件下体内解离度
[RCOOH] lg pKa pH [RCOO ]
影响 进入脑内药物的 量 影响 镇静、催眠作用 的强弱和作用的快慢
（四）巴比妥类药物的构效关系
标氢的命名，1）用来区别不同的异构体； 2）给出主要功能基的位置。
五、巴比妥类
（一）巴比妥类药物的发现
1、1847年合成了氯仿，发现它的麻醉作用。 2、发现水合氯醛为良好的 催眠药。
OH Cl3CCH . H2O OH
O 3、发现氨基甲酸乙酯（乌 拉坦）为良好的催眠药。 H2N C OC2H5
– 由于不易被氧化而重吸收
O
H N O N H
O
苯巴比妥
（四）巴比妥类药物的构效关系 取代基的结构要求
1)C5上总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作 用 2)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫喷妥 钠，起效快 O
H N SNa N O
（四）巴比妥类药物的构效关系
3) 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用
P = C0/Cw
非水相常用正辛醇
• 常用P的对数lgP表示脂水分配系数
（四）巴比妥类药物的构效关系
脂水分配系数与吸收
（四）巴比妥类药物的构效关系
5位取代基代谢对药效的影响
代谢难易与药物持续作用时间
• • • • 代谢部位：肝脏 代谢途径：5位取代基的氧化 易氧化 药物作用时间短 不易氧化 药物作用时间长
R1 5 H O
H1 N O N 3 H
（四）巴比妥类药物的构效关系
为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？
• 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用
– Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分 别为50%和90.91% ,可进入中枢产生活性 – Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快
（二）巴比妥类药物的结构
O NH H2C NH O O
H5C2 H5C2 O O NH C NH
O O
O
H5C2
NH C NH O
巴比妥酸 Barbituric acid
pKa 4.12
巴比妥 Barbital
苯巴比妥 Phenobarbital
pKa 7.40
（三）巴比妥类药物的分类
1. 长效巴比妥：显效时间较迟（0.5~1小时) 作用维持较长（6~12小时）
失3、4位酰胺基 加3位亚甲基
二、抗癫痫药
（四）乙内酰脲类及其同型物
O C6H5 C6H5 C NH C C O NH C6H5 C6H5 C NH O C N C ONa