小儿特发性肺含铁血黄素沉着症

小儿特发性肺含铁血黄素沉着症广东省人民医院儿科血液病区沈亦逵特发性肺含铁血黄素沉着症（Idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）是一种少见的铁代谢异常性疾病。

其特点为广泛的肺毛细血管出血，肺泡中大量含铁血黄素沉着，同时伴有缺铁性贫血。

主要临床特点为反复发作的咳喘、咯血、气急及贫血。

晚期有肺功能不全和心力衰竭，常合并弥漫性肺间质纤维化。

本病多见于小儿时期，6岁以下发病占78.5%，最小者为生后3周。

【病因与发病机理】病因与发病机理至今尚未明确，可能是各种先天性或后天性因素导致免疫紊乱。

㈠牛奶或其他过敏物质引起的过敏反应：患儿血清中有能沉淀牛奶的多种抗体（血沉淀素）增高，停服牛奶后症状很消失，重饮牛奶后再出现症状，但也有些患者未饮牛奶仍有发病。

㈡肺泡毛细胞血管壁先天性异常：病理检查可发现肺毛细血管壁弹力纤维及弹性减低，毛细血管基底膜断裂、结构异常，引起血管破裂出血。

㈢自身免疫：目前多数学者认为本病是一种自身免疫性疾病，用间接免疫荧光测定患者血液中抗肺泡基底膜抗体阳性，这种抗体似与多次发作的呼吸道感染有关。

抗原—抗体反应选择性作用于肺泡，引起肺泡毛细血管通透性增高，局部出血。

本病患者血清IgG、IgM、IgA均增高，以IgA更明显。

临床上应用肾上腺皮质激素或免疫抑制剂治疗本病可以减轻症状，似乎也支持这一观点。

㈣遗传与环境因素：本病也可能与遗传及环境因素有关，但目前尚无足够证据。

由于肺内反复自发性出血，肺间质及肺泡充满含铁血黄素颗粒，肺内含铁量为正常的200倍。

大量的铁堆积于肺，禁锢在巨噬细胞中，引起肺泡及间质的炎症及肺泡纤维化；同时沉积的铁不能被重新利用合成血红蛋白而从痰中排出导致慢性失血，贮存铁消耗，铁不能重新利用适成缺铁性贫血。

【病理特点】本病无特异性病理学改变。

肺大体检查见肺重量和体积增加，切面呈弥漫性棕色色素沉着。

肺内含铁血黄素较正常高200倍。

肺表面平滑，呈紫褐色实变状，重量增加，表面有散在的点状出血或出血斑及深棕色含铁血黄素沉着区。

切面硬，有实质感，呈所谓褐色硬化的表现。

肺门纵隔淋巴结可见肿大，并因含铁血黄素沉着也呈褐色。

显微镜检查见肺泡上皮细胞退化、脱落和增生，局部肺泡毛细血管扩张，肺内含有大量含铁血黄素的巨噬细胞。

根据病期不同可有不同程度的弥漫性肺间质纤维化表现。

肺泡、间质弹力纤维退化、支气管动脉肌层轻度损害，内皮细胞肿胀，Ⅱ型上皮细胞增生，基底膜失去正常结构，并见蛋白质沉着。

光镜下主要有3个诊断要点：1.远端气道和肺泡内可见完整的红细胞和红细胞碎片，提示近期肺泡活动性出血；2.多发的肺含铁血黄素细胞沉积，提示亚急性/慢性或反复的肺内出血，普鲁兰染料中的亚铁氰化钾与汉莫拉登小体（即铁、脂质、蛋白质和碳水化合物的复合体）中的铁结合为四氰化三铁，呈蓝色；3.没有任何局灶性或弥漫性的平滑肌细胞增生，血管异常，肉芽肿性炎症，或感染性病原体。

【临床表现及分期】㈠临床表现⒈反复发作性咯血：吞咽入胃内也可呕血。

每次发作2～10天，少数可持续数周。

痰液为黄棕色、血丝痰或大口咯血。

在小婴儿咯血可不明显而表现为气促、发绀及贫血重。

急性发作期也可伴发热。

⒉呼吸道症状及体征：发作期可有咳嗽、气促，严重者发热及呼吸困难。

肺部体征可不明显或有喘鸣音和/或干湿罗音。

晚期肺纤维化可有肺功能不全、心力衰竭、杵状指（趾）。

⒊贫血：面色苍黄、乏力、气促，临床上以贫血而就诊者占70%。

也可有轻度黄疸，肝脾肿大。

⒋其他：少数病例呈溶血现象，或伴有特发性血小板减少性紫癜，或多种结缔组织病。

㈡临床分期⒈急性出血期：病程＜6个月，有不同程度贫血、低热、咳喘、咯血、发绀或肝脏肿大。

肺部偶有罗音。

重症者可大口咯血，并发生心、肺功能衰竭。

⒉慢性反复期：病程6～12个月。

表现为慢性异物剌激性咳嗽，咯少量血丝痰或小血块。

也可有低热。

⒊静止期：发作间歇期，无临床症状。

⒋迁延后遗症期：病程超过12年或更长，有多年反复发作病史及不同程度肺功能不全症。

【实验室及其他辅助检查】㈠实验室检查：⒈血象：呈小细胞低色素性贫血，以中度以上贫血居多。

发作期可有嗜酸性粒细胞增多（可高达0.10～0.25）。

网织红细胞显著增多，血小板及出凝血时间正常。

⒉骨髓象：可见红细胞系统增生活跃，以中、晚幼红细胞为主，呈缺铁性贫血骨髓象，骨髓可染铁消失。

⒊血液检查：⑴血清铁、铁蛋白含量及转铁蛋饱和度降低，总铁结合力升高。

⑵血沉发作期可加快。

⑶多数有血清IgG、A、M升高。

⑷部分患儿发作期有间接胆红素轻度升高。

但Coombs试验阴性。

⒋痰液及胃液检查：在痰液或胃液中反复多次寻找含铁血黄素巨噬细胞（图1），阳性率可达95%，具有可靠的诊断价值，但只能在疾病发作期找到。

方法：将新鲜的痰液或胃液浸入2%亚铁氰化钾液中，加等量1%盐酸混合，在混合液内约分钟，挑出痰液少许于玻片上，加盖玻片进行镜检，见到吞噬细胞中蓝色颗粒（铁粒）即为阳性。

图1痰液中吞噬含铁血黄素的巨噬细胞㈡胸部X线检查：典型的X线胸片表现是诊断本病的依据，具有多变性、显著性和易变性特征，不同病期的X线表也不同，且与临床上肺部体征不成比例。

⒈急性出血期：双肺野（尤以中、下肺野）呈片絮状或斑片状阴影，大小不等、浓淡不均、边缘不清，也可融合成片或呈毛玻璃样，肺透明度降低，肺门淋巴结可肿大（图2）。

上述改变可在短期内消失。

图2IPH急性出血期肺部改变图3HRCT IPH双肺改变⒉慢性反复期：肺野呈粟粒状或细网状、点状阴影，发作急性出血时可混杂片状出血灶或呈毛玻璃样改变。

⒊静止期：仅见肺纹理增粗。

⒋迁延后遗症期：出现肺纤维化、支气管扩张、肺不张及肺心病征象。

胸部CT检查可较早发现双侧中下肺为弥漫性小结节状阴影。

胸部HRCT示双肺小叶间隔弥漫性增厚，呈网状及毛玻璃样改变（图3）。

㈢肺组织活检：在痰液检查阴性、临床又高度怀疑本病时，可考虑肺组织活检。

病理检查可见肺泡间质有含铁血黄素的吞噬细胞（图4），肺泡壁增厚，肺组织弹力纤维不完整，间质内毛细血管增生、扩张，肺泡间质及血管周围有较多散在分布的炎症细胞。

晚期可见肺纤维化。

电镜检查肺泡基底膜弥漫性增厚，被细胞碎片及少量致密颗粒（含铁物）所切割，基底膜分裂为断断续续的多层，呈同心圆排列。

图4肺组织吞噬含铁血黄素的巨噬细胞【诊断与鉴别诊断】㈠诊断要点：本病有以下诊断要点。

⒈有反复发作性咳喘，伴有或不伴咯血（或血丝痰）。

⒉难以用缺铁解释的小细胞低色素性贫血，网织红细胞升高，或嗜酸性粒细胞升高。

⒊典型的X线胸部表现。

⒋痰液或胃液中找到含铁血黄素巨噬细胞。

⒌除外继发性肺含铁血黄素沉着症（如二尖瓣狭窄、结缔组织病、过敏性紫癜所致）。

对本症误诊或漏诊原因，主要是忽略了本病反复间歇性贫血，以及对本病的X线胸片改变缺乏正确认识。

临床上应注意对小婴幼儿反复发作的发热、气促，伴无明显原因贫血者，要考虑本病的可能性。

尤其对部分无咳嗽、无咯血的病例，更要重视X线胸片的分析。

㈡鉴别诊断：⒈营养性缺铁性贫血：特发性肺含铁血黄素沉着症（IPH）也可有缺铁性贫血的表现，但与营养性缺铁性贫血不同。

IPH有典型的肺部X线表现及反复咯血，痰中找到找到含铁血黄素巨噬细胞可以鉴别。

对没有明显咯血症状的婴儿患者，易误诊，应坚持多次反复痰液复查找寻找到含铁血黄素巨噬细胞，才不易漏诊。

⒉粟粒性肺结核：IPH的X线肺部表现易与粟粒性肺结核混淆，二者均可显示点状或片状阴影、肺门淋巴结肿大等，应仔细鉴别。

IPH的肺部表现多样化，早期有“蒙面沙”之感，有点状或片絮状阴影，病灶密度淡，轮廓不清，以双肺内带及中下肺野为著，短期内（10～12天）可吸收气，恢复正常。

而粟粒性肺结核肺部粟粒状阴影分布均匀，新老一致，大小均等，边缘清楚，密度较高，以肺尖部为著，且肺部病变短时间内很难有变化。

⒊支气管扩张：IPH以反复发作咯血为主要表现者，要与支气管扩张鉴别。

支气管扩张有慢性咳嗽史，大量咯痰，反复咯血也会发生贫血，但贫血为正细胞正色素性贫血，总铁结合力低，骨髓细胞外铁增加，痰中也无含铁血黄素巨噬细胞，可与之鉴别。

Goodpasture’’s syndrome）：该综合征的肺部表现及贫血均与IPH⒋肺肾出血综合征（Goodpasture相似，咯血也可为其主要表现。

但同时有明显的肾脏改变（浮肿、蛋白尿、肾炎史等），尿毒症出现得早，肺或肾⒌勒-雪氏病：朗格罕细胞组织细胞增生症勒-雪氏病的肺部X线表现也易与IPH混淆。

勒-雪氏病肺部可呈毛玻璃状或细小结节，肺透明度低，可有小泡性肺气肿或囊性变。

结合其皮肤、骨骼等损害及肝脾肿大较明显等可以鉴别。

皮疹、肿物、淋巴结等活检找到异常网状细胞及组织细胞可以确诊。

如有黄疸者，要注意与溶血性贫血鉴别。

【治疗】㈠糖皮质激素：皮质激素可用于本病急性期，使症状缓解，有肯定疗效。

其机理可能通过其增加膜的稳定性及减少毛细血管渗出，抑制免疫反应而发挥作用。

但激素只能改善症状缩短发作期，而不能预防复发。

一般可选用泼尼松，每天1～2mg/kg口服；症状完全缓解2～3周后逐渐减量，每2～4周减量5～10mg；维持血红蛋白正常后，每2周减2.5mg或1.25mg；隔日或每日服，持续1～2年不等。

病情稳定后停药。

重症者也可静滴地塞米松，0.1～0.5mg/kg·d或甲泼尼松20～40mg/kg·d静滴，连续3～5天，冲击治疗。

好转后再改泼尼松口服。

应用激素治疗本病，必须有耐心，缓慢减量，不能操之过急，否则易于复发。

应用激素喷雾吸入疗法，临床治疗也有效。

㈡免疫抑制剂：皮质激素治疗无效，可试用于免疫抑制剂治疗，常用有：⑴硫唑嘌呤，每日2.5mg/kg，持续6周，以后减量为每日1.25mg/kg，直到临床症状及实验室检查恢复正常，至少一年后才停药。

成人一般用50~100mg/d。

但疗程和停药指征还不明确，有报道疗程1.5年效果良好。

⑵环磷酰胺，每日2.5～3.0mg/kg口服。

应用免疫抑制剂治疗，需注意骨髓抑制的副作用。

免疫抑制剂也可与激素联用，可增强疗效及减轻副作用。

㈢去铁治疗：常用去铁胺，除去体内多余的铁，去铁胺与铁离子结合成稳定的可溶性络合物，防止过多铁积聚于肺造成肺组织损害。

去铁胺（Desferrioxamine，DFO）剂量为每日25mg/kg，分2次肌注，或用输液泵8～12小时慢速静脉或皮下输注。

可以使尿铁排出明显增加，用药后每日约可排出肺中含铁黄素的铁2～10mg。

㈣对症及支持疗法⒈去除过敏原：如婴儿饮用牛奶过敏发病者，应停服牛奶，改用其他代乳品喂养。

⒉输血：贫血较重者，适当输浓缩红细胞。

但输血应慎重，因红细腻破坏后可有更多含铁血黄素沉积于肺而加重病情。

⒊药物：治疗过程同时加用钙、鱼肝油、维生素C、芦丁等药物，可减少肺毛血管通透性。