抗高血压药奥美沙坦酯合成新路线和相关杂质的研究
奥美沙坦酯合成新方法研究
奥美沙坦酯合成新方法研究引言奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil）是一种常用的高血压治疗药物，其通过抑制Angiotensin II AT1受体的活性，从而降低血压。
目前，奥美沙坦酯的合成方法主要包括缩酮化反应、Michael加成反应、偶氮化反应等多个步骤，并且对环境的影响较大。
本文就奥美沙坦酯的合成方法进行探讨，并提出了一种新的合成方法。
奥美沙坦酯的传统合成方法主要包括四个步骤：①乙酰丙酮酶催化的丙酮与3-羟基-3-苯丙酸苄酯发生缩酮化反应，生成N-苄基-3-羟基-5-氧代-4,5-二氢吲哚丁二酰亚胺（1）；②用乙酸乙酯/乙酸溶液分步加入氢氧化钠乙醇溶液中，使其能碱性，同时加入1，生成N-苄基-3- 羟基-5- 氧代-4,5- 二氢吲哚- 1- 基- 丁二酸亚胺丙酯（2）；③在铜催化下进行Michael加成反应，使2中的苄取代为苯基，生成N-(2-羟基苯基)-4-羟基-3,5-二氧代-4,5-二氢吲哚丁二酰亚胺（3）；④最后加入甲醇得到临床应用的奥美沙坦酯（4）。
但是该合成方法中的缩酮化反应和Michael加成反应都需要较高温度，同时产生大量废弃物，对环境造成了较大影响。
在传统合成方法中，3-羟基-3-苯丙酸苄酯是奥美沙坦酯的关键中间体，因此探究新的得到该物质可能会为奥美沙坦酯的合成方法带来新的变革。
同时，在缩酮化反应中，苄基苯甲酸酯是缩酮前体，因此探究新的合成方法也会为奥美沙坦酯的合成带来大的突破。
针对以上问题，最新的研究提出一种新的奥美沙坦酯合成方法。
该方法主要分为以下几个步骤：①用苄基苯甲酸酯和二甲基碳酸酯在碘代催化剂存在下，进行羧酸酯的成环反应，生成4-甲氧羰基-3,4-二氢吲哚（5）。
②用NaH/DMSO体系，使5中的羰基与氢生成4-羟基-3,4-二氢吲哚（6）。
③ 在酸催化下，使6中甲氧羰基发生水解生成关键的3-羟基-3-苯丙酸苄酯中间体（7）。
④ 在7中加入乙酸乙酯，反应生成丙酮和N-苄基-3-羟基-5-氧代-4,5-二氢吲哚丁二酰亚胺（8）。
奥美沙坦酯合成新方法研究
奥美沙坦酯合成新方法研究奥美沙坦酯是一种常用的抗高血压药物，它通过抑制血管紧张素Ⅱ的受体来扩张血管，降低血压。
随着人们健康意识的不断提高，对抗高血压药物的需求也在逐渐增加，因此对奥美沙坦酯的合成新方法进行研究具有非常重要的意义。
本文将介绍一种关于奥美沙坦酯合成新方法的研究成果。
传统的奥美沙坦酯合成方法通常采用缩合反应，但这种方法存在着反应废弃物多、合成工艺复杂等问题，因此迫切需要开发一种新的合成方法。
近年来，一些研究人员通过催化加氢反应合成奥美沙坦酯的方法受到了广泛关注。
该方法的具体步骤如下：首先是以苯甲酰氯和二甲基胺为原料，在催化剂存在下进行缩合反应，合成苯甲酸二甲胺。
接着将得到的苯甲酸二甲胺和二氧化碳在较高压力和适宜温度下进行缩合反应生成苯甲酰胺。
然后通过在氢气存在下进行还原反应，生成甲酰胺。
最后通过加入氧气和硫酸进行氧化反应，最终得到奥美沙坦酯。
这种方法与传统方法相比，具有反应废物少、操作简单、产物纯度高等优点。
特别是催化剂的使用大大提高了反应的效率，减少了能源消耗，降低了环境污染。
除了催化加氢反应，近年来还有一些研究者采用了启发性研究方法，通过分子对接、构效关系分析和化合物筛选等手段，寻找了一些新的合成途径。
这为奥美沙坦酯的合成提供了新的思路和途径。
奥美沙坦酯是一种重要的抗高血压药物，对其合成新方法的研究具有非常重要的实际意义。
催化加氢反应和启发性研究方法为奥美沙坦酯的合成提供了新的思路和途径，为该药物的生产提供了更加高效、环保的合成技术。
相信随着研究的不断深入，奥美沙坦酯的合成方法将会变得更加高效和可持续。
奥美沙坦酯片的合成工艺研究
作为临床常用的降压药物，奥美沙坦酯片在降压 效果、安全性方面具有明显优势 [1]。随着这种血管紧张 素Ⅱ1 型受体（AT1）拮抗剂效果的证实，奥美沙坦酯 片的合成工艺逐渐引起了人们的广泛关注 [2]。因此， 分析奥美沙坦酯片的合成工艺具有一定的必要性。
（2）合成 2- 丙基咪唑 -4,5- 二腈。取 48 g 原 丁 酸 三 甲 酯、32 g 2,3- 二 氨 基 顺 丁 烯 二 腈，混 于 50 g DMF 溶液中。充分混匀后，将混合溶液加热至 100 ℃，充分反应（反应时长为 10 h）。反应结束时，
作者简介：赵振鑫（1991—），男，山东烟台人，本科，研究实习员，研究方向：生物技术。
Abstract: Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ： Ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ ｔａｂｌｅｔｓ． Ｍｅｔｈｏｄ： Ｔｈｅ ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ ｗａｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒａｗ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｏｆ ２，３－ｄｉａｍｉｎｏｍａｌｅｏｎｉｔｒｉｌｅ ｗｉｔｈ ｄｅ－ａｌｃｏｈｏｌｉｚａｔｉｏｎ， ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇｒｉｇｎａｒｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ． Ｒｅｓｕｌｔｓ： Ｔｈｅ ｒｅｆｉｎｅｄ ｃｏｎｔｅｎｔ ｏｆ ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ ｗａｓ ９９．７％． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ： Ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｄｅａｌｃｏｈｏｌａｔｉｏｎ， ｒｉｎｇ ｃｌｏｓｕｒｅ， ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ， ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇｒｉｇｎａｒｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｓ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ．
抗高血压药奥美沙坦酯合成新路线和相关杂质的研究
抗高血压药奥美沙坦酯合成新路线和相关杂质的研究吴泰志1,刘晓华2,张福利13,谢美华1(1.上海医药工业研究院,上海200437;2.青岛国风药业股份有限公司,山东青岛266510)摘要:目的 研究奥美沙坦酯的新合成方法,并对合成中产生的主要杂质进行结构确证和有效控制。
方法 42(12羟基212甲基乙基)222丙基咪唑252羧酸乙酯水解,环合成4,42二甲基222丙基24,62二氢呋喃并[3,42d ]咪唑262酮,与42[22(22三苯甲基四唑252基)苯基]苄基溴缩合,经分离纯化,皂化成钠盐,与42氯甲基252甲基222氧代21,32二氧杂环戊烯成酯,脱保护基得奥美沙坦酯。
对缩合反应的主要杂质应用X 2ray 单晶衍射谱确证其结构为咪唑位置异构体,并用其合成奥美沙坦酯的咪唑位置异构体。
通过优化反应条件抑制异构体的量,从而保证奥美沙坦酯的质量。
结果 用新路线合成了奥美沙坦酯,总收率60%,纯度大于9910%;成品中异构体含量小于011%。
结论 本文合成路线是奥美沙坦酯的新合成方法,并首次报道奥美沙坦酯的咪唑位置异构体。
关键词:奥美沙坦酯;合成;异构体中图分类号:R916.41 文献标识码:A 文章编号:0513-4870(2006)06-0537-07收稿日期:2005211203.3通讯作者 Tel:86-21-55514600,Fax:86-21-65169893,E 2mail:zhangfl@si p i A novel synthesis of ol m es art an medoxo m il and exam i n ati onof its rel ated i m puriti esWU Tai 2zhi 1,L I U Xiao 2hua 2,ZHANG Fu 2li 13,X I E Mei 2hua1(1.Shanghai Institute of Phar m aceutical Industry,Shanghai 200437,China;2.Q ingdao Gro w ful Phar m aceutical Co .L td .,Q ingdao 266510,China )Abstract:A i m T o devel op a ne w synthetic r oute for ol m esartan medoxom il .M ethods O l m esartanmedoxom il was p repared fr om ethyl 42(12hydr oxy 212methylethyl )222p r opyli m idaz ole 252carboxylate via hydr olysis and lact onizati on t o aff ord 4,42di m ethyl 222p r opyl 24,62dihydr ofur o [3,42d ]21H 2i m idaz ole 262one which was condensed with 22(tri phenyl m ethyl )252[4′2(br omomethylbi phenyl )222yl]tetraz ole,f oll owed by esterificati on with 42chl or o methyl 252methyl 21,32di ox ol 222one,and dep r otecti on .The che m ical structure of the maj or i m purity in condensati on reacti on is the regi o 2is omer in the i m idaz ole moiety,and confir med by single crystal X 2ray diffracti on .The corres ponding regi o 2is omer of ol m esartan medox om il was synthesized fr om the i m purity by si m ilar method .Op ti m izati on of the condensati on conditi ons reduced the i m purity t o a negligible quantity .Results Synthesis of ol m esartan medoxom il by the ne w r oute gave a p r oduct of 60%yield and above 9910%purity .The content of ol m esartan medoxom il regi o 2is omer was effectively contr olled t o less than 011%.Conclusi on A novel synthetic r oute f or ol m esartan medoxom il was devel oped successfully .The ol m esartan medoxom il regi o 2is omer is reported for the first ti m e .Key words:ol m esartan medoxom il;synthesis;regi o 2is omer 奥美沙坦酯(ol m esartan medoxom il,1)是由日本三共(Sankyo )株式会社开发成功的新的Ang II 受体拮抗剂。
抗高血压新药奥美沙坦酯的合成研究
抗高血压新药奥美沙坦酯的合成研究摘要]抗高血压新药奥美沙坦酯的合成工艺主要包括是以顺-2，3-二氨基丁烯二腈为原料的合成方法及其改进技术，本文简要分析了4-（1-羟基-1）甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯作为起始原料四步法进行合成的可能路线。
[关键词]高血压；奥美沙坦酯；合成高血压是最常见的心脑血管病之一，我国成人高血压发病率高达20%，即每5名成人便有一人罹患高血压病[1]。
高血压危害巨大，是心脑血事件的重要危险因素，与卒中、肾病、冠心病等疾病关系密切，高血压是居民主要卫生负担[2]。
抗高血压药物一直是新药研发领域的重点、热点，本次研究试简要探讨抗高血压新药奥美沙坦酯的合成策略。
1 奥美沙坦酯概述奥美沙坦酯全称奥美沙坦环己氧羰氧乙脂，简称奥美沙坦酯，已上市10余年，但相较于其他降压药物，其历史并不长，是一种典型的ARB药物，由日本三共公司以及美国Forest Laboratories共同研发，2002年在美国美国首次批准上市，在我国2006年正式上市。
奥美沙坦中文化学名称为 4-(1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-｛4-[2-（四唑-5-基）苯基]苯基）甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，分子式为C29H30N6O6，相对分子质量558.59。
研究证实该药物是一种前体药物，口服肠道吸收迅速，在小肠壁中发生脱脂反应，经水解化后，转化为奥美沙坦，发挥拮抗作用，从而降低血压，与其他药物不会产生相互作用，半衰期较长，同时不良反应发生率低，耐受好，疗效肯定。
2 合成工艺奥美沙坦酯的合成工艺主要包括以下几种：①国外首先报道了以顺-2，3-二氨基丁烯二腈为原料的合成方法，先与原丁酸酯环合，然后经水解、酯化、Grignard反应合成化合物——4-（1-羟基-1-1甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，合成物与联苯中间体产生N-烃基化，然后经酯基水解，羟基O-烃基化，脱去三苯甲基保护基，最终得到奥美沙坦酯。
奥美沙坦酯的合成工艺研究
奥美沙坦酯的合成工艺研究发表时间：2017-10-26T14:19:31.353Z 来源：《医药前沿》2017年10月第28期作者：徐连德1 徐琪琪2 徐英明2[导读] 奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)是日本Sankyo公司研制开发的一种作用持久且强效的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
（1沂水县第一中学山东临沂 276405）（2山东罗欣药业集团股份有限公司山东临沂 276017）【摘要】本文介绍了一种奥美沙坦酯（1）的新合成方法。
以4-溴苯甲醛（2）为原料，与2-（2’-三苯甲基四唑-5-基）苯基硼酸（3）进行Suzuki偶联反应，NaBH4还原后发生Mitsunobu反应，然后经过水解、酯化、脱保护得到奥美沙坦酯（1），总收率为76%。
【关键词】奥美沙坦酯；降压；合成【中图分类号】R914 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）28-0390-011.引言奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)是日本Sankyo公司研制开发的一种作用持久且强效的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂[1]，具有对AT1受体的选择性作用高(它对AT1受体亲和力是对AT2受体亲和力的12500倍), 能够使舒张压、收缩压在24h内持续平稳的降低,因而显示出强效、长效的作用,并且副反应少,是目前上市的沙坦类药物中总体疗效较好的品种[2]。
奥美沙坦的化合物专利是由日本三共株式会社于1991年申请的,其合成工艺也在中国申请了相关的专利[3]。
文献[4]为了提高N-烷基化的收率，先将5皂化成钠盐，酸化后用对甲苯磺酰氯环合制得内酯后再进行N-烷基化反应，N-烷基化反应后还需要将内酯皂化成钠盐后再进行缩合、脱保护得到1，反应步骤长，使得总反应收率低（60%，以5计），且操作繁琐，反应时间长达30个小时，N-烷基化反应需要在70℃高温下反应。
本研究提出了一条新的合成路线，以2为起始原料，与3进行Suzuki偶联反应，经过还原得到4，与5发生Mitsunobu反应得到6，6与7通过一锅法经过水解、酯化、脱保护得到1，大大缩短了反应时间（反应时间约18小时），提高了反应收率（76%，以5计），降低了反应温度，简化了操作。
奥美沙坦酯合成新方法研究
奥美沙坦酯合成新方法研究【摘要】奥美沙坦酯是一种重要的药物，具有广泛的应用价值。
本文针对奥美沙坦酯合成过程中存在的问题，通过优化合成路线、测试催化剂性能、优化反应条件等步骤，提出了一种新的合成方法。
实验结果表明，新方法具有高效、环保的特点，并且能够提高反应产率和减少副产物的生成。
通过对实验结果的分析和机理探讨，揭示了新方法的合成机理和优势。
综合总结本文研究成果，展望了未来的研究方向，为奥美沙坦酯的合成提供了新的思路和方法。
本研究具有重要的理论和实用意义，有望为药物合成领域的发展贡献新的思路和方法。
【关键词】奥美沙坦酯, 合成新方法, 研究背景, 研究意义, 研究目的, 合成路线优化, 催化剂性能测试, 反应条件优化, 实验结果分析, 机理探讨, 总结, 展望未来研究方向.1. 引言1.1 奥美沙坦酯合成新方法研究背景奥美沙坦酯是一种重要的药物成分，被广泛应用于高血压和心血管疾病的治疗中。
传统的奥美沙坦酯合成方法存在着一些问题，如反应条件苛刻、产率低以及副产物多等。
寻找新的合成方法以提高奥美沙坦酯的合成效率成为当前研究的热点之一。
通过对目前合成方法进行分析和总结，发现需要寻找一种更简单、更高效的合成路线来替代现有的合成方法。
进行奥美沙坦酯合成新方法研究具有重要的理论和实际意义。
该研究旨在优化合成路线、测试催化剂性能、优化反应条件，并探讨反应机理，从而为新型奥美沙坦酯的合成提供理论基础和技术支持。
通过这一研究，预计能够发现一种更高效、更环保的奥美沙坦酯合成新方法，并推动相关领域的发展和进步。
1.2 研究意义奥美沙坦酯是一种常用的抗高血压药物，具有显著的降压效果和较低的副作用。
在当今社会中，高血压已经成为一种普遍的健康问题，给人们的健康造成了严重影响。
寻找一种高效、低毒的奥美沙坦酯合成新方法具有重要的研究意义。
当前合成奥美沙坦酯的方法存在着一些问题，例如合成步骤繁琐、反应过程中产生废物较多、反应时间长等。
奥美沙坦酯合成新方法研究
奥美沙坦酯合成新方法研究
奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil）是一种用于高血压治疗的药物。
它是奥美沙坦（olmesartan）的前体药物，通过口服转化为奥美沙坦。
目前奥美沙坦酯通常采用酯交换反应来合成，即将苯甲酸与2,3-二甲氧基苯甲醇通过特定催化剂反应，得到奥美沙坦酯（图1）。
然而，这种合成方法需要使用二甲氧基苯甲醇较大的剂量作为原料，并且合成工艺复杂，生产成本较高。
因此，研究人员开始探索新的奥美沙坦酯合成方法，以提高合成效率和降低生产成本。
近年来，一些新的合成方法逐渐被发现并应用：
1. 氧气氧化法。
该方法将苯甲醛和苯甲酸通过氧气氧化反应，生成奥美沙坦酯（图2）。
该方法具有原料来源广泛，操作简单，且产率高的优点。
研究表明，该方法的产率可以达
到90%以上。
2. 分子筛促进法。
分子筛是一种具有高空间分子结构的催化剂，能够促进化学反应
的发生。
该方法将苯甲醇和苯甲酸加入分子筛中反应，得到奥美沙坦酯（图3）。
该方法具有反应时间短，无需添加副反应物等优点。
3. 纳米铜催化还原法。
该方法使用纳米铜作为催化剂，将苯甲醛和苯甲酸在酒精溶
液中反应，得到奥美沙坦酯（图4）。
该方法具有催化剂重复利用能力高，产率稳定，对环境友好等优点。
总体来看，新的奥美沙坦酯合成方法不仅提高了合成效率，减少了生产成本，更重要
的是对环境友好，符合可持续发展的理念。
随着科技的不断进步，相信会有更多的优质合
成方法被发现并广泛应用。
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抗高血压药奥美沙坦酯合成新路线和相关杂质的研究吴泰志1,刘晓华2,张福利13,谢美华1(1.上海医药工业研究院,上海200437;2.青岛国风药业股份有限公司,山东青岛266510)摘要:目的 研究奥美沙坦酯的新合成方法,并对合成中产生的主要杂质进行结构确证和有效控制。
方法 42(12羟基212甲基乙基)222丙基咪唑252羧酸乙酯水解,环合成4,42二甲基222丙基24,62二氢呋喃并[3,42d ]咪唑262酮,与42[22(22三苯甲基四唑252基)苯基]苄基溴缩合,经分离纯化,皂化成钠盐,与42氯甲基252甲基222氧代21,32二氧杂环戊烯成酯,脱保护基得奥美沙坦酯。
对缩合反应的主要杂质应用X 2ray 单晶衍射谱确证其结构为咪唑位置异构体,并用其合成奥美沙坦酯的咪唑位置异构体。
通过优化反应条件抑制异构体的量,从而保证奥美沙坦酯的质量。
结果 用新路线合成了奥美沙坦酯,总收率60%,纯度大于9910%;成品中异构体含量小于011%。
结论 本文合成路线是奥美沙坦酯的新合成方法,并首次报道奥美沙坦酯的咪唑位置异构体。
关键词:奥美沙坦酯;合成;异构体中图分类号:R916.41 文献标识码:A 文章编号:0513-4870(2006)06-0537-07收稿日期:2005211203.3通讯作者 Tel:86-21-55514600,Fax:86-21-65169893,E 2mail:zhangfl@si p i A novel synthesis of ol m es art an medoxo m il and exam i n ati onof its rel ated i m puriti esWU Tai 2zhi 1,L I U Xiao 2hua 2,ZHANG Fu 2li 13,X I E Mei 2hua1(1.Shanghai Institute of Phar m aceutical Industry,Shanghai 200437,China;2.Q ingdao Gro w ful Phar m aceutical Co .L td .,Q ingdao 266510,China )Abstract:A i m T o devel op a ne w synthetic r oute for ol m esartan medoxom il .M ethods O l m esartanmedoxom il was p repared fr om ethyl 42(12hydr oxy 212methylethyl )222p r opyli m idaz ole 252carboxylate via hydr olysis and lact onizati on t o aff ord 4,42di m ethyl 222p r opyl 24,62dihydr ofur o [3,42d ]21H 2i m idaz ole 262one which was condensed with 22(tri phenyl m ethyl )252[4′2(br omomethylbi phenyl )222yl]tetraz ole,f oll owed by esterificati on with 42chl or o methyl 252methyl 21,32di ox ol 222one,and dep r otecti on .The che m ical structure of the maj or i m purity in condensati on reacti on is the regi o 2is omer in the i m idaz ole moiety,and confir med by single crystal X 2ray diffracti on .The corres ponding regi o 2is omer of ol m esartan medox om il was synthesized fr om the i m purity by si m ilar method .Op ti m izati on of the condensati on conditi ons reduced the i m purity t o a negligible quantity .Results Synthesis of ol m esartan medoxom il by the ne w r oute gave a p r oduct of 60%yield and above 9910%purity .The content of ol m esartan medoxom il regi o 2is omer was effectively contr olled t o less than 011%.Conclusi on A novel synthetic r oute f or ol m esartan medoxom il was devel oped successfully .The ol m esartan medoxom il regi o 2is omer is reported for the first ti m e .Key words:ol m esartan medoxom il;synthesis;regi o 2is omer 奥美沙坦酯(ol m esartan medoxom il,1)是由日本三共(Sankyo )株式会社开发成功的新的Ang II 受体拮抗剂。
奥美沙坦酯是前药,其代谢产物奥美沙坦(2)才是生理活性的药物。
奥美沙坦酯于2002年首先在美国上市。
奥美沙坦酯与其他沙坦类药物相比具有对AT 1受体的选择性作用高(其对AT 1受体的亲和力是对AT 2受体的12500倍),能使舒张压和收缩压在24h 内持续平稳降低,故显示出强效和长效的作用,且副反应少,是目前上市的沙坦类药物・735・药学学报Acta Phar maceutica Sinica 2006,41(6):537-543中总体疗效较好的品种[1]。
奥美沙坦酯的合成国内外已进行了大量研究[2～5]。
文献[2]方法虽然反应路线较短,但42[22(22三苯甲基四唑252基)苯基]苄基溴(6)对42(12羟基212甲基乙基)222丙基咪唑252羧酸乙酯(3)的氮烷基化收率低,所用试剂价格较贵,产品纯化较困难。
本文将3皂化成钠盐,甲苯洗涤除脂溶性杂质,酸化得固体4。
再用对甲苯磺酰氯环合制得内酯5。
6对内酯化合物5的氮烷基化收率较高,并用甲醇钠代替较贵的叔丁醇钾。
7用氢氧化钠替代氢氧化锂皂化成钠盐8。
8与9在碳酸钾存在下缩合时加催化量的碘化钾可缩短反应时间。
10脱保护基时提高乙酸浓度,可增加10的溶解度,降低反应温度,缩短反应时间,有利于减少杂质量得到纯度更高的奥美沙坦酯(1)。
以3计,合成总收率60%(58%)[2]。
此合成路线收率较高、成本较低、产品纯度高,在国内已申请了专利[6,7](合成路线图1)。
在采用新路线合成研究过程中,发现制备的化合物7粗品中有一个含量约占40%未知杂质,由此合成的奥美沙坦酯也发现了一个含量约占5%的未知杂质。
为此从7粗品中分离纯化得到此未知物,通过元素分析、质谱、高效液相色谱、核磁共振谱及X 2ray 单晶衍射图谱研究确证其结构。
质谱显示两者分子离子峰一致(相对分子质量均为670),元素分析C,H,N 相同。
对化合物7和未知化合物进行HP LC 检测,两者保留时间不同,由此可见,化合物7和未知化合物是同分异构体。
核磁共振谱测定结果见表1(溶剂:DMS O 2d 6,内标:T MS )。
由H MBC 可知11位氢与6位碳相关故定为化合物7,而HMBC 中11位氢与5位碳相关Schem e 1 Synthetic r oute of ol m esartan medoxom il・835・药学学报Acta Phar maceutica Sinica 2006,41(6):537-543Table 1 1H NMR and13C NMR data of compounds 7and12No .Compound 71H NMR (J )13C NMR Compound 121H NMR (J )13C NMR 10184t 131540183t 1315421160m 201201161m 2010732160t281522151t281504163138156187516910115717961191841301167159145162146882159801219,101156s 251681136s 25161115121s 471165128s 471461213418213510613,177116d (810)1271016197d (810)12610814,167109d (810)1291437112d (810)1291501513919913919418141103141101197143-7145m 1301677143-7145m 130164207158-7162m 1301457160-7164m 130152217151-7156m 1281277153-7157m 128135227179-7181m1301277175-7177m130147231251751251862416313816315125821358213926,32,3814018514019627,31,33,37,39,436186-6189m 1291546191-6193m 12916028-30,34-36,40-427128-7139m1271797131-7140m127190的未知化合物定为化合物12。
由于7位羰基各向异性的作用,使两个化合物1-11位碳的化学位移显示明显的差异。
为进一步确证化合物7和12中碳、氮原子的排列方式及其在空间的相对位置。
作者对化合物7和12进行了单晶制备,并进行X 2ray 单晶衍射测定,结果如图1。
从X 2ray 单晶衍射图谱可见,化合物7中的42[22(22三苯甲基四唑252基)苯基]苄基侧链是连接在咪唑1位氮[N (1)]上,而化合物12是连接在咪唑3位氮[N (2)]上。
从合成路线上分析可能由于咪唑环存在互变异构体5和11,其与6缩合时分别得到咪唑1位取代产物7、咪唑3位取代产物12(合成路线图2)。