糖尿病合并心力衰竭的治疗进展

糖尿病是心力衰竭重要且独立的危险因素，可使心力衰竭患者的预后进一步恶化，两者常同时存在且预后很差。

糖尿病合并心力衰竭患者的发病率为11.8%。

随其发病率的逐年升高，相应的治疗措施开始备受关注。

糖尿病合并心力衰竭的治疗措施主要包括三方面：①针对高血糖的处理；②针对心功能不全的处理；③针对高危因素的处理。

高血糖的处理1．胰岛素胰岛素广泛用于糖尿病合并心力衰竭患者。

但新近报道，糖尿病合并心力衰竭者应用胰岛素治疗后，总死亡率增加[1]。

对糖尿病患者的回顾性研究发现，应用胰岛素者心力衰竭的发病率较未用胰岛素者高1.5倍，考虑了年龄、高血压、糖尿病发病时间及缺血性心脏病后，仍得出一致结论，而口服降糖药无此危险。

此外，胰岛素可影响心力衰竭患者骨骼肌代谢。

然而，胰岛素仍可作为心力衰竭合并糖尿病患者的一个安全选择[2]。

心衰，尤其是急性心衰，是一种严重的应激状态，此时可以出现严重的高血糖。

胰岛素的应用是一种安全有效的降糖措施。

由于糖尿病合并心衰的患者往往合并多种糖尿病并发症以及多种代谢紊乱，故在降糖治疗中需要加强血糖监测，安全、有效、平稳地降糖，避免低血糖。

对于合并多种糖尿病并发症的老年患者，尤其是合并心血管病变者，过于积极地降糖会增加死亡率，这已经为临床研究所证实。

这种增加死亡率的危险性是可以避免的。

2．噻唑烷二酮类因为噻唑烷二酮类(T Z D)药物增加胰岛素敏感性、改善内皮依赖性血管扩张、降低交感兴奋性，故适用于心力衰竭患者。

Patel等报道，TZD可改善糖尿病患者及糖尿病动物模型的心脏功能[3]。

Dormandy等报道，给予糖尿病合并ACC-AHA分期中A及B期心力衰竭患者吡格列酮45mg/d，与安慰剂组相比，患者非致死性心肌梗死、脑血管意外及死亡率明显下降[4]。

但也有报道，TZD对心肌有直接毒性作用，使心肌功能受损。

此外，TZD可引起液体潴留，引起或使心力衰竭加重。

PROACTIVE 研究报道，吡格列酮可增加心力衰竭患者的住院率，但心力衰竭相关的死亡率未明显增加[5]。

DREAM研究对患者应用罗格列酮和安慰剂，心力衰竭的发生率分别为0.5%和0.1%[6]。

新近报道，对224名2型糖尿病及左室射血分数＜45%的慢性心力衰竭患者(NYHAⅠ～Ⅱ级者)应用罗格列酮治疗52周发现，罗格列酮并不影响左室射血分数，但可使患者出现明显水肿[7]。

最近meta 分析表明，应用TZD可使患者总死亡率降低，但使因心力衰竭住院的危险增加[1]。

尽管TZD用于慢性心力衰竭患者及无症状左室功能障碍者的安全性尚存争议。

但是，罗格列酮增加心衰患者的死亡率已经得到较为充分的证实。

美国心脏病学会及美国糖尿病学会(AHA/ADA)提出以下建议[8]：应用TZD前，对患者行心脏病及液体潴留危险因素的评估；不建议对出现早期心衰症状的患者应用TZD；有心力衰竭危险因素者起始治疗剂量要小；NYHAⅠ～Ⅱ级心力衰竭者，药物治疗剂量要小；NYHAⅢ～Ⅳ级心力衰竭者，应避免应用TZD；如治疗期间出现外周水肿或心室功能障碍，应减量或停用药物。

原则上，对于有心衰危险性的糖尿病患者，不宜再用罗格列酮。

3．二甲双胍二甲双胍可减少微血管和大血管并发症，可作为2型糖尿病治疗的一线药物。

Eurich等对糖尿病患者随访1年发现，与单独应用磺酰脲类相比，单糖尿病合并心力衰竭的治疗进展南京医科大学第一附属医院心内科　杨晓慧 卢新政 曹克将独应用二甲双胍或与磺酰脲类联合应用可使患者的死亡率降低[9]。

另有报道，与磺酰脲类及胰岛素相比，单独应用二甲双胍或与TZD联用时，患者死亡率及心力衰竭相关住院率下降[10]。

但二甲双胍可引起乳酸酸中毒，理论上讲，肾功能不全及血流动力学不稳定者，乳酸酸中毒发生的危险增加。

因此，二甲双胍不能用于急性失代偿性心力衰竭者。

但也有报道，二甲双胍引起乳酸酸中毒的几率很小，与其他降糖药相似。

对206例患者进行的回顾性分析发现，应用二甲双胍者乳酸酸中毒的年发生率为0.063‰，而应用非二甲双胍药物者乳酸酸中毒的年发生率为0.078‰[11]。

Christine等提出，如无禁忌证，二甲双胍应作为ACC/AHA分期A、B期心力衰竭患者的一线降糖药物。

而糖尿病合并C期心力衰竭患者，只有当患者的血流动力学稳定、肾功能健全且心力衰竭的症状较轻时方可应用，如患者出现任何心力衰竭加重的症状，如疲乏、气短、端坐呼吸及下肢水肿时，需立即停用[12]。

4．其他降糖药STOP-NIDDM研究报道了阿卡波糖对心血管疾病的作用。

该研究以糖耐量异常且体质指数在25～40kg/m2者为研究对象，对患者随访3.3年发现，与安慰剂组相比，阿卡波糖组(100mg，每日3次)患者心血管事件发生率明显降低，其中心肌梗死的发生率下降尤为明显，但心绞痛、血运重建、心血管死亡、脑血管事件、外周血管事件及新发心力衰竭的发病率无明显差别。

虽然此研究未评估阿卡波糖对心力衰竭进展的作用，但已有证据表明，葡萄糖苷酶抑制剂可降低糖尿病前期心肌梗死及其随后发展为心力衰竭的危险性[13]。

有关磺酰脲类药物用于2型糖尿病合并心力衰竭者，尚缺乏随机对照试验。

但有报道，与胰岛素增敏治疗相比，应用磺酰脲类组患者死亡率及心力衰竭相关的住院率增加[9]。

有观点认为，糖尿病合并C或D期心力衰竭者，宜优先选用磺酰脲类及胰岛素治疗[12]。

心力衰竭的处理1．β阻滞剂2006年美国心力衰竭学会心力衰竭实用指南(以下简称指南)建议，β阻滞剂可用于大多数心力衰竭合并糖尿病患者，但应用时需谨慎，因其可增加低血糖的发生率，并可降低胰岛素敏感度[14]。

以往报道，β阻滞剂可降低心功能不全患者的死亡率，但与是否合并糖尿病无关。

MERIT-HF试验表明，美托洛尔可降低糖尿病患者的死亡率[15]。

另有报道，β阻滞剂可使非糖尿病心力衰竭患者死亡率降低28%，而糖尿病心力衰竭患者的死亡率仅降低16%，而α、β阻滞剂卡维地洛对糖尿病及非糖尿病心力衰竭患者的死亡率影响无明显差别[16]。

新近报道，卡维地洛可改善糖尿病患者的胰岛素抵抗，是糖尿病心力衰竭患者较理想的选择[17]，但应用卡维地洛前需监测患者血糖，逐渐增加药物剂量[12]。

目前指南不建议糖尿病患者联合应用β阻滞剂[12]。

2．血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是心力衰竭治疗的基石。

对7000余名心力衰竭患者进行的临床试验发现，ACEI可延缓心力衰竭的进展，降低住院率，改善患者症状，提高患者生活质量。

有报道，ACEI可使心力衰竭患者各种原因死亡率降低23%[12]。

糖尿病及胰岛素抵抗时胰岛素需求增加，可刺激血管紧张素Ⅱ 1型受体，引起心肌细胞肥大、胶原形成，导致心肌纤维化[18]。

ACEI可阻止血管紧张素Ⅱ形成，且可升高缓激肽、前列环素水平，释放一氧化氮，减轻心肌肥大和纤维化。

HOPE试验报道，雷米普利可使糖尿病患者发生心力衰竭的危险性从11.5%降至9%[19]。

但ACEI用于心力衰竭合并糖尿病治疗的耐受性却令人怀疑，此类患者应用ACEI 后，血浆肌酐的最大耐受量尚未确定。

3．血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(A R B)对糖尿病合并心力衰竭患者的作用报道不一。

C H A R M试验未发现坎地沙坦对糖尿病组和非糖尿病组的效果不同[20]。

RENAAL研究以1513名无心力衰竭病史的2型糖尿病者为受试对象，给予患者氯沙坦50～100mg(每日一次)，随访3.4年发现，氯沙坦可使糖尿病患者用药第一年的心力衰竭住院率下降32%，但对心血管事件的发生率和死亡率无明显影响[21]。

有观点认为，虽然ACEI对糖尿病合并心力衰竭患者的效果优于ARB，但患者如不能耐受ACEI 的不良反应，ARB可替代ACEI或与ACEI合用，以抑制心力衰竭患者的肾素-血管紧张素系统(RAS)；轻中度心力衰竭及左室射血分数降低者，尤其是因其他适应证(如高血压)已服用ARB者，可用ARB替换ACEI作为一线治疗药物[12]。

此外，如患者已用传统的治疗药物(包括ACEI)，但左室功能仍降低，症状持续存在时可考虑用ARB[14]。

4．醛固酮受体拮抗剂心力衰竭时，醛固酮产生增多以纠正肾灌注不足。

然而，过多的醛固酮可引起炎症反应、心肌肥大、纤维化、缺血及室性心律失常[22]。

多种资料显示，醛固酮受体拮抗剂对左室肥厚患者有明显的抗纤维化作用，此外，螺内酯可减少尿蛋白排泄量和脑钠肽水平。

EPHESUS研究中，对急性心肌梗死后心力衰竭患者应用依普利酮和安慰剂，发现该药对死亡率的影响与是否患有糖尿病无关[23]。

糖尿病合并NYHA Ⅲ～Ⅳ级心力衰竭者，可在传统治疗的基础上加用醛固酮受体拮抗剂[12]。

然而，糖尿病合并心力衰竭患者对醛固酮受体拮抗剂的耐受性尚不清楚。

糖尿病患者肾素水平降低，导致醛固酮分泌及尿钾减少，此类患者发生高钾血症的危险增加。

当与β阻滞剂合用时，发生高钾血症的危险增加，因此，糖尿病患者、应用β阻滞剂者(可升高血钾水平)、肾功能不全者需慎用醛固酮受体拮抗剂。

糖尿病患者如应用醛固酮受体拮抗剂，需在用药第3、10及21天检测血钾浓度[24]。

如患者的血清钾浓度大于5m m o l/L或肾功能不全时，应避免应用醛固酮受体拮抗剂[14]。

5．游离脂肪酸氧化抑制剂通常情况下，心脏通过氧化游离脂肪酸、葡萄糖及乳酸等提供能量，心力衰竭时，为降低心脏负荷，游离脂肪酸氧化减少，葡萄糖氧化增多以提供心脏能量。

而非脂肪组织中游离脂肪酸增多使胰岛素抵抗更加明显。

新近报道，游离脂肪酸增加不只使心肌和骨骼肌糖摄取受损，还可改变血管内皮代谢，引起早期心血管疾病[25]。

因此，游离脂肪酸抑制剂对糖代谢异常有益。

糖尿病合并心脏病患者胰岛素抵抗状态更加明显，此时糖的利用度及心肌细胞和骨骼肌细胞对糖的代谢能力明显降低。

ATP的利用度降低是心力衰竭进展的主要因素，糖代谢异常进一步使心肌细胞产能效率降低。

曲美他嗪可抑制游离脂肪酸氧化，通过糖酵解及糖氧化使糖利用度增加，继而使心脏功能改善。

另外，曲美他嗪还可通过减少内皮素-1水平来改善糖代谢。

Fragasso等[26]在常规治疗的基础上，对各种原因引起的收缩性心力衰竭患者加用曲美他嗪，与常规治疗组相比，曲美他嗪组患者心功能级别、运动耐量、生活质量及左室功能均明显改善，且地高辛和利尿剂用量更少，血浆B型脑钠肽水平亦明显降低。

基于以上证据，欧洲心脏病学会指出：调节代谢的药物如曲美他嗪可作为糖尿病合并心脏病患者的潜在治疗药物[27]。

6．其他药物地高辛和呋塞米用于糖尿病合并心力衰竭患者尚无相应研究，但基于两者对患者有益，故仍可用于糖尿病合并心力衰竭患者，但应用时需特别谨慎[12]。

地高辛经肾脏代谢，肾功能不全时需调整剂量。

糖尿病患者可发展为糖尿病肾病，需经常监测血肌酐水平及肌酐清除率，如血肌酐水平升高或出现地高辛中毒的症状，需检测血清地高辛浓度。