关于药用辅料羊毛脂的安全性问题
药用辅料监管法规、质量标准现状分析及应对措施
药用辅料监管法规、质量标准现状分析及应对措施摘要：根据药品管理相关法律法规要求，药用辅料就是在药品生产以及处方调配的过程中使用的赋形剂以及附加剂，也是药物制剂的重要组成之一。
辅料在药剂中的含量比较高且种类比较多，质量会对药物的安全性和有效性造成极大的影响。
我国药物质量不断提高、国外辅料的应用以及国家相关政策的鼓励，我国用药辅料的品种与质量得到明显的提升，不过与欧美国家相比一定的差距，缺乏完善的行业标准以及监管法规。
因此本文则针对我国药用辅料的发展现状，制定合理的应对措施。
关键词：药用辅料；监管法规；质量标准；发展现状；应对措施药用辅料的管理及研究对我国医药产业的发展造成极大的影响，也在《中国药典》的基础上构建了药用辅料功能性相关指标，这些都对促进企业的发展、药用辅料生产产业化等发挥着重要的作用。
特别是试剂与医药流通的环境下，药用辅料管理在生产与应用之间，因此掌握药用辅料的质量标准以及监管法规至关重要，药用辅料作为中国药典中不可缺少的组成内容，按照我国药品监督管理部门颁发《中华人民共和国药典》以及药品标准作为质量标准，同时《中国药典》也是重要的药用辅料应用标准。
药用辅料不仅对药品生产、质量管理等方面发挥着积极的作用，药用辅料标准对规范药用辅料的生产、选择以及监督有重要意义。
1对药用辅料标准体系的研究根据药典通则0251《药用辅料》中对于药品制剂研发和上市后变更研究，选择药用辅料需要根据制剂质量为基础，将满足制剂质量为基本目标，加强对药用辅料开展可行性和适用性的研究。
对于药用辅料适用性的研究，就需要考虑到药用辅料的来源、制剂工艺、制备特点、给药途径、应用人群以及应用剂量等因素[1]。
药用辅料的标准体系中包括品种正文、引用范例、通用技术要求三位一体的结构，三者之间必须做好衔接，相辅相成，各自明确好职责。
同时，要确定《中国药典》中药用辅料标准的定位、权威性、首选性等特点。
药用辅料的管理及研究有利于挖掘药用辅料的质量属性，随着产品技术的更新而完善，药用辅料的标准体系也朝着更加严谨的标准要求进行发展。
注射用药用辅料的安全性评价
注射用药用辅料的安全性评价涂家生中国药科大学教授2010.4内容一、前言二、注射用药用辅料安全性问题原因的分析三、注射用药用辅料安全性评价方法四、注射用药用辅料安全性与质量的关系五、展望一、前言•1.注射用药用辅料的重要性•2.注射用药用辅料的安全性隐患•3.国内外的应对策略USP药用辅料收载药典情况美国有大约1200种药用辅料注射用药用辅料的重要性•FDA公布的IIG中收录了约200种注射用辅料•按照用途分类包括：溶剂、增溶剂、乳化剂、助悬剂、络合剂、pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂、抗氧化剂、止痛剂、脂质体材料和新型纳米材料等。
部分常用注射用药用辅料•增溶剂：聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油•乳化剂：泊洛沙姆•络合剂：依地酸二钠•抑菌剂：苯甲醇•抗氧化剂：亚硫酸氢钠•脂质体材料：卵磷脂•新型纳米材料：壳聚糖注射用药用辅料安全性问题原因的分析•物质本身的安全性•产品质量导致的安全性•供应链的安全性•使用的安全性药用辅料本身的安全性药用辅料本身的安全性质量导致的安全性•聚山梨酯80：不同质量的聚山梨酯80导致的过敏性存在较大差异•磷脂：溶血性磷脂酰胆碱含量不一•羟丙基-β-环糊精：β-环糊精残留•等等辅料供应链导致的安全性：GDP• EMA（Economical-motivatedadulteration）：造假• 生产：造假（例如劣质皮制备明胶） • 流通造假：二甘醇替代甘油、丙二醇等国家 美国 南非 意大利 印度 尼日利亚 孟加拉国 海地 中国 巴拿马 美国 巴拿马 尼日利亚DEG 事故年 1937 1969 1985 1986 1990事件 磺胺酏剂 – 107 人死亡 用 DEG 调配镇静药 – 7 人死亡 用 DEG 调配从澳大利亚的酒 – 死亡数不详 用 DEG 勾兑药用甘油 – 14 人死亡 扑热息痛糖浆含 DEG – 40 至 200 人死亡1990-2 1995/6 2005扑热息痛糖浆含 DEG – 339 人死亡 镇咳药含 DEG – 85 人死亡 齐二药事件– 7 人死亡2006镇咳药和抗过敏糖浆含– 46 至 365 人死亡2006/7 2007 2008/9牙膏含 DEG – 未报道死亡 牙膏含 DEG – 未报道死亡 牙科药中的丙二醇受 DEG 污染– 84 人死亡使用导致的安全性问题• 超范围使用：例如中药注射剂中聚山梨酯80大多使用口服规格• 超剂量使用 • 查阅：FDA网站GRAS、IIG; 日本的药用添加剂事典。
药用辅料无水羊毛脂用途软膏基质和乳化剂[1]
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药用辅料无水羊毛脂用途软膏基质和乳化剂药用辅料无水羊毛脂用途软膏基质和乳化剂羊毛脂是附着在羊毛上的一种分泌油脂。
羊毛脂精制品有两种，即无水羊毛脂和有水羊毛脂。
无水羊毛脂为淡黄色或棕黄色的软膏状物；有黏性而滑腻；臭微弱而特异。
在氯仿或乙中易溶，在热乙醇中溶解，在乙醇中极微溶解，在水中不溶；但能与约2倍量的水均匀混合，而且有优良的乳化性能。
羊毛脂在苛性碱中不被皂化，但在苛性碱的乙醇溶液中，加压、加热，则可被皂化。
吸湿性强。
Mp36—42℃，酸值不大于1.5，皂化值为92—106（测定时加热回流时间为2h），碘值为18—35（测定时在暗处放置时间为4h）。
含水羊毛脂为羊毛脂熔化后加蒸馏水混合而得，为淡黄色或类白色软膏状物，含水25%—35%。
溶于乙、氯仿；不溶于水。
【检查】酸碱度取本品10g，加水50ml，置水浴上加热熔融，不绝搅拌，放冷，除去脂肪，溶液应澄清，取10ml，加酚酞指示液1滴，不得显红色；另取10ml，加甲基红指示液1滴，不得显红色。
氯化物取本品0.20g，置锥形瓶中，加乙醇27ml，加热回流数分钟，放冷，加硝酸0.5ml，滤过，滤液中加硝酸银的乙醇溶液（1→50）5滴，如发生浑浊，与对比液[取乙醇20ml，加标准氯化钠溶液7.0ml、硝酸0.5ml与硝酸银的乙醇溶液（1→50）5滴制成]比较，不得更浓（0.035%）。
易氧化物取上述酸碱度项下遗留的溶液10ml，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）1滴，5分钟内红色不得消失。
乙醇中不溶物取本品0.50g，加无水乙醇40ml，煮沸，溶液应澄清或显极微的浑浊。
干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，时加搅拌，减失重量不得过0.5%（通则0831）。
炽灼残渣不得过0.15%（通则0841）。
药用辅料无水羊毛脂用途软膏基质和乳化剂玉米朊江苏产（药用辅料2023药典）有货十二烷基硫酸钠四川产（药用辅料2023药典）有货滑石粉广西产（药用辅料2023药典）有货油酸湖南产（药用辅料2023药典）有货交联聚维酮河南产（药用辅料2023药典）有货苯扎溴铵四川产（药用辅料2023药典）有货苯扎氯铵江西产（药用辅料2023药典）有货泊洛沙姆188 407 德国巴斯夫进口（药用辅料2023药典有货羟苯乙酯广州产（药用辅料2023药典）有货乳膏基质有货混合脂肪酸甘油酯山东产（药用辅料2023药典）有货聚乙烯醇低中高江西产（药用辅料2023药典）有货。
我国药用辅料标准中存在的问题及改进对策
我国药用辅料标准中存在的问题及改进对策摘要目的：对我国目前药用辅料标准中存在的问题进行分析。
方法：结合国内药品制剂科研生产的实际和发达国家的成功经验，对健全我国药用辅料标准中的重要性进行阐述，并提出具体的改进方法。
结果与结论：目前我国药用辅料标准存在的问题已经严重影响了医药科研与生产，必须进行改进。
关键词药用辅料质量标准我国《药品管理法》（修订案）第一百零二条规定：辅料是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。
药用辅料作为生产药品必不可少的辅助材料，直接关系到药品质量的诸多因素，包括安全性和有效性。
我国药用辅料标准建设虽然取得了一定成绩，但与医药行业的迅猛发展实际情况相比，目前药用辅料标准发展滞后，内容不健全，这给辅料的销售、使用和监督管理带来了一定的困扰，也制约了医药行业的健康发展。
1 药用辅料标准的内涵2005年12月7日颁布的药用辅料注册管理办法（征求意见稿）第七十七条指出，国家药用辅料标准，是指国家为保证药用辅料质量制定的质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求，包括国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）颁布的《中华人民共和国药典》和其他药用辅料标准。
由SFDA国家药典委员会组织制定和修订，并由SFDA颁布实施的辅料标准即为国家药用辅料标准，这些标准是为保证药用辅料质量而规定的药用辅料必须达到的最基本的技术要求。
不能达到药用辅料标准的药用辅料，即意味着其质量不符合国家对其安全性、质量可控性的要求。
《药品管理法》第十一条规定，生产药品所需的辅料必须符合药用要求。
按照这个条款，药品生产企业不能使用不符合药用要求的辅料进行药品生产。
而现实情况是，我国药品生产企业生产药品所用的辅料标准存在多样性，既有国家法定标准，如药典标准、局颁标准，又有地方药品标准，还有其他标准，如国家标准、化工标准、企业标准等。
2 药用辅料标准存在的问题2.1 标准品种不足2005年版中国药典二部虽将药用辅料另设为正文品种第二部分，收载药用辅料72种，而实际上在制药行业广泛使用的羧甲基纤维素钠、二氧化硅等常用品种2005年版药典却并没能收录。
医药用级羊毛脂特征
医药用级羊毛脂特征医药用级羊毛脂特征本品为淡黄色或棕黄色的软膏状物；有黏性而滑腻；臭微弱而特异。
在氯仿或乙中易溶，在热乙醇中溶解，在水中不溶，但能与约2倍量的水混合。
熔点为36～42℃，酸值不大于1.5，皂化值为92～106（测定加热回流时间为2h）碘值为18～35、羊毛脂是从洗羊毛的污水中提取的药用基质，其中含酯94%左右、游离醇1%、游离脂肪酸1%和糖类化合物1%等。
本品对皮肤穿透性大，适于在真皮内发挥作用。
因羊毛脂的化学构成在某些方面与人体皮肤、毛发的角质层成分接近，特别是含有高达40%亲水性的胆甾醇类化合物，故能够柔嫩、润泽皮肤和毛发。
羊毛脂质地过于黏稠，不宜单独使用，需与凡士林合用。
含有30%的水分的羊毛脂称为含水羊毛脂，其黏度较低，便于应用。
羊毛脂是由羊的皮脂腺分泌出来的自然物质，重要成分是甾醇类、脂肪醇类和三萜烯醇类与约莫等量的脂肪酸所生成的酯，约占95%，还含有游离醇4%，并有少量的游离脂肪酸和烃类物质。
为淡黄色或棕黄色的软膏状物；有黏性而滑腻；臭微弱而特异。
在氯仿或乙中易溶，在热乙醇中溶解，在乙醇中微溶解。
化妆品级羊毛脂化妆品级羊毛脂可用于冷霜，防皱霜，防裂膏，洗头膏，护发素，发乳，唇膏及高级香皂等。
常用作油包水型乳化剂，是优良的润泽性物质。
可使因缺少自然水分而干燥或粗糙的皮肤软化并得到恢复。
它是通过延迟，而不是阻拦水分透过表皮层来维持皮肤通常的含水量。
二氧化钛CAS号: 13463—67—7分子式: O2Ti分子量: 79.87二丁基羟基甲苯分子式分子量C15H24O 220.35CAS号[128—37—0]甘露醇CAS号：87—78—5；69—65—8固体石蜡 CAS号: 8002—74—2分子式: CnH2n+2 n=24～36分子量: 0中文名环甲基硅酮外文名 CyclomethiconeCAS注册号69430—24—6 EINECS号为209—136—7黄原胶CAS:11138—66—2英文名称:Xanthan gumEINECS:234—394—2分子式:C35H49O29凡士林 CAS号: 8009—03—8分子式: C15H15N分子量:209.2863磷酸氢二钾CAS号: 16788—57—1分子式: H7K2O7P分子量: 228.22尿素汉语拼音Niaosu英文名Urea分子式与分子量CH4N2O60.06醋酸钠CAS号: 6131—90—4分子式: C2H9NaO5分子量: 136.08氨丁三醇分子式: C57H110O6 分子量: 891.48CAS号: 68334—00—9DL酒石酸CAS号: 133—37—9分子式: C4H6O6分子量: 150.09聚丙烯酸树脂CAS号：24938—16—7分子式：（C8H15NO2·C8H14O2.·C5H8O2）x山梨酸钾CAS号: 590—00—1分子式: C6H7KO2分子量: 150.22三氯蔗糖Sucralose蔗糖素分子式 C12H19Cl3O8分子量397.6335三乙醇胺CAS号: 102—71—6分子式: C6H15NO3分子量: 149.19。
药用辅料如何影响药品的质量和安全？
药用辅料如何影响药品的质量和安全？
药用辅料在药品中扮演着重要的角色，它们不仅影响药品的物理性质、化学性质和生物学特性，还会直接关系到药品的质量和安全。
以下是药用辅料对药品质量和安全的影响：
1、物理性质
药用辅料可以改变药品的物理性质，如外观、硬度、脆性、流动性等。
这些物理性质会影响药品的使用性能和药效的释放。
例如，如果药用辅料选择不当，可能会导致药品硬度过大或过小，影响药品的崩解速度和药效的释放。
2、化学性质
药用辅料可以影响药品的化学性质，如稳定性、抗氧化性等。
一些药用辅料可以增加药品的稳定性，防止药品在储存和使用过程中发生化学反应或分解。
另外，一些药用辅料可以起到抗氧化作用，防止药品中的活性成分被氧化，从而保持药品的药效。
3、生物学特性
药用辅料还可以影响药品的生物学特性，如生物利用度、吸收等。
一些药用辅料可以增加药品的生物利用度，使药品在体内更好地吸收和分布。
这有助于提高药品的治疗效果和安全性。
4、安全性
药用辅料的安全性是至关重要的。
一些药用辅料可能存在毒性或过敏反应等问题，因此必须进行严格的质量控制和安全性评估。
如果药用辅料选择不当或存在质量问题，可能会导致药品的安全性问题，给患者的健康带来风险。
总之，药用辅料对药品的质量和安全性有着重要的影响。
在选择药用辅料时，需要对其物理性质、化学性质、生物学特性和安全性进行充分的评估和控制。
同时，对于药用辅料的生产和使用也需要进行严格的质量管理和安全性监测，以确保药品的安全有效。
药用辅料检验中常见问题
辅料检验的意义
在国家食品药品监督管理局2003年下发的 “关于药用辅料质量标准的函”中规定：已有 国家标准但未取得药用辅料批准文号的、已有 地方标准但未取得药用辅料批准文号的以及既 没有国标也没有地标但符合国家食品标准的辅 料，在药品生产企业用于生产药品时，均需送 省级药品检定所进行检验。检验合格后，才能 用于药品生产。
铁盐检查
原理：利用硫氰酸盐在酸性溶液中与三价 铁盐生成红色的可溶性硫氰酸铁配位化合 物，与一定量的标准铁溶液用同法处理后 进行比色。
铁盐检查
盐酸： 取本品10g(8.5ml)，置水浴上蒸干后， 残渣加水25ml，依法检查（附录Ⅷ G），与标 准铁溶液1.0ml 制成的对照液比较，不得更深 （0.0001％）。 碳酸氢钠： 取本品3.0g（供注射用）或1.0g （供口服用），加水适量溶解后，加稀硝酸使 成微酸性，煮沸1分钟，放冷，加水稀释使成 25ml，依法检查（附录Ⅷ G），与标准铁溶液 1.5ml 制成的对照液比较，不得更深〔0.0005 ％（供注射用）或0.0015％（供口服用）〕。
硫酸盐检查
除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，
加水溶解使成约40ml（溶液如显碱性，可滴加盐 酸使成中性）；溶液如不澄清，应滤过；置50ml 纳氏比色管中，加稀盐酸2ml，摇匀，即得供试溶 液。另取各药品项下规定量的标准硫酸钾溶液,置 50ml纳氏比色管中,加水使成约40ml，加稀盐酸 2ml，摇匀,即得对照溶液。于供试溶液与对照溶 液中,分别加入25％氯化钡溶液5ml，用水稀释至 50ml,充分摇匀，放置10分钟，同置黑色背景上， 从比色管上方向下观察、比较，即得。
硫酸盐检查
原理：微量硫酸盐在盐酸的酸性溶液中 与氯化钡作用，生成硫酸钡的浑浊液， 与一定量的标准硫酸钾溶液在同样条件 下生成的浑浊比较，以判定供试品中硫 酸盐杂质的限量。
关于药用辅料使用情况的问题与建议
关于药用辅料使用情况的问题与建议发表时间：2016-05-27T16:06:27.237Z 来源：《健康世界》2015年15期作者：王葱[导读] 保定天浩制药有限公司本文就药用辅料使用情况的问题及建议进行分析与研究。
保定天浩制药有限公司河北省保定市 072650 摘要：近年来，我国对药用辅料管理不断强化，药用辅料是影响药品质量、安全性和有效性的重要成分。
基于此，本文就药用辅料使用情况的问题及建议进行分析与研究。
关键词：药用辅料；使用一、我国药用辅料管理现状（一）药用辅料标准收载情况我国药典从1977年开始收载辅料，当时品种很少，只有石蜡、凡士林、白陶土、乳糖、淀粉、糊精等几个品种；1990年版药典收载了31种；1995年版药典收载48种；2000年版收载了62种；2005年版收载72种；2010版药典收载品种数大幅度增加，为132种。
从我国药典收载的药用辅料品种来看，辅料品种逐版次增多，内容越来越丰富。
但是，与我国医药行业总体发展相比较，药用辅料的发展仍显滞后，难以满足制药行业的要求。
此外，我国药用辅料执行标准多样。
据统计，我国现在使用的辅料品种为500种，制定公布的药用辅料标准为200多种。
现行的药用辅料标准包括：药典标准、部颁药用标准、行业标准、地方标准、企业标准、国外标准以及其他一些标准。
如：药用辅料中常用的稳定剂、着色剂执行化学标准；部分矫味剂、防腐剂执行食用标准。
而有些常用辅料为非药用标准，如润滑剂、渗透压调节剂等。
据2004年国家食品药品监督管理局（SFDA）对全国11个省市的550多家药品生产企业使用的药用辅料调研分析，得到辅料质量标准分布。
见表1。
（二）药用辅料生产企业现状目前，我国药用辅料生产企业多且杂，共有391家，涉及药品生产企业，食品、化工企业。
药品生产企业按照GMP组织生产，并取得了药品批准文号；食品、化工企业虽有药用标准，但无药品批准文号。
据了解，全球约有200多家专门从事药用辅料开发生产的专业公司，欧洲和美国是药用辅料研发基地，而我国仅有10余家专事药用辅料的生产企业，其他多为药、食辅料生产企业，且80%的药用辅料由非持有《药品生产许可证》的企业生产。
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发布日期20020521
栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题关于药用辅料羊毛脂的安全性问题
作者审评二部
部门
正文内容
关于药用辅料羊毛脂的安全性问题
近期，为了防止牛海绵状脑病(疯牛病)传入我国，国家卫生部对化妆品中牛、羊动物性原料成分进行了相应规定，要求凡属来自发生“疯牛病”国家和地
区的进口化妆品，应按要求提供官方检疫证书，证明其含有的动物性原料成
分不属于“牛、羊动物源性原料成分清单I和II”范围的，方可在我国境内销售；
含有“牛、羊动物源性原料成分清单II”所列成分的，除应按要求提供官方检疫
证书外，还应提供该成分的风险性评估报告，经卫生部化妆品专家评审委员
会评审认可后，方可在我国境内销售。
详细规定请见中华人民共和国卫生部
2002年第3号公告。
在“牛、羊动物源性原料成分清单II”所列成分中，包括常用药物辅料羊毛
脂。
近期申报新药的单位，希望能谨慎使用羊毛酯作为药用辅料，如果必须用
羊毛脂作药物辅料，请列出具体产地，批号及详细质量控制指标。
类别:审评二部。