孟鲁司特钠的辅料相容性研究
孟鲁司特中间体合成工艺研究
目录前言 (1)第1章孟鲁司特的研究背景 (2)1.1 孟鲁司特及其历史 (2)1.2 孟鲁司特的文献合成方法举例 (2)第2章中间体的合成流程 (4)2.1 目标化合物结构 (4)2.2 化合物Ⅰ的工艺合成路线 (5)2.3 工艺优化 (7)2.4 反应式 (7)2.5 溶剂的选择 (7)2.6 反应温度的选择 (8)2.7 反应时间的选择 (8)第3章实验 (9)3.1 合成工艺路线图 (9)3.2 实验材料及仪器 (9)3.3 化合物Ⅳ的制备 (9)3.4 1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)乙烯基醇（Ⅵ）的制备 (10)3.5 2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯（化合物Ⅰ）的制备 (10)第4章总结 (11)致谢 (12)参考文献 (13)附录 (14)孟鲁司特中间体的合成工艺研究摘要目的：孟鲁司特中间体——2-(3-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3S)-3-羟丙基)苯甲酸甲酯的合成工艺进行研究。
方法：综合文献报道，根据实验室条件选择了最经济适用的孟鲁司特中间体合成路线，考察了溶剂，原料配比，反应时间，反应温度等多种反应的影响，筛选出最佳反应条件。
结论：得到目标化合物收率为75％。
关键词：孟鲁司特中间体、 2-(3-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3S)-3-羟丙基)苯甲酸甲酯、合成。
AbstractObjective: Montelukast intermediate - 2 - (3 - (3 - ((E) -2 - (7 - chloro-2 - quinolinyl) ethenyl) phenyl) - (3S) -3 - hydroxy-propyl) benzoic acid methyl ester synthesis process were studied. Methods: Comprehensive literature, according to laboratory conditions chose the most affordable montelukast intermediate synthesis route, effects of solvent, raw material ratio, reaction time, reaction temperature and other reaction, then the best response condition. Results: The obtained 75% yield of the title compound.Keywords：Montelukast intermediate, 2 - (3 - (3 - ((E) -2 - (7 - chloro-2 - quinolinyl) ethenyl) phenyl) - (3S) -3 - hydroxy-propyl) benzoate, synthesis.前言哮喘病患者的常见症状是发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，少数患者还可能以胸痛为主要表现，这些症状经常在患者接触烟雾、香水、油漆、灰尘、宠物、花粉等刺激性气体或变应原之后发作，夜间或清晨症状也容易发生或加剧。
孟鲁司特钠关键中间体的合成工艺研究
孟鲁司特钠关键中间体的合成工艺研究作者：齐岩来源：《科学与财富》2016年第31期摘要：本论文对抗哮喘药孟鲁司特钠的重要中间体（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的合成方法进行了研究。
关键词：孟鲁司特钠；中间体；合成孟鲁司特是默克公司研制开发出的一种高选择性半胱氨酰白三烯（Cys-LT）受体拮抗剂，它能竞争性拮抗白三烯D4与Cys-LT1受体的结合。
最早是作为一种新型的非甾体类抗哮喘药而被应用的，并且在临床上取得了肯定的效果。
[1]随着研究的深入，人们发现孟鲁司特不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值。
孟鲁司特钠的化学名为[R-（E）]-1-[[[1-[3-[2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基]苯基]-3-[2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠，结构式如图1所示。
由于孟鲁司特钠的合成步骤较多，其价格一直居高不下，对其大量生产和广泛应用造成了严重的阻碍。
（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯是孟鲁司特钠合成步骤中的重要中间体，几乎所有合成孟鲁司特的路线都要通过这个中间体[2，3]，所以该中间体合成工艺直接关系到孟鲁司特钠生产的总收率及成本。
因此研究开发该中间体的新合成路线，具有十分重要的经济价值和社会意义。
1.实验材料本实验所用试剂和溶剂均为市售化学纯或者分析纯，文中提及的干燥溶剂的制备方法均为二次蒸馏收集沸点恒定的馏分。
2.合成路线在本研究中，经分析总结每一条孟鲁司特钠合成路线的优缺点和大量试验最终成功摸索出一条新的孟鲁司特关键中间体合成路线。
该路线以廉价的间溴苯甲醛（化合物B）作为起始原料，经过6步反应，得到终产品。
先用乙二醇将其羰基进行保护生成化合物C，然后将化合物C做成格氏试剂在室温下与醋酐反应生成1-[3-（1，3-二氧戊环）-2-苯基]乙酮（化合物D）。
孟鲁司特钠关键中间体的合成工艺研究[权威资料]
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孟鲁司特钠关键中间体的合成工艺研究摘要：本论文对抗哮喘药孟鲁司特钠的重要中间体（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的合成方法进行了研究。
关键词：孟鲁司特钠；中间体；合成孟鲁司特是默克公司研制开发出的一种高选择性半胱氨酰白三烯（Cys-LT）受体拮抗剂，它能竞争性拮抗白三烯D4与Cys-LT1受体的结合。
最早是作为一种新型的非甾体类抗哮喘药而被应用的，并且在临床上取得了肯定的效果。
[1]随着研究的深入，人们发现孟鲁司特不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值。
孟鲁司特钠的化学名为[R-（E）]-1-[[[1-[3-[2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基]苯基]-3-[2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠，结构式如图1所示。
由于孟鲁司特钠的合成步骤较多，其价格一直居高不下，对其大量生产和广泛应用造成了严重的阻碍。
（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯是孟鲁司特钠合成步骤中的重要中间体，几乎所有合成孟鲁司特的路线都要通过这个中间体[2，3]，所以该中间体合成工艺直接关系到孟鲁司特钠生产的总收率及成本。
因此研究开发该中间体的新合成路线，具有十分重要的经济价值和社会意义。
1.实验材料本实验所用试剂和溶剂均为市售化学纯或者分析纯，文中提及的干燥溶剂的制备方法均为二次蒸馏收集沸点恒定的馏分。
2.合成路线在本研究中，经分析总结每一条孟鲁司特钠合成路线的优缺点和大量试验最终成功摸索出一条新的孟鲁司特关键中间体合成路线。
该路线以廉价的间溴苯甲醛（化合物B）作为起始原料，经过6步反应，得到终产品。
先用乙二醇将其羰基进行保护生成化合物C，然后将化合物C做成格氏试剂在室温下与醋酐反应生成1-[3-（1，3-二氧戊环）-2-苯基]乙酮（化合物D）。
接着在钠氢的作用下与碳酸二甲酯缩合生成3-[3-（1，3-二氧戊环）-2-苯基]-3-氧代苯丙酸甲酯（化合物E），再与2-溴甲基苯甲酸甲酯缩合生成2-[3-（3-（1，3-二氧戊环）-2-苯基）-2-甲酯基-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯（化合物F）。
孟鲁司特钠咀嚼片制剂学研究
整粒参数
整粒的目的是使颗粒粒度分布均 匀，控制好整粒的筛网目数和筛 网振幅等参数。
压片参数
压片时控制好压力和片重等参数， 以保证片剂的硬度和含量均匀性。
工艺验证与优化
验证方案
制定详细的工艺验证方案，包括验证目的、方法、 评价标准等。
验证结果分析
对验证数据进行统计分析，评估工艺的可行性和 可靠性。
ABCD
临床需求
针对不同疾病和患者情况，需选择合适的剂 型以满足临床需求。
市场因素
剂型选择还需考虑市场接受度和竞争情况， 以实现良好的市场表现。
03
孟鲁司特钠咀嚼片处方设计
主药成分的选择与剂量确定
主药成分
孟鲁司特钠，是一种口服的白三烯受 体拮抗剂，用于治疗哮喘和慢性阻塞 性肺病。
剂量确定
根据临床试验和文献资料，确定孟鲁 司特钠的剂量范围，以满足治疗需要 并确保安全性。
安全性分析
对使用孟鲁司特钠咀嚼片过程中出现的不良反应进行监测和分析，评估其安全性。
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THANKS
用途
主要用于预防和治疗哮喘、慢性阻塞性 肺疾病（COPD）等呼吸道疾病，以及 减轻过敏性鼻炎症状。
药物发现与研发历程
孟鲁司特钠由默克公司研发，最初是作为一种新型非甾体抗炎药进行研发。
在研发过程中，科学家发现其具有强大的白三烯受体拮抗作用，因此被重新定位并开发为抗哮喘药物。
经过临床试验验证其疗效和安全性后，孟鲁司特钠于1998年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准 上市。
包装材料
选用符合规定的包装材料，确保 包装密封性、阻光性、防潮性等 符合要求。
质量检测方法研究
含量测定
建立准确可靠的含量测定方法，确保制剂中孟鲁司 特钠的含量符合规定。
孟鲁司特钠颗粒处方工艺研究
孟鲁司特钠颗粒处方工艺研究摘要：本文主要研究了孟鲁司特钠颗粒剂的处方工艺设计、工艺研究、稳定性研究以及生产工艺和质量控制。
首先分析了孟鲁司特钠的药理作用和临床应用，并指出了开发颗粒剂的重要意义。
其次，设计了适宜的药物载体和配方，并在制备工艺设计中考虑了颗粒剂的制备效率和质量稳定性。
针对制备过程中的关键问题，进行了优化工艺参数，确定了最佳的制备条件和工艺流程。
评价了颗粒剂的物理稳定性和化学稳定性，并研究了其在不同条件下的储存稳定性和湿度敏感性等指标。
最后，制定了质量控制标准，确保颗粒剂的质量稳定可控。
整个研究过程旨在提供一种优化的孟鲁司特钠颗粒剂制备工艺，并为其进一步的临床应用提供技术支持。
关键词：孟鲁司特钠；颗粒剂；制备工艺；稳定性研究；质量控制引言：孟鲁司特钠是一种有效的抗过敏药物，广泛用于过敏性鼻炎、荨麻疹、哮喘等疾病的治疗[1]。
目前市场上孟鲁司特钠主要以片剂形式存在，然而片剂存在着服用不便、不易控制剂量等问题。
因此，开发孟鲁司特钠颗粒剂具有重要意义。
本文旨在研究孟鲁司特钠颗粒剂的处方工艺设计、工艺研究、稳定性研究以及生产工艺和质量控制。
通过对颗粒剂的制备效率和质量稳定性进行优化，探索一种优化的孟鲁司特钠颗粒剂制备工艺，并为其进一步的临床应用提供技术支持。
一、处方设计1.1 选用适宜的药物载体颗粒剂的制备离不开药物载体的选择。
针对孟鲁司特钠这种疏水性药物，常用的药物载体有淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。
其中，淀粉和乳糖是常用的天然药物载体，易于获得，成本低，且对孟鲁司特钠有良好的包覆效果。
而PVP则是一种合成聚合物，具有良好的溶解性和包覆性能，但成本较高。
因此，在选用药物载体时需要充分考虑其成本和效果的平衡。
1.2 考虑剂型特点和制剂工艺条件，确定颗粒剂的剂型和配方在确定颗粒剂的剂型和配方时，需要考虑其在制剂过程中的特点和工艺条件，如颗粒剂的形状、大小、密度、流动性等。
在孟鲁司特钠颗粒剂的制备过程中，常用的剂型包括胶囊剂和散剂，其中胶囊剂较为常见，能够保证颗粒剂的一致性和稳定性。
【案例揭秘】动态溶出测试法为难溶性药物孟鲁司特钠鲁司特钠建立体内外相关性
【案例揭秘】动态溶出测试法为难溶性药物孟鲁司特钠鲁司特钠建立体内外相关性一．摘要1.1目的本研究旨在开发一种能够用于预测经口服吸收的药物孟鲁司特钠的溶出度测试方法，并用计算机模拟建立该药物的体内外相关性。
1.2方法药物置于不同的溶媒测得溶解度。
10mg薄膜包衣孟鲁司特钠片的溶出度行为使用了两种方法研究，一种使用遵循动态ph变化协议的流通池溶出度测试法，另一种使用的是USP规定的装置2进行测试。
Gastro软件用于计算机模拟。
溶出度的溶媒包括三种，一种为生物相关性溶出溶媒，该溶媒用胆汁盐和卵膦脂制备并置于缓冲液；其他两种则参照USP中SIF和空白FaSSIF制备。
参照USP装置2测试溶出度的方法采用恒定的PH，流通池法则采用PH从2到7.5的动态变化测试方法。
收集到的体外测试数据输入Gastro软件，通过函数模拟药物的体内过程。
1.3结果孟鲁司特钠的溶解度在低PH中较低，PH增加溶解度也随之增加。
PH在5.0-7.5之间时，置于空白缓冲液中的药物溶解度没有显著性差别，而在生物相关性溶媒中药物溶解度则更高。
使用流通池法时，在含0.1%SLS的SGF中，溶出速率加快；当溶媒改变为PH6.5FaSSIF时，溶出速率减慢；而当溶媒变换为PH7.5FaSSIF中时，溶出速率增加。
使用USP装置2法测试时，在类似PH值时，在FaSSIF中比其他两种溶媒USP缓冲液和空白FaSSIF，溶出度更高。
在USP-SIF中药物溶出不完全，只有不到10%的药物溶解;在空白FaSSIFPH6.5中几乎没有溶出。
动态溶出测试的体外结果能从生物利用度方面预测临床数据。
1.4结论用流通池法的动态溶出测试可能是强大的工具，这一方法通过将体外数据输入Gastro软件建立药物体内外相关性。
二.介绍孟鲁司特钠商品名顺尔宁，化学名[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠盐，是种选择性的口服吸收白三烯受体拮抗剂，这种拮抗剂专门抑制半胱氨酰白三烯CysLT1受体[1]。
孟鲁司特钠咀嚼片 制剂学研究
DHP
OH OTBDMS Cl N H3C THPO (X V III) C H3 (X V II) M eS O 2C l E t3 N TBAF Cl N H3C THPO CH3
O SO2Me Cl N H3C THPO (X IX ) CH3
参考文献：Chava S,Grantla SR,Indukuki VRK,et Process for the preparation of montelukast and salts:WO.2006008[P].2006-0126(CA2006,144)
参考文献：刘莹,顺尔宁,中国新药杂志，2010，10（2）：136 武玉清, 张洪泉,白三烯受体拮抗剂孟鲁司特的研究进展，国外医学 药学分册, 2009,284~287
【临床治疗的需要】 临床治疗的需要】 孟鲁司特钠是能有效阻断半胱胺酰白三烯-受体致炎途 径的抗炎药物，作为国际疾病治疗指南（GINA-全球哮喘 防治创议）首选控制哮喘一线非激素类抗炎药和过敏性鼻 炎治疗药物（ARIA-过敏性鼻炎对哮喘的影响）。 本剂型设计主要用于大多数儿童及成年人过敏性哮喘 和鼻炎。
O
H O
( V II)
(i-P rO )2 S O o r S O C l2
O
S O
N a C N
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(X I) M e S O
2
( X II) M e S O C l
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( i- P r ) 2 N E t
2
O S O C l N H
3
2
M e O O H C N C N
C
H O
（3）处方筛选和优化 处方筛选和优化
采用正交设计法，以与进口孟鲁司特钠咀嚼片的相似因子 f2为指标，对自制孟鲁司特钠咀嚼片中微晶纤维素与甘露醇的 比例，甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素和硬脂酸镁的处方用量 百分比进行优选，并进行验证试验。结论：自制孟鲁司特钠片 处方合理，制备工艺简单易。 处方配比 孟鲁司特钠1.04 g MCC 8.2 g 甘露醇9.0 g MC-Na 0.5 g HPMC 1.1 g 阿斯巴甜3.6g 硬脂酸镁0.16 g，制成100 片
一种孟鲁司特钠片剂[发明专利]
![一种孟鲁司特钠片剂[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/6a744fbb3b3567ec112d8a23.png)
专利名称：一种孟鲁司特钠片剂专利类型：发明专利
发明人：张贵民,郝贵周
申请号：CN201710053770.6申请日：20170122
公开号：CN106727400A
公开日：
20170531
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于医药领域，提供了一种孟鲁司特钠片剂，将孟鲁司特钠、Kollicoat IR、聚乙二醇4000加热熔融，喷雾在微晶纤维素丸芯的表面，然后和药学上常用的辅料混合均匀，压片制成。
本发明与现有技术相比，药物稳定性良好，溶出迅速，工艺简单，适合工业化生产。
申请人：鲁南制药集团股份有限公司
地址：276005 山东省临沂市红旗路209号
国籍：CN
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孟鲁司特钠的辅料相容性研究
发表时间：2018-04-02T15:57:51.187Z 来源：《基层建设》2017年第36期作者：文随方李坤萍
[导读] 摘要：目的:考察不同辅料与孟鲁司特钠的相容性，为孟鲁司特钠固体制剂的筛选辅料。
海南通用三洋药业有限公司海口 570312
摘要：目的:考察不同辅料与孟鲁司特钠的相容性，为孟鲁司特钠固体制剂的筛选辅料。
方法:分别将孟鲁司特钠和相应的辅料按一定比例混合，并于平行对照实验作为对比，考察稳定性影响因素试验，以含量和有关物质的实验结果作为考察指标。
结果：在高温、高湿、强光的实验条件下，孟鲁司特钠和辅料经0天与10天对比实验，结果表明各辅料与主药相容性良好。
关键词：孟鲁司特钠;微晶纤维素;羟丙甲纤维素;相容性
孟鲁司特钠（Montelukast）由默克公司研制的一种高选择性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，是一种能显著改善哮喘炎症指标的强效口服剂。
孟鲁司特钠为白色粉末，无臭，无味，易容于甲醇、乙醇和水，不容于乙腈，对光敏感。
本实验研究孟鲁司特钠与微晶纤维素( microcrystalline cellulose，MCC)羟丙甲纤维素( hypromellose，HPMC)的相容性，为给处方前研究工作提供数据支持。
1 仪器与试药
1.1 仪器
高效液相色谱仪( LC-10A 型，日本岛津公司)， XS105电子分析天平（梅特勒-托利多）。
1.2 试药
孟鲁司特钠对照品（来源：中国药品生物制品检定所；批号：100893-200601；含量：99.5％），微晶纤维素（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号:130472），羟丙甲纤维素（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号:130407）。
试剂均为分析纯；实验用水为纯化水。
2 方法
主药和所选辅料微晶纤维素、羟丙甲纤维素按一定比例混合，按稳定性影响因素试验方法，分别在强光( 4 500 ± 500 lx) 、高温( 60℃)、高湿（92.5%）及高湿（75%）的条件下放置10 天，检查有关物质与含量放置前后有无变化，并观察外观、色泽、吸湿增重等变化。
同时用孟鲁司特钠做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。
按照高效液相色谱法测定。
[1]
2.1 有关物质测定方法
用苯基键合硅胶为填充剂，柱温30℃；检测波长为255nm；流动相流速为1.5ml/分钟；进样体积20μl；采用线性梯度洗脱，具体洗脱程序如下：流动相A：0.2%的三氟乙酸水溶液。
流动相B：甲醇-乙腈（60：40）。
精密称取细粉适量（约相当于孟鲁司特钠13mg），置50ml棕色量瓶中，加溶剂[甲醇-水（3：1）]稀释至刻度，摇匀。
用0.45μm的滤膜过滤，作为供试品溶液，精密量取0.1ml，置100ml，用溶剂稀释至刻度，作为对照溶液。
2.2 含量测定方法
照有关物质的色谱条件测定。
[1]取有关物质项下的供试品作为含量测定的供试品。
取孟鲁司特钠对照品13mg，置50ml棕色量瓶中，加溶剂约40ml，超声5分钟使溶解，加溶剂至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
精密量取供试品溶液及对照品溶液20μl注入高效液相色谱仪，测定含量。
3 结果
孟鲁司特钠与不同辅料分别在高湿92.5%，高湿75%，高温60℃及强光4500±500Lx下放置10天，测定结果见下表： 4 结论
在高湿92.5%、75%条件下，孟鲁司特钠与辅料均出现严重的吸湿现象，物料由粉末状变成结晶块状，含量和有关物质均无法测定，表明本品应防潮保存。
而混合物在高温60℃条件下放置10天，其含量和有关物质均无明显变化，说明辅料与原料相容性好；混合物在光照条件下放置10天含量和有关物质均发生明显的变化，说明本品在光照条件下极易降解，需在工艺过程和产品包材的选择上注意避免光照对产品产生的影响。
参考文献
[1] 中华人民共和国药典[M].2015年版.第四部，国家药典委员会编.中国医药科技出版社，2015.。