结核性脑膜炎的诊断进展_巨立中

ｔｈｅ　ａｕｔｏｎｏｍｉｃ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．Ｒｅｓｐｉｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｎｅｕ－ｒｏｂｉｏｌ，２００７，１５８：２８０－２８６．［１６］Ｋａｃｉｍｉ　Ｒ，Ｍｏａｌｉｃ　ＪＭ，Ａｌｄａｓｈｅｖ　Ａ，ｅｔ　ａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｒａｔ　ｈｅａｒｔｓ　ｅｘｐｏｓｅｄｔｏ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｙｐｏｘｉａ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９５，２６９：Ｈ１８６５－１８７３．［１７］Ｒｉｃｈａｌｅｔ　ＪＰ，Ｍｅｒｌｅｔ　Ｐ，Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．ＭＩＢＧ　ｓｃｉｎ－ｔｉｇｒａｐｈｉｃ　ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃａｒｄｉａｃ　ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｒｅ－ｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ａｌｔｉｔｕｄｅ　ｈｙｐｏｘｉａ［Ｊ］．Ｊ　Ｎｕｃｌ　Ｍｅｄ，１９９０，３１：３４－３７．［１８］Ｗｅｎｚｌａｆｆ　Ｈ，Ｓｔｅｉｎ　Ｂ，Ｔｅｓｃｈｅｍａｃｈｅｒ　Ｈ．Ｄｉｍｉｎｕｔｉｏｎ　ｏｆｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｂｙ　ｋａｐｐａ－ｏｐｉｏｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｇｏｎｉｓｔｓｉｎ　ｉｓｏｌａｔｅｄ　ｒａｔ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ　ｉｓ　ｍｅｄｉａｔｅｄｖｉａａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ　ｔｏｘｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］．ＮａｕｎｙｎＳｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ　Ａｒｃｈ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９８，３５８：３６０－３６６．［１９］Ｍａｓｏｎ　ＮＰ．Ｔｈｅ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｈｉｇｈ　ａｌｔｉｔｕｄｅ：ａｎ　ｉｎｔｒｏｄｕｃ－ｔｉｏｎ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｃａｒｄｉｏｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ　ｏｎ　ａｓｃｅｎｔｔｏ　ａｌｔｉｔｕｄｅ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ａｎａｅｓｔｈ　Ｃｒｉｔ　Ｃａｒｅ，２０００，１１：３４－４１．［２０］Ｄｕｂｏｗｉｔｚ　ＤＪ，Ｄｙｅｒ　ＥＡＷ，Ｔｈｅｉｌｍａｎｎ　ＲＪ，ｅｔ　ａｌ．Ｅａｒｌｙｂｒａｉｎ　ｓｗｅｌｌｉｎｇ　ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｈｙｐｏｘｉａ［Ｊ］．Ａｐｐｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００９，１０７：２４４－２５２．［２１］Ｋｒａｓｎｅｙ　ＪＡ．Ａ　ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ　ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　ａｃｕｔｅ　ａｌｔｉｔｕｄｅ　ｉｌｌｎｅｓｓ［Ｊ］．Ｍｅｄ　Ｓｃｉ　Ｓｐｏｒｔｓ　Ｅｘｅｒｃ，１９９４，２６：１９５－２０８．［２２］Ｆｏｗｌｅｓ　ＲＥ，Ｈｕｌｔｇｒｅｎ　ＨＮ．Ｌｅｆｔ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｔｈｉｇｈ　ａｌｔｉｔｕｄｅ　ｅｘａｍｉｎｅｄ　ｂｙ　ｓｙｓｔｏｌｉｃ　ｔｉｍｅ　ｉｎｔｅｒｖａｌｓ　ａｎｄ　Ｍ－ｍｏｄｅ　ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｌ，１９８３，５２：８６２－８６６．［２３］Ｌｅｈｍａｎｎ　Ｔ，Ｍａｉｒｂｕｒｌ　Ｈ，Ｐｌｅｉｓｃｈ　Ｂ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｃｏｕｎｔａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｔ　ｈｉｇｈ　ａｌｔｉｔｕｄｅ　ａｎｄ　ｉｎ　ｈｉｇｈ－ａｌｔｉｔｕｄｅ　ｐｕｌ－ｍｏｎａｒｙ　ｅｄｅｍａ［Ｊ］．Ｊ　Ａｐｐｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００６，１００：６９０－６９４．［２４］Ｂｅｎｄｚ　Ｂ，Ｒｏｓｔｒｕｐ　Ｍ，Ｓｅｖｒｅ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎａｃｕｔｅ　ｈｙｐｏｂａｒｉｃ　ｈｙｐｏｘｉａ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｉｎｈｕｍａｎ　ｂｅｉｎｇｓ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０００，３５６：１６５７－１６５８．（收稿日期：２０１４－０７－２６）·综述·［作者简介］巨立中（１９６０—），男，主任医师，Ｅ－ｍａｉｌ：ｊｌｚｈｏｎｇ＠ｓｉｎａ．ｃｎ结核性脑膜炎的诊断进展巨立中，陈瑞专，聂庆平（解放军２７３医院，新疆库尔勒　８４１０００）［关键词］　结核性脑膜炎；　诊断；　进展［中图分类号］　Ｒ　５２９．３ ［文献标识码］　Ｂ ［文章编号］　１００７－８６２２（２０１４）０６－０５５３－０４ 结核性脑膜炎（ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓ　ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ，ＴＢＭ）是结核分枝杆菌侵入蛛网膜下腔的软脑膜、蛛网膜所引的炎症改变，脑实质和脑血管亦常受累。

结脑占活动性结核的１％。

目前，虽有规范的抗结核治疗方案，结脑的病死率仍达２０％左右［１］。

早期诊断和治疗是影响预后的关键。

由于结脑的临床表现复杂多样，脑脊液（ＣＳＦ）的改变缺乏特异性，给早期诊断带来困难。

脑脊液涂片抗酸染色直接找抗酸杆菌方法简便，但阳性率较低，仅５％～２０％［２］。

而结核杆菌的培养费时，约需４～６周，培养的要求高，培养的阳性率因条件不同而报道不一，大约２５％～８０％［３］。

由于这些传统方法的局限性，已不能满足早期诊断和治疗的需要。

近年来，国内外就结脑早期诊断方面做了大量的研究，现综述如下。

１　临床表现结脑的临床表现无特异性，Ｔｈｗａｉｔｅｓ对越南１４３例结脑患者的临床表现进行了总结，发现结脑的常见症状有：头痛（５０％～８０％），发热（６０％～９５％），呕吐（３０％～６０％）等。

常见的体征有：颈部抵抗（４０％～８０％），神志改变（３０％～６０％），颅神经损害（３０％～５０％），偏瘫（１０％～２０％）等［４］。

上述症状和体征在中枢神经系统的任何病原体感染都可出现，甚至非感染性疾病如颅内占位病变、出血也可出现。

２　脑脊液检查２．１　脑脊液生化常规检查：结脑的脑脊液早期外观大部分清亮（８１％～９４％），小部分为淡黄微混浊。

随着病程的进展，约５～７ｄ后则大部分外观呈黄色。

结脑时ＣＳＦ压力是增高的，病程的不同时期压３５５　西北国防医学杂志　２０１４年１２月３０日第３５卷第６期Ｍｅｄ　Ｊ　ＮＤＦＮＣ，ＶＯＬ．３５，ＮＯ．６，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，２０１４力略有变化，有报道ＣＳＦ压力平均２４０ｍｍＨ２Ｏ（１ｍｍＨ２Ｏ＝０．９８ｋＰａ），如发生蛛网膜下腔梗阻，压力更高。

ＣＳＦ白细胞平均３００×１０６／Ｌ，少数可超过１０００×１０６／Ｌ。

白细胞分类随病程而变化，以淋巴细胞为主，中性粒细胞很少超过５０％。

Ｔｈｗａｉｔｅｓ对２３４例结脑患者脑脊液白细胞观察发现，入院时ＣＳＦ中性粒细胞平均占３７％，淋巴细胞平均占６３％。

结脑ＣＳＦ中的蛋白平均１．９１ｇ／Ｌ（０．８～４．９ｇ／Ｌ），发生蛛网下腔梗阻时蛋白更高。

氯化物８０～１２０ｍｍｏｌ／Ｌ。

９５％的ＴＢＭ患者ＣＳＦ中的葡萄糖／血中葡萄糖＜０．５，平均０．２８［５，６］，为了准确评价ＣＳＦ葡萄糖／血中葡萄糖的比例，强调在行脑脊液生化检查的同时查血糖。

２．２　脑脊液腺苷脱氨酶（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　ｄｅａｍｉｎａｓｅ，ＡＤＡ）检测：ＡＤＡ是一种与机体细胞免疫有重要关系的核酸代谢酶，ＡＤＡ能催化腺嘌呤核苷酸生成次黄嘌呤核苷酸生。

ＡＤＡ活性与Ｔ淋巴细胞的分裂、成熟和功能的发挥密切相关。

Ｔ淋巴细胞分化和增殖时ＡＤＡ活性增高。

当结核分枝杆菌侵入中枢神经系统，局部的细胞免疫被激活，脑脊液中ＡＤＡ活性增高。

ＡＤＡ增高被认为是结脑早期诊断的敏感指标。

国内邹永红等［７］研究认为，ＡＤＡ＞８Ｕ／Ｌ是诊断结脑的阳性界限，其敏感性是５７．２％，特异性是９６．０％。

Ｍｏｇｈｔａｄｅｒｉａ等［８］研究认为在结脑和非结脑中枢神经感染性疾病中，ＡＤＡ均可增高，但结脑时ＡＤＡ增高更显著。

认为脑脊液中ＡＤＡ＞１０．５Ｕ／Ｌ是诊断结脑的切分点，诊断结脑的敏感性是８１％，特异性是８６％。

因此，建议将脑脊液中ＡＤＡ＞１０．５Ｕ／Ｌ作为诊断结脑的标准。

２．３　脑脊液中干扰素－γ测定：Ｔ淋巴细胞分Ｔｈ１和Ｔｈ２两个亚型，Ｔｈ１介导细胞免疫、细胞毒性Ｔ细胞及巨噬细胞的生长、活化，同时介导迟发性变态反应。

干扰素－γ是由结核杆菌活化的特异性１型辅助性Ｔ细胞（Ｔｈ１）产生的，诱导巨噬细胞、粒细胞活化、增殖、分化，在感染的局部聚集、吞噬和杀伤结核杆菌，在结脑的免疫保护和免疫病理损伤过程中发挥重要的调节作用，是结脑早期诊断的敏感指标。

国内何玲等［９］对２１例结脑患者脑脊中干扰素－γ进行检测，平均水平为３４．８６ｎｇ／Ｌ，明显高于非结核性脑膜炎和颅内感染组。

赵庆昌等［１０］用ＥＬＩＳＡ法检测４７例结脑患者脑脊中干扰素－γ表达水平，对结脑诊断的灵敏度１００％，特异度９６．２０％，诊断符合率达９８％。

２．４　聚合酶链反应（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　Ｃｈａｉｎ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ，ＰＣＲ）检测结核分枝杆菌ＤＮＡ：ＰＣＲ法检测脑脊液中结核分枝杆菌ＤＮＡ用于结脑的诊断已有近４０年的历史，敏感性和特异性各家报道不一，分别为５０％～８５％和８９．３０％～１００％，不同的结果可能与所采用的ＰＣＲ方法、脑脊液的量、脑脊液中结核杆菌的含量以及所用不同的引物有关［１１］。

为了提高ＰＣＲ诊断结脑的敏感性，人们对实验步骤和方法做了诸多改进和尝试。

Ｈａｌｄａｒ等对１６７个脑液标本进先进行过滤和沉淀两种处理，然后对过滤过物和沉淀物分别进行ＰＣＲ检测，发现滤过物的敏感性８５．２０％～８７．６０％，沉淀物的敏感性为３１．０％～５３．１０％，特异性两组无差异。

原因可能是滤过液含结核菌ＤＮＡ，而沉淀更多的是完整的细菌，而结核菌ＤＮＡ含量较少。

如对细菌进行裂解，则能释放出较多的ＤＮＡ敏感性就会增高［１２］。

采用不同引物检测其特异性和敏感性亦有不同。

Ｎａｒａｙａｎａｎ等［１３］对ＴＲＣ４和ＩＳ６１１０两种引物在结脑ＰＣＲ诊断价值进行了评价，ＩＳ６１００敏感性为８０．５０％，特异性为７９．０％，而ＴＲＣ４敏感性和特异性分别为９１．０％和７６．０％，以ＴＲＣ４做引物敏感性较好，假阴性率更低。

尽管ＰＣＲ方法有了不断改进，由于其易受外界因素的影响，假阳性和假阴性率均较高，使其在结脑的诊断价值上受到限制，对ＰＣＲ结果要结合其他指标综合考虑。

３　抗体检测抗阿拉伯糖甘露糖脂Ｇ抗体（ＬＡＭ－ＩｇＧ）：阿拉伯糖甘露糖脂（ｌｉｐｏａｒａｂｉｎｏｍａｎｎａｎ，ＬＡＭ）是分枝杆菌特有的菌壁成分，核心骨架是甘露聚糖，侧链是甘露糖、阿拉伯糖，分子以磷脂酰肌醇非共价连接与细胞膜，具有属的特异性。

感染分枝杆菌后，ＬＡＭ成分引起一系列免疫应答反应，致敏的Ｂ淋巴细胞产生针对ＬＡＭ的特异性ＩｇＧ抗体（即ＬＡＭ－ＩｇＧ）。

通过检测体液中的ＬＡＭ－ＩｇＧ，为结核的诊断提供参考依据。

据报道，脑脊中ＬＡＭ－ＩｇＧ检测诊断结脑的敏感性为５０．４０％～６４．０％，特异性６９％～１００％［１４］。

除脑脊液外，有研究者对结脑患者尿液标本进行ＬＡＭ－ＩｇＧ检测，敏感性是６０％，特异性８８％～９６％，结脑患者血液中ＬＡＭ－ＩｇＧ检测的敏感性和特异性分别是７５％和１００％［１５］。