药物的化学结构与生物活性的关系
药物化学构效关系
苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类
可以是苯,萘,杂环,稠环和脂肪性的不饱和杂环.可以有甲基,氯,硝基,甲氧基等取代基,在2,4和2,3,6位取代时活性最佳.
用S,-CH2,-NCH3取代时,活性降低.
S-构型异构体活性增加,R-构型异构体活性降低或消失.
R-构型异构体活性增加,S-构型异构体活性降低或消失
B-碳上通常连有羟基.其绝对构型以R-构型为活性体.
局麻药的构效关系.(图自己想)
邻对位给电子基取代,有利于两性离子的形成,活性增强.若有吸电子存在则活性下降.
可以为芳环,芳杂环,此部分的修饰对活性的影响较大,活性顺序为苯环>吡咯>噻吩>呋喃
通常以2-3个碳原子为最好
有仲胺,叔胺或吡咯烷,哌啶.吗啉等,以叔胺最为常见.
青霉烷酸分子中三个手性碳的构型对其活性至关重要.但青霉素的噻唑环上的两个甲基不是活性的必要因素.
半合成头孢菌素的构效关系
在7位侧链引入亲脂性的基团,如苯基,环稀基,噻吩和含氮的杂环.可增强抗菌活性,扩大其抗菌谱.同时改变3位取代基,引入杂环,可改进口服吸收分布也可扩大其抗菌谱.
在7位酰胺的a位引入亲水性的-SO3H,-NH2,-COOH,等极性基团.可扩大抗菌谱同时改变3位取代基,引入-Cl,CH3,和含氮的杂环,可增强口服吸收扩大抗菌谱.
油水分配系数:药物既可以在体液中转运,又可以透过血脑屏障到达作用部位.
该类药物5位上有两个取代基才有活性,当两个取代基的碳原子总数在4到8之间时,分配系数适中,活性最好.当碳原子总数超过8时,产生作用过强,易产生惊厥作用.结构中酰亚胺上的N原子上有甲基取代时可降低酸性和增加脂溶性,起效快.将C-2位的O用S替代时.脂溶性增加,易透过血脑屏障,起效快.
药物化学结构和药效的关系
例：
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2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
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下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
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(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
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(3)电性的影响:
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2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
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药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
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本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
分子药物设计中的结构与活性关系
分子药物设计中的结构与活性关系分子药物设计是一种较新的设计药物的方法，它将计算机辅助设计技术、化学合成技术和生物活性评价技术有机地结合起来，以达到更快更精确的筛选出理想的药物分子。
而在这个过程中，分子药物设计中的结构与活性关系显得尤为重要。
结构与活性关系是指分子结构与生物活性之间的关系，也称为构效关系。
在分子药物设计中，通过对药物分子结构的微调和优化，可以达到调控药效、提高药物抗性等目的。
而在这个过程中，结构与活性的关系被评价为极为重要的内容，其分析不仅可以揭示药物分子的结构与生物活性之间的定量关系，也可以为优化分子提供可行的方案。
结构与活性关系的本质是描述药物分子中的某些结构要素对活性的影响程度，这样的结构要素称为结构活性关键基团。
例如，对一类化合物，可以发现其中的某些基团与生物活性具有一定的相关性，这些基团就成为结构活性关键基团。
基于这些基团关系，药物分子的结构可以进行微调，并通过反复推导进行药物改良。
在研究结构与活性关系时，需要将一组药物分子（或药物分子家族）的结构和其生物活性信息进行统计分析，最终得出结构活性关键基团。
这个过程需要通过多种机器学习和统计分析方法，包括分子对齐、主成分分析、逐步回归、贝叶斯网络等技术，对分子结构进行维度缩减，以显示结构信息与生物活性之间的关系。
分子对齐是药物分子结构计算中的一种关键技术。
它是基于计算机模拟的相似性研究方法，通过对计算机生成的大量分子结构进行匹配和比较，寻找其生物活性和化学反应性的共性结构，从而揭示结构活性基团关系。
在进行分子对齐时，需要考虑多种对齐算法，如通过化学键的类型、分子灵活性、氢键的类型等进行对齐，以便获得更加准确的结果。
主成分分析是一种多重变量分析方法，可以将大量的计算机模拟数据降维为少数关键变量，从而提取结构活性关键基团。
在分子药物设计中，主成分分析通常用于药物分子的描述性变量和生物活性变量的构建。
逐步回归是一种建立药物分子结构与活性之间线性关系的方法。
药物的构效关系及作用原理简介
利用X射线晶体学、核磁共振等 技术解析靶点的三维结构。
药物设计
基于靶点结构，设计能够与之 结合并调节其功能的小分子药 物。
药物优化
通过构效关系研究，优化药物 的结构和性质，提高其药效和
选择性。
基于计算机辅助设计技术的新药开发
01
02
03
04
分子建模
利用计算机图形学技术建立药 物分子的三维模型。
研究构效关系的意义在于通过了解药 物结构与活性之间的关系，指导新药 的设计、合成与优化，提高药物研发 的效率与成功率。
药物结构与活性关系
药物的基本结构
药物通常具有一个核心结构，称为药效团（pharmacophore）， 它与生物靶标相互作用产生药效。
结构修饰与活性变化
通过对药物基本结构进行修饰，如添加或替换基团、改变键合方式 等，可以改变药物的理化性质、药代动力学性质及药效。
药物的分子结构对其穿透血脑屏障的能力也有重要影响。 一些具有脂溶性的神经系统药物更容易穿透血脑屏障，从 而发挥中枢神经系统作用。
心血管系统药物构效关系
心血管系统药物的构效关系主要表现在药物与心血管系统靶点的相互作用上。例如，β受体阻滞剂通过阻 断β受体而降低心肌收缩力和心率，从而降低血压和减少心肌耗氧量。
药物的构效关系及作 用原理简介
目录
CONTENTS
• 药物构效关系概述 • 药物作用原理简介 • 各类药物构效关系分析 • 新型药物设计与开发策略 • 未来展望与挑战
01
药物构效关系概述
构效关系定义与意义
构效关系（Structure-Activity Relationship，SAR）是指药物分子 的化学结构与其生物活性之间的关系。
构效关系指药物的化学结构与生物活性之间的关系
构效关系指药物的化学结构与生物活性之
间的关系
药物的化学结构与生物活性之间的关系指的是药物的化学结构与其生物活性的关联。
它是药物发现和开发的关键因素，能够帮助药物开发者分析药物的结构，对药物的活性和安全性进行评估。
药物的化学结构与生物活性之间的关系可以追溯到20世
纪60年代，当时Schally和Vane等人提出了药物的拮抗作用，即药物的活性与其分子结构有关。
这一理论为药物发现和开发奠定了基础，使得研究人员能够通过对分子结构的研究，来预测药物的活性。
随后，研究者们进一步提出了药物结构活性关系（QSAR）研究，即利用计算机技术和统计学方法，通过对大量药物数据的分析，预测药物的活性。
QSAR研究为药物开发提供了一种
快速、有效的方法，提高了药物研究的效率。
此外，计算机辅助药物设计（CADD）技术也是药物发现
和开发的重要工具。
它能够根据药物的结构，利用计算机模拟药物的性能，从而指导药物的开发。
从上述可以看出，药物的化学结构与生物活性之间的关系是药物发现和开发的关键因素，它能够帮助药物开发者分析药物的结构，对药物的活性和安全性进行评估，从而指导药物的
开发。
未来，药物的化学结构与生物活性之间的关系将持续发挥重要作用，为药物发现和开发提供更多有效的工具。
第3章 药物的结构与生物活性
14
1、药物与受体的相互键合作用对药 效的影响
• 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆 两种。药物与受体以共价键结合时，形成不可 逆复合物，往往产生很强的活性。如青霉素的 作用机制是与黏肽转肽酶酰化反应。
• 但在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆 的，药物与受体可逆的结合方式主要是：离子 键、氢键、离子偶极、偶极－偶极、范德华力、 电荷转移复合物和疏水作用等。
9
• 当药物结构中含有氢键的接受体官能团， 以及氢键的给予体官能团时，可增加药物 的亲水性。这种官能团的数目越多，药物 的亲水性越强，这种官能团主要有羟基、 氨基和羧基，通过这些基团的数目，可以 判断药物的溶解度趋势。 • 分子中如含有亲脂性的烷基、卤素和芳环 等，一般会增加药物的脂溶性。
10
• 中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利吸收，可增强 活性。而一般降低亲脂性，不利吸收，活 性下降。如巴比妥类药物是作用于中枢神 经系统，活性好的药物的分配系数logp在 2.0左右。
第三章 药物的结构与生物活性 （构效关系）
Structure - Activity Relationships of Drugs
1
• • • •
药物从给药到产生药效的过程分为三个阶段： 药剂相（Pharmaceutical phase） 药物动力相（Pharmacokinetic phase） 药效相（Pharmacodynemic phase）
15
• 药物与受体往往是以多种键合方式结合， 一般作用部位越多，作用力越强而药物活 性较好。
16
药物与受体作用常见的键合方式示 意图
偶极－偶极键
疏水键
O N H OO 酶 S HN O CH3 CH3 O离子键
药物的化学结构与生物活性的关系
药物的化学结构与生物活性的关系药物是治疗疾病的重要工具之一。
它们具有丰富多样的化学结构，在不同的生物系统中发挥着惊人的生物活性。
药物的化学结构与生物活性之间的关系是药物研究的重要方向之一。
药物的化学结构是决定其生物活性的重要因素之一，药物的分子结构可以直接或间接地影响其与生物分子的相互作用，从而产生生物活性。
药物的大多数化学结构是复杂的，由不同的原子结构和化学键组成。
药物分子的化学键可以分为共价键和非共价键两种类型。
共价键通常是指分子中两个原子之间的共用电子对，它们可以牢固地连接分子结构。
这些化学键对于药物分子的稳定性和形状起到了关键的作用。
另一方面，非共价键的形成不依赖于共用电子对，而是通过药物分子和生物分子之间的电荷相互作用和分子间力进行的。
这些非共价键的形成通常需要一些相互作用的局部环境，如氢键和离子键。
药物的化学结构与其活性之间的关系是一个复杂的问题，因为药物通过多种机制来影响生物系统。
例如，一些药物通过与靶蛋白质特异性结合，引起生物系统的生物效应。
其他药物则直接或间接地干预细胞的信号转导通路，从而引发一系列的细胞响应。
药物分子的药理属性是由其结构、分子量、极性、溶解性、分子形状和电位等特性所决定的。
药物分子的大分子结构可以影响分子稳定性和药效特性，而分子形状和电位则决定了其与生物体内靶分子特异性结合的能力。
药物的化学结构分析是药物研究和开发的关键。
离子质谱技术、核磁共振技术、质谱成像技术、X射线晶体学技术和分子模拟技术等手段，可用于药物分子的结构验证和条形结构确定。
分子对接和分子模拟技术可以通过计算药物分子的结合模式进行预测，从而优化化学结构，提高药效和生物活性。
总的来说，药物的化学结构与生物活性之间的关系是药物研究的重要方向之一。
药物的生物效应是通过复杂的分子机制进行的，因此需要通过多种分析技术和模拟工具来研究其活性和优化结构，为新药物的研发和开发提供支持。
构效关系指药物的化学结构与生物活性之间的关系
构效关系指药物的化学结构与生物活性之间的关系新药研发是创新药物研发的基础，关键在于理解药物的构效关系，揭示药物的化学结构与生物活性之间的关系。
构效关系是生物活性化学和医药物理学领域最重要的研究内容之一，研究其实质是研究药物的“结构定义活性”问题，即探索化学结构对活性的影响，寻找有效的药物研发策略。
构效关系是以药物的化学结构与生物活性之间的关系为基础的研究，也可以称为构效学或构物活性关系学。
它是研究药物结构与活性之间关系的学科，是药物开发、药效学研究和药代动力学研究的基础。
其中，药效学研究是以“活性定义结构”为基础，研究药物含量，主要追求药物的药效。
药物开发是以“无形定义活性”为基础，研究药物的结晶度，追求药物的质量控制。
药代动力学研究是以药物的“动力学定义活性”为基础，追求药物的药代动力学性质。
构效关系的研究包括对药物的有效性和毒性的研究，以及对药物的毒副作用的研究。
在药物的有效性和毒性方面，主要是研究药物的化学结构与药物的活性之间的关系，以探索和开发药物的有效结构和活性。
在药物的毒副作用方面，则是研究药物的化学结构与其副作用之间的关系，以探索和开发药物的低毒、高活性结构。
构效关系开发的重要性是不言而喻的。
通过对药物的结构和性质进行深入研究，有助于开发新型药物，提高药物的疗效，并降低药物毒副作用的发生率，从而丰富药物资源，为临床治疗提供有效的技术支持，满足人们的医疗需求。
构效关系的研究主要包括药物结构分析、体外实验、药效学模型建立和药物活性预测等内容。
首先是在不同实验条件下研究药物的性质，以揭示药物的活性和毒副作用；其次是建立药效学模型，以揭示药物结构与功能之间的关系；最后，利用计算机模拟药物的结构，以预测它的活性及其作用机制。
综上所述，构效关系可以说是药物学的基础理论之一，它的研究包括药物的有效性和毒性的研究，以及药物的毒副作用的研究。
该领域的研究主要侧重于研究药物的“结构定义活性”问题，以及药物化学结构与生物活性之间的关系，旨在开发有效的药物研发策略，丰富药物资源，为临床治疗提供有效的技术支持。
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系
第一节 定义和范围
医学ppt
1
(1)反映药物作用的特异 性
构效关系
structure-activity
relationship(SAR)
化学结构与生物活性 (药理,毒理)之间的关 系
(2)有助于解析,认识药物的
作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action)
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苯甲酸酯对局麻 具有重要作用
13
NH2 O
O
苯佐卡因
NH2
O OH
O
奥索卡因
OH O
NH2 O
新奥索仿
溶解度小，不能注射
引入碱性胺側链（类似爱康宁中Ｎ）
NH2
O N
Procaine
O
1904年上市，确定了苯甲酸酯类局麻药的诞生
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14
其他例子：
R1,R2,R3
O R2 R1
Oห้องสมุดไป่ตู้
R3 N
O N
H
巴比妥类催眠药
良好的脂溶性 分子形式 pKa
决定进入脑内药物量
巴比妥酸 苯巴比妥酸 苯巴比妥 戊巴比妥
pKa
4.12
未解离百分率 0.05
3.75
7.40
0.02
50
8.0 79.92
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O C2H5
O
H N
O N
H
苯巴比妥
Ｒ1和Ｒ２基团碳总数为４～８， 具有很好脂水分配系数
Ｎ上引入甲基，酸性下降，脂溶性增加
药物:各种信息易于获得 靶点:信息获得较难 药物-靶点复合物:很难
直接阐明药物-靶点 相互作用手段缺乏
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间接手段:研究构效关系
5
吗啡及其衍生物的结构式
N
HO
O
OH
吗啡 N
N
COOC2H5 哌替啶(苯基哌啶类)
N CH2CH=C(CH3)2
N O
美沙酮 (苯基氨基酮类)
HO 左啡诺(吗啡烃类)
O N
OH
OH H
COOH
均无局麻作用
作用消失或下降
N
O HO
Tropacocaine 强麻醉医学作pp用t
保留爱康宁 改变苯甲酸部分
分离 爪哇古柯树
12
O
N
O H 简化
OH H
H N
OCO
COOCH3 H N
OCO
α 优卡因 β优卡因
四氢吡咯环开环
具有局麻作用
爱康宁非活性必需
大量合成苯甲酸酯
类化合物
NHR
Y
O
OH
β 肾上腺能拮抗剂
OCH2CHCH2NHCH(CH3)2
OH
普萘洛尔
O
N
OCH2CHCH2NHC(CH3)3
OH NN
S
噻吗洛尔
苯环可以被其他芳环，芳杂环，脂肪不饱和杂环取代
以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于 ３或Ｎ双取代，活性下降
Ｓ构型活性＞Ｒ构型
Ｏ被Ｓ，CH2,NCH3取代，活性下降
❖
毒性基团(toxicophore)
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9
第二节 药效团
Pharmacophore:是药物分子与受体结合产生药效作 用的最基本的结构单元在空间的分布
如何确定:用尽可能多的结构类似的化合物测定药理 活性,然后精确地分析结构~活性关系.
课堂讨论：确定药效团或建立构效关系，采用体外 测试生物活性还是体内测试来评价药效？为什么？
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10
❖ 例: ❖ 1532年,秘鲁人咀嚼古
柯树叶止痛
1860年,提取出可卡因
O
N O
O
H
O
1884年 作为局麻药用于临床
缺点:成瘾,水溶液不稳定,毒副作用(变态反应, 组织刺激性)
结构改造
寻找新药(结构降解医)学ppt 确定药效团
11
O
N O
O
H
O
苯甲酸酯对局 麻
具有重要作用
水 解
甲醇
药物选择性:即要求药物对某种病理状态产生稳 定的功效.
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3
物 理 作 用
药 物
量 变 靶 点 构 象 改 变药 效
化 学 作 用 ( 结 构 互 补 性 )
质 变
H N O
S N
O O
(S) ( ) 依 托 唑 啉 利 尿 药 (R) ( ) 依 托 唑 啉 抗 利 尿 药
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4
❖ (2)有助于解析,认识药物的 作用机理和作用方式
以Ｓ代替Ｏ，脂溶性增加，起效快 Ｒ1,R2不易代谢，作用时间长
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1,2位并入三氮唑环，活性增加
Ｒ3为长链烃基， 作用延长
R1
R3 O
N R2
N
R4
七元亚胺内酰胺环是 活性必需的
吸电基使活性增加
吸电基使活性增加
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O N
CL
N 地西泮
N
N N
阿普唑仑
CL
N
γ氨基丁酸受体
GABA受体－－调节素(MOD）蛋白激酶－－氯离子通道
(3)由于靶点及药物-靶点 三维结构难于确证,所以 通过构效关系可间接阐 明,解析药效和毒性.
(4)助于新药设计及合成
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2
(1)反映药物作用的特异性 药效的产生:药物同机体的作用部位,即靶点发生 相互作用,产生药效
药物特异性:是指药物对疾病的某一生理,生化过 程有特定的作用,即要求药物仅与疾病治疗相关 的靶点产生结合
苯二氮卓受体
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课堂讨论：地西泮是受体激动剂还是拮抗剂？
GABA-调节素阻拦苯二氮卓受体和GABA受 体的连接部位，移去调节素，GABA受体连 接神经递质GABA，导致氯离子通道开放， 突触后膜超极化，产生神经抑制作用．当地 西泮与受体节后后，产生激动作用，可移走 调节素．
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❖ (4)抗感染药物
❖ (5)降糖药
❖ (6)抗病毒药
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OH H
*苯环和氨基相隔2个碳,作用最强
N
X
*
R2
R1
*氨基取代显著影响α和β效应
*酚羟基使作用增强,作用时间缩 短
*R1为甲基,位阻增加,作用下降, 时间延长,毒性增大
*醇羟基:左旋体活性 > 右旋体
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8
❖ (4)助于新药设计及合成
❖
药效团(pharmacophore)
❖
药动团(kinetophore)
HO 喷他左新(苯吗喃类)
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6
例:吗啡
N
芳环:范德华力
N:体内形成正电,产生静电引力
哌啶:椅式构象,凸出
HO
O
OH
设想受体
平坦区域 阴离子部位 方向合适的空穴
寻找无成瘾镇痛药
个别现象不能解释
构象提出
促进了镇痛药的发展
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70年 代 7
揭示了吗啡作用机理
阿片受体和内源性镇痛物质发现
(3)由于靶点及药物-靶点三维结构难于确证,所以通过构效关系可 间接阐明,解析药效和毒性.
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❖ 作业:查找最近3年内研究开发的新型结构类型的药物,总结他 们的发展过程(包括先导化合物是如何确定的?药效团是如何 揭示的?构效关系如何?未来展望?
❖ (1)治疗与烧伤,烫伤有关的药物
❖ (2)作用于端粒酶(telomerase)的药物
❖ (3)作用于G-四链体(G-quadruplex)药物