药物化学第三章-药物的结构与生物活性
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药物化学期末复习
绪论1、药物化学（Medicinal Chemistry）是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。
2、药物是对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。
3、根据药物的来源和性质不同，可以分为中药或天然药物、化学药物和生物药物。
4、化学药物是一类既有药物的功效，同时又有确切的化学结构的物质。
5、药物化学的三个时期：以天然产物为主的发现时期、以合成药物为主的发展时期、药物分子设计时期。
6、1899年，阿司匹林上市，标志着药物化学学科的形成。
第一章：新药研究和开发概论1、新化学实体（New Chemical Entities）是指在以前的文献中没有报道过的新化合物。
而有可能成为药物的新化学实体则需要时能够以安全和有效的方法治疗疾病的新化合物。
2、通常新药的发现分为4个主要的阶段：靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。
3、药品质量的主要含义是：A、药物的疗效和毒副作用，B、药物的纯度。
4、药品质量标准中，有两个重要的指征：一是药物的纯度，即有效成分的含量；二是药物的杂质限度。
5、药物的商品名通常是针对药物的最终产品，即剂量和剂型已确定的含有一种或多种药物活性成分的药品。
含同样活性成分的同一药品，每个企业应有自己的商品名，不得冒用、顶替别人的药品商品名称。
6、药物的通用名：也称为国际非专利药品名称，是世界卫生组织推荐使用的名称，通常是指有活性的药物物质，而不是最终产品，因此是药学研究人员和医务人员使用的共同名称，所以一个药物只有一个药品通用名，比商品名使用起来更为方便。
第二章：药物设计的基本原理和方法1、目前新药设计的靶点集中在受体、酶、核酸、离子通道和基因等上。
2、先导化合物（Lead Compound）：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。
3、先导化合物的发现方法和途径：a、从天然产物活性成分中发现先导化合物；b、通过分子生物学途径发现先导化合物；c、通过随机机遇发现先导化合物；d、从代谢产物中发现先导化合物；e、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现新药；f、从药物合成中间体中发现先导化合物；g、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物。
药物化学结构和药效的关系
式更易发挥作用。因此药物应有适宜的解离度.
例：
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
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下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
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(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
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(3)电性的影响:
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2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
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药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
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本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
例：
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2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
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下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
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(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
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(3)电性的影响:
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2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
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药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
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本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
天然药物化学第三章糖和苷类
最简单的糖，不能再被水解成更小的分子。
按苷类在植物体内存在的形式：原生苷、次生苷。
氰苷：是指具有α-羟基腈的苷。经酶水解生成的苷 （四）碳苷：是一类不通过苷键原子，苷元直接以碳原子与糖的端基碳连接而成的苷类。
酯苷：是苷元的羧基和糖的端基羟基脱水缩合而成。
酯苷：是苷元元的羧不基和糖稳的端定基羟，基脱立水缩即合而分成。解为醛（酮）和氢氰酸。
天然药物化学第三章糖和苷类
第一节 糖 类
概念：糖是多羟基醛或多羟基酮及其衍生物 、聚合物的总称。
结构：碳水化合物 分布：糖类在自然界分布极为广泛 生物活性：香菇多糖、灵芝多糖具有抗肿瘤
活性，黄芪多糖具有增强免疫功能的作用。
糖的分类
糖
单糖 低聚糖 高聚糖
由最2简-9单个由的单10糖糖个，分以不子上能脱的再单被糖 水水解缩成分合更子而小脱成的水。分缩子合。而
醇苷
氧苷
酚苷
氰苷
酯苷
吲哚苷
醇苷：是由苷元醇羟基与糖端基羟基脱水缩合而
成。
红景天苷
脱水缩合过程
酚苷：是由苷元酚羟基与糖端基羟基脱水缩合而
成。
HOH 2C
OH
OO
HO
OH OH
天麻苷
脱水缩合过程
（四）碳苷：是一类不通过苷键原子，苷元直接以碳原子与糖的端基碳连接而成的苷类。
生物活性：香菇多糖、灵芝多糖具有抗肿瘤活性，黄芪多糖具有增强免疫功能的作用。
(一)单糖
L-阿拉伯糖
HO
O
CH3 H,O H
OH OH
D-葡萄糖
O HO HO
OH
L-鼠李糖
(OH)CH2OH
D-果糖
(二)低聚糖(寡糖)
第3章 药物的结构与生物活性
14
1、药物与受体的相互键合作用对药 效的影响
• 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆 两种。药物与受体以共价键结合时，形成不可 逆复合物，往往产生很强的活性。如青霉素的 作用机制是与黏肽转肽酶酰化反应。
• 但在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆 的，药物与受体可逆的结合方式主要是：离子 键、氢键、离子偶极、偶极－偶极、范德华力、 电荷转移复合物和疏水作用等。
9
• 当药物结构中含有氢键的接受体官能团， 以及氢键的给予体官能团时，可增加药物 的亲水性。这种官能团的数目越多，药物 的亲水性越强，这种官能团主要有羟基、 氨基和羧基，通过这些基团的数目，可以 判断药物的溶解度趋势。 • 分子中如含有亲脂性的烷基、卤素和芳环 等，一般会增加药物的脂溶性。
10
• 中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利吸收，可增强 活性。而一般降低亲脂性，不利吸收，活 性下降。如巴比妥类药物是作用于中枢神 经系统，活性好的药物的分配系数logp在 2.0左右。
第三章 药物的结构与生物活性 （构效关系）
Structure - Activity Relationships of Drugs
1
• • • •
药物从给药到产生药效的过程分为三个阶段： 药剂相（Pharmaceutical phase） 药物动力相（Pharmacokinetic phase） 药效相（Pharmacodynemic phase）
15
• 药物与受体往往是以多种键合方式结合， 一般作用部位越多，作用力越强而药物活 性较好。
16
药物与受体作用常见的键合方式示 意图
偶极－偶极键
疏水键
O N H OO 酶 S HN O CH3 CH3 O离子键
(优选)药物的化学结构与药理活性
三、药效学时相的影响因素
• 根据药物在体内的作用方式，把药物分为： • 结构特异性药物（structurally specific drugs） • 结构非特异性药物（structurally nonspecific
drugs）。 • 大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药
理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效， 这种药物称为结构特异性药物。
• logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总 和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性 都有影响，即logP＝∑π（fragments）。
• P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同 系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说， 脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最 好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过 血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降 低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适
• 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数 pKa和溶液介质的pH决定。
• 药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，以 乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:
解离度对药效的影响
• 弱酸或弱碱类药物在体液中解离后， 离子型与非离子型（分子型）分子的 比率由解离指数pKa和介质的pH决定。
和一个羧酸基，根据溶液的pH， 这个分子既可以接受一个质子，也 可以给出一个质子，或同时发生，因此它既是一个酸，又是一个碱， 是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此环丙 沙星有不同的解离形式，在pH 4.0时，烷氨基和羧基均被离子化； 在pH 1.0~3.5时，只有烷氨基团离子化。
1．脂水分配系数与生物活性
（共轭碱）占20.1%。
酸
共轭碱
8.0＝7.4 + log[酸]/[碱] 0.6＝log[酸]/[碱] 100.6＝[酸]/[碱]＝3.16/1
药物化学 化学结构与生物活性的关系
O H O N H O NH
H H O N H O NH
如巴比妥类药物结构变化
• 巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出 镇静安眠作用
O NH O N H O OHO N H O N O-
苯巴比妥的生物活性
• 5位双取代后不能转变成芳环结构
– pKa通常在7.0-8.5间，
• 在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分 子型存在，可进入中枢而起作用
如全身麻醉药，从其化学结构上看，有气体、 低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等，其作用 主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
特异性结构药物
Structurally Specific Drug 作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种 特异的空间相互关系排列 作用与体内特定的受体的相互作用有关
设计新药时必须考虑到化合物的理化性质
药物口服给药后，经胃肠道吸收进入血液 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能 到达作用部位或受体部位 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓 度，是药物与受体结合的基本条件 能和受体良好结合的药物并不一定具有适合转运 过程的最适宜理化性质参数
药物产生药效的两个主要决定因素
药物的理化性质 及药物和受体的相互作用
物理性质
药物的性质 药物结构 药物的空间 立体化学
NH3 NH3 C NH O CH2 NH C O CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 C O O CH2 O CH2 O CH2 O CH2 H H H H H H H H N N N N N N N N H H H H H H H H CH2 O CH2 O CH2 O CH2 O S N NH N H O
RCOOH
Ka
H H O N H O NH
如巴比妥类药物结构变化
• 巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出 镇静安眠作用
O NH O N H O OHO N H O N O-
苯巴比妥的生物活性
• 5位双取代后不能转变成芳环结构
– pKa通常在7.0-8.5间，
• 在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分 子型存在，可进入中枢而起作用
如全身麻醉药，从其化学结构上看，有气体、 低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等，其作用 主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
特异性结构药物
Structurally Specific Drug 作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种 特异的空间相互关系排列 作用与体内特定的受体的相互作用有关
设计新药时必须考虑到化合物的理化性质
药物口服给药后，经胃肠道吸收进入血液 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能 到达作用部位或受体部位 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓 度，是药物与受体结合的基本条件 能和受体良好结合的药物并不一定具有适合转运 过程的最适宜理化性质参数
药物产生药效的两个主要决定因素
药物的理化性质 及药物和受体的相互作用
物理性质
药物的性质 药物结构 药物的空间 立体化学
NH3 NH3 C NH O CH2 NH C O CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 C O O CH2 O CH2 O CH2 O CH2 H H H H H H H H N N N N N N N N H H H H H H H H CH2 O CH2 O CH2 O CH2 O S N NH N H O
RCOOH
Ka
药物化学第三章-药物的结构与生物活性
分 子 间 引 力
静 电 作 用
离子键
(ionic bond, ion-ion bond)
(electrostatic interaction)
指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离 子之间，因静电引力而产生的电性作用
偶极-偶极作用
(dipole-dipole interaction) (electrostatic interaction)
0.72nm H H O H Z-己烯雌酚 H E-己烯雌酚 O 1.45nm H O 1.45nm O H
O
O 雌二醇
（2）几何异构对药效的影响
产生：由双键或环等刚性或半刚性系统导致 分子内旋转受到限制 几何异构体的理化性质和生理活性都有较大 的差异
顺式异构体抗精神病作用比反式强5-10倍
解离度对药物活性的影响
5
三、药物和受体间的相互作用对药效的影响
受体学说
药物 ＋ 受体 药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。 影响药物与受体相互作用的因素有很多 药物受体的结合方式 药物结构中的各官能团 药物分子的电荷分布 药物分子的构型、构象等立体因素
结构非特异性药物:
活性取决于药物分子的各种理化性质 药物作用与化学结构关系不密切 药物结构有所改变，活性并无大的变化
结构特异性药物:
靶点是不同的受体(蛋白、酶)，所以生物活性主要 与药物结构与受体间的相互作用有关 活性与化学结构的关系密切 药物化学结构稍加变化，药物分子与受体的相互作 用和相互匹配也发生变化，从而影响药效学性质。
F N O C N C2 H5 诺氟沙星 COOH
药物化学第3章
中国药科大学
第三节 第Ⅰ相的生物转化 (Phase Ⅰ Biotransformation)
1
2
3
4
氧化作用
（Oxidation)
还原作用
(Reduction)
脱卤素反应
(Dehalogenati on）
பைடு நூலகம்水解作用
(Hydrolysis)
中国药科大学
一、氧化反应（Oxidations）
药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反 应、脱氢反应等，是在CYP-450酶系、单加氧 酶、过氧化物酶等酶的催化下进行的反应。
中国药科大学
四、水解酶
水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非 特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部 分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物 的组织中也含有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是 药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。 酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其 他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、环 氧化物水解酶（epoxide hydrolase）等，它们和酯水解 酶的作用相似。 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度 较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。
RH + NADPH + H
+
P450
+ O2
ROH + NADP+ + H2O
NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
中国药科大学
细胞色素P450催化羟基化反应
NADP+
Drug CYP eR-Ase CYP Fe+3 Drug
PC
Drug OH
第三节 第Ⅰ相的生物转化 (Phase Ⅰ Biotransformation)
1
2
3
4
氧化作用
（Oxidation)
还原作用
(Reduction)
脱卤素反应
(Dehalogenati on）
பைடு நூலகம்水解作用
(Hydrolysis)
中国药科大学
一、氧化反应（Oxidations）
药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反 应、脱氢反应等，是在CYP-450酶系、单加氧 酶、过氧化物酶等酶的催化下进行的反应。
中国药科大学
四、水解酶
水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非 特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部 分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物 的组织中也含有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是 药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。 酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其 他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、环 氧化物水解酶（epoxide hydrolase）等，它们和酯水解 酶的作用相似。 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度 较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。
RH + NADPH + H
+
P450
+ O2
ROH + NADP+ + H2O
NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
中国药科大学
细胞色素P450催化羟基化反应
NADP+
Drug CYP eR-Ase CYP Fe+3 Drug
PC
Drug OH
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分 子 间 引 力
静 电 作 用
离子键
(ionic bond, ion-ion bond)
(electrostatic interaction)
指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离 子之间，因静电引力而产生的电性作用
偶极-偶极作用
(dipole-dipole interaction) (electrostatic interaction)
二、药物的理化性质对活性的影响 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效 浓度，是药物与受体结合的基本条件。 药代动力学性质(吸收、转运、分布、代谢、排 泄)会对药物在受体部位的浓度产生直接影响。 药代动力学性质由药物理化性质决定。 药物理化性质主要有
溶解度 分配系数 解离度 氧化还原势 热力学性质 光谱性质
3.药物分子的电荷分布对药效的影响
受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均，药物 分子亦之。 药物的电性性质使其与受体可产生电性结合，药 物的电荷密度分布正好与特定受体相匹配，会使药 物与受体相互接近，相互作用增加，药物与受体容 易形成复合物而增加活性。
4
抗菌药环丙沙星
斯帕沙星(活性增加16倍)
药物的能量最低构象称为优势构象 受体和酶的作用部位有高度立体专一性，受体会 发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象， 受体只能与药物多种构象中的一种结合，此时的 药物构象成为药效构象，只有能为受体识别并与 受体结构互补的构象。
构型、构象有何区别？ 优势构象=药效构象？
相同一种结构，因具有不同构象，可作用于 不同受体，产生不同性质的活性。
1.溶解度、分配系数对药效的影响
Corg
P=
Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度 Cw表示药物在水相的浓度
Cw
脂水分配系数P即药物在有机相和水相中分配达到平 衡时的物质的量浓度Corg和Cw之比，常用其对数lgP 表示。 评价药物亲脂性或亲水性大小的标准 分配系数大，药物的脂溶性高，容易进入通过组织 和器官的膜进入到作用部位。 分配系数小，水溶性高，容易被输运，药物的分配 系数取决于它们的化学结构。
的两个鸟嘌 呤碱基N络 合，破坏了 核苷酸链上 的碱基配对， 使肿瘤细胞 DNA的复制 停止。
铂金属络合物 抗肿瘤药物
药物与受体往往是以多种键合方式结合，一般作 用部位越多，作用力越强而药物活性较好。
2.药物结构中的各官能团对药效的影响
当药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子 的理化性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影 响药物与受体的结合，影响药物在体内的吸收和转 运，最终影响药物的药效，有时会产生毒副作用。
解离型 非解离型
pH=pKa [HA]=[A-]
pH=pKa
[BH+]=[B]
pKa 即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液pH值。
2.酸碱性和解离度对药物的影响
弱酸性药物在酸性的胃(pH=1)中几乎不解离， 99%呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水 杨酸类）。 弱碱性药物在胃中几乎100%呈离子型，无 法· 吸收，易在肠道(pH=7-8)中吸收（如奎宁、 氨苯砜、地西泮和麻黄碱） 碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也 易吸收。 强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和 磺酸类药物在胃肠道均不易吸收，更不会进入 神经系统。
只有特异性的优势构象才能产生最大活性： 构象不同，产生生物活性的的强弱不同。
倍他罗定的优势构象与吗啡的构象相同，其镇痛作用是阿法罗定的6倍。
等效构象：又称构象的等效性，指药物没有相同 的骨架，但有相同的药效团，并有相同的药理作 用和最广义的相似构象。 比较丁羟胺
酸和维甲酸 的分子长度， 形状和空间 走向，发现 二者具有相 似的药效构 象，故产生 相似的药理 作用，这种 根据全反式维甲酸的分子形状、长度和功能基的空间配置， 构象称为等 效构象。 设计了芳维酸、丁羟胺酸。
F N O C N C2 H5 诺氟沙星 COOH
HN
1.烃基 ： 引入烃基，可增加药物与受体的疏水结合，增加脂水分配系数 (一个CH2-lgP增加0.5)，还可增加位阻，从而增加药物代谢稳定性。 2.卤素 卤索是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布，从而增强 与受体的电性结合作用。 3.羟基和巯基 引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。 4.醚和硫醚 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有 亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物易于通过生物膜。
0.72nm H H O H Z-己烯雌酚 H E-己烯雌酚 O 1.45nm H O 1.45nm O H
O
O 雌二醇
（2）几何异构对药效的影响
产生：由双键或环等刚性或半刚性系统导致 分子内旋转受到限制 几何异构体的理化性质和生理活性都有较大 的差异
顺式异构体抗精神病作用比反式强5-10倍
结构非特异性药物:
活性取决于药物分子的各种理化性质 药物作用与化学结构关系不密切 药物结构有所改变，活性并无大的变化
结构特异性药物:
靶点是不同的受体(蛋白、酶)，所以生物活性主要 与药物结构与受体间的相互作用有关 活性与化学结构的关系密切 药物化学结构稍加变化，药物分子与受体的相互作 用和相互匹配也发生变化，从而影响药效学性质。
S-氯胺酮具有麻醉作用 R-异构体产生噩梦的幻觉副作用
两个对映异构体产生 相同和相等的生物活 性和强度（氯喹）
（3） 对映异构对活性的影响
两种对映异构体产生相反的作用（多巴酚丁 胺）
多巴酚丁胺的左旋体可以激动α1受体，产生血管收缩副作用 其右旋体却拮抗α1受体
（4）构象异构体对活性的影响
药物化学
第三章 药物的结构和生物活性
Structure- Activity Relationships of Drugs
本章主要内容
第一节 药物的结构与活性的关系 影响药物到达作用部位的因素 药物-受体的相互作用对药效的影响 第二节 定量构效关系 第三节 计算机辅助药物设计 CADD
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
不可逆结合：共价键
药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。
可逆结合：非共价键
离子键 氢键 离子-偶极键及偶极-偶极键(定向力) 范德华力(色散力)
疏水键
电荷转移复合物 金属离子络合物
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
药物作用的三个重要相
给药剂量 剂型崩解药物溶出
可被吸收的药物
药剂相
药物利用度
吸收、转运、分布、代谢、排 泄 药代动力相
可产生作用的药物
生物利用度
药物与靶点相互作用 效应
药效相
§ 1. 药物的结构与活性的关系
Structure- Activity Relationships of Drugs
一、影响药物活性的主要因素
2.酸碱性和解离度对药物的影响
很多药物是弱有机酸和弱有机碱，这些药物在体液中 可部分解离 解离形式存在[离子型，水溶性的]——易于转运 非解离形式[分子型，脂溶性的]——易于吸收 解离度由化合物解离常数pKa和溶液介质的pH决定 药物发挥作用应有适当的解离度 药物的解离度增加，会使药物的离子浓度上升，未 解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收 离解度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运 预测药物离子化程度
当药物分子中存在电负性的Ｎ、O、S等原子时， 由于这些原子的诱导。是分子中的电荷分布不均 匀，形成偶极。该偶极和另一个偶极产生相互静 电作用，则称为偶极-偶极键。
范德华力
(Van der Waals force, VDW)
指一个原子的原子核对另一个原子的外围电子的吸 引作用，非极性分子中电子运动产生的暂时偶极间 的极弱引力，也称为色散力。
作用类型 共价键 范德华力 疏水键 氢键 离子键 离子-偶极键 偶极-偶极 诱导偶极 键能(KJ/mol) 有效半径(nm) 140-800 0.3-1.9 3.4 4-30 20-40 ~2 0.5 ＜0.5 键长 0.2-0.4 0.2-0.4 0.25-0.35 0.5-1.0 0.5-1.0 0.2-0.4 ~0.5
(Hydrogen bond)
药物与水形成氢 键，可增加药物 的水溶解度。 当药物分子内或 分子间形成氢键 时，则在水中的 溶解度减小，而 在非极性溶剂中 的溶解度增加。
电荷转移复合物：又称电荷迁移复合物，是电子相 对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间通过电荷转 移而形成的复合物。形成复合物的键既不同于离子 键，也不同于共价键，键能较低。 金属离子络合物：是由电荷密度低的金属离子和电 荷密度高的配体组成。 体内与DNA
大多数药物属于结构特异性药物，是药物研究 的重点。
药效团
早期：在相同作用类型的药物中可发现化学结构相 同的部分-药效团 广义：指药物与受体结合时，在三维空间上具有相 同的疏水性、电性和立体性质，具有相似的构象
决定药物发挥药效的两个决定因素：
药物在作用部位 达到有效浓度 药物与受体的 作用强度（亲和力） 影响药物到达作用部 位的因素(理化性质) 药物-受体间相互作用 的影响
5.磺酸、羧酸、酯 磺酸基的引入对活性影响不大，增加药物的亲水性和溶解度。 羧酸的水溶性和解离度均比磺酸基小，成盐可增加水溶性。 羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收和转运。酯类药物常为延 长作用时间而设计前药。 6.氨基和酰胺： 在构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键， 因此含氨基和酰胺的药物易与生物大分子形成氢键，易与受体结 合。伯胺活性较高，仲胺次之，叔胺最低。 季铵类化合物由于极 性大，不易通过细胞膜和血脑屏障，引入季铵基可降低中枢神经 副作用。
解离度对药物活性的影响
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三、药物和受体间的相互作用对药效的影响