药物毒代动力学
药物毒理学 药物代谢动力学.
一、 动力学模型 (Kinetic model)
动力学模型
经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics
生理动力学模型 Physiological toxicokinetics
34
（一）经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics
房室概念和房室模型：
n = 1 dC/dt = - kC
零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics)
n = 0 dC/dt = - k
40
浓度 对数浓度
零级 一级
零级 一级
41
一级消除动力学数学表达公式
dC kC1 dt Ct C0 ekt
ln Ct ln C0 kt
Carbamazepine 卡马西平
Rifampicin
利福平
Griseofulvin
灰黄霉素
Chronic alcohol intake 长期饮酒
Smoking
吸烟
26
常见的肝药酶抑制剂
Chloramphenicol Sodium valproate Sulphonamides Phenylbutazone Isoniazid Amiodarone Omeprazole
lg Ct lg C 0 k t 2.303
t lg C0 2.303
Ct
k
k ln C 0 ln Ct t
t1 / 2 ln 2 0.693
k
k
42
一级消除动力学的特点
1.体内药物浓度较低，完全在代谢排 泄的控制能力之内，此时药物按恒比 消除
毒代动力学研究在新药开发中的的意义
毒代动力学研究在新药开发中的的意义毒代动力学研究是一种研究药物在体内代谢和排泄的科学方法，它可以帮助药物研发人员更好地了解药物在人体内的行为，从而更好地设计和开发新药。
毒代动力学研究在新药开发中具有重要的意义。
首先，毒代动力学研究可以帮助药物研发人员确定药物的最佳剂量。
药物的剂量是指药物在人体内的浓度，如果药物的剂量过高，可能会导致药物的毒性反应，而如果药物的剂量过低，则可能无法达到治疗效果。
毒代动力学研究可以通过测量药物在人体内的浓度和时间的关系，确定药物的最佳剂量，从而确保药物的疗效和安全性。
其次，毒代动力学研究可以帮助药物研发人员了解药物的代谢途径和代谢产物。
药物在人体内的代谢途径和代谢产物对药物的疗效和毒性都有重要的影响。
毒代动力学研究可以通过测量药物在人体内的代谢产物和代谢途径，了解药物的代谢途径和代谢产物，从而更好地了解药物的作用机制和毒性反应，为药物的研发提供重要的参考。
第三，毒代动力学研究可以帮助药物研发人员了解药物在不同人群中的代谢差异。
不同人群的代谢能力存在差异，例如老年人和儿童的代谢能力可能较弱，而肝脏和肾脏功能受损的患者的代谢能力也可能受到影响。
毒代动力学研究可以通过测量不同人群中药物的代谢差异，为药物的剂量和用药方案提供重要的参考。
最后，毒代动力学研究可以帮助药物研发人员评估药物的安全性。
药物的安全性是药物研发过程中最重要的考虑因素之一。
毒代动力学研究可以通过测量药物在人体内的毒性反应和副作用，评估药物的安全性，从而为药物的研发提供重要的参考。
综上所述，毒代动力学研究在新药开发中具有重要的意义。
它可以帮助药物研发人员确定药物的最佳剂量，了解药物的代谢途径和代谢产物，了解药物在不同人群中的代谢差异，评估药物的安全性，为药物的研发提供重要的参考。
随着科技的不断进步，毒代动力学研究将会在新药开发中发挥越来越重要的作用。
毒代动力学的概念
毒代动力学的概念全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：毒代动力学是指毒物在体内的代谢和排泄过程，是研究毒物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄的科学。
毒代动力学的研究对于毒物的毒性评价、危害防护以及药物治疗等领域具有重要意义。
下面我们将详细介绍毒代动力学的概念及其相关内容。
毒代动力学主要包括以下几个方面：1. 毒物的吸收过程：毒物可以通过多种途径进入生物体内，如口服、吸入、皮肤接触等。
毒物在体内的吸收速度和程度取决于毒物的性质、剂量、给药途径等因素。
毒代动力学研究毒物的吸收过程有助于评估毒物的毒性和风险。
2. 毒物的分布过程：毒物在体内经过吸收后会在体内各个组织和器官中分布。
毒物的分布受到生物膜的通透性、血流速度、脂溶性等因素的影响。
毒代动力学研究毒物的分布过程有助于了解毒物在体内的分布规律和生物效应。
3. 毒物的代谢过程：毒物在体内经过代谢可以被转化为活性物质或产生毒性代谢产物。
毒物的代谢途径主要包括肝脏和其他组织中的代谢酶催化的生物转化反应。
毒代动力学研究毒物的代谢过程有助于评估毒物的代谢产物的毒性及毒物的排泄途径。
毒代动力学的研究方法主要包括动物实验、体外实验和数学模型等。
动物实验是研究毒物在生物体内代谢和排泄过程的主要手段，可以通过给动物不同途径和剂量的毒物并采集样本进行分析来研究毒代动力学的各个过程。
体外实验是通过体外细胞或组织培养系统来模拟毒物在体内的代谢和排泄过程，可以用于筛查毒物的代谢产物或评估毒物的代谢途径。
数学模型是通过建立数学方程来描述毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程，可以预测毒物在体内的浓度变化及其对生物体的毒性影响。
第二篇示例：毒代动力学是一门研究有毒物质在生物体内代谢和解毒的过程的学科，也是毒物学的重要分支之一。
毒代动力学研究毒物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及这些过程如何影响毒物的毒性和危害。
了解毒代动力学可以帮助我们更好地理解毒物在生物体内的行为，有效评估毒物的危害程度，制定相应的预防和治疗措施。
药物毒代动力学
组学技术在新药研发中的应用
基因组学
基因组学技术用于识别与药物分布、活化、代谢等过程相关的基因及其变异等位基因，预测新药在不同个体内的效果 和安全性。
蛋白质组学
蛋白质组学技术用于研究药物作用靶点以及药物与靶点之间的相互作用，有助于发现新的药物作用机制和潜在的治疗 靶点。
代谢组学
代谢组学技术用于研究药物在体内代谢产物的变化，有助于揭示药物的代谢特征和不良反应，为新药的 研发提供更全面的毒理学信息。
有些药物可以通过皮肤排泄，通过汗 液排出体外。
03
CATALOGUE
药物毒代动力学参数
表观分布容积
总结词
表观分布容积是描述药物在体内分布的容量，通常用L表示。
详细描述
表观分布容积是药物在体内分布的容量，它不表示真实的容 积，而是一个相对的概念。表观分布容积的大小可以反映药 物在体内的分布广度。一般来说，分布容积越大，药物在体 内的分布越广。
概念
毒代动力学研究不仅关注药物在体内 的过程，还涉及药物对机体的毒性作 用及其机制，为药物安全性评价和风 险评估提供科学依据。
药物毒代动力学的研究目的
评估药物的安全性
01
通过研究药物在体内的代谢和排泄过程，了解药物的毒副作用
，为药物安全性评价提供依据。
指导临床合理用药
02
了解药物的毒代动力学特征，有助于制定合理的用药方案，减
其他给药方式包括注射、吸入、皮肤涂抹等， 每种方式都有其特点，如注射方式可以迅速达 到有效血药浓度，但可能会引起疼痛和感染。
药物的分布
分布是指药物在体内各组织器官中的浓度分布。药物的分布受到多种因素 的影响，如药物的脂溶性、组织器官的血流灌注等。
药物进入血液后，会随着血液循环进入各种组织器官，其分布的广泛程度 和浓度的平衡状态决定了药物的作用范围和强度。
药物毒理学理论第二章药物毒性代谢动力学
6.生殖毒性研究
药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物 的影响.
生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有 药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母 体毒性低的药物。
在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确 定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。
Volume (L/70kg)
40000
17000
300
250
30
27
6
Vd的临床应用意义
推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为 血浓30倍）和脂肪组织
计算用药剂量：Vd=D/C
28
Plasma concentration
Acetaminophen
15 mg/L
>300mg/L
Chloroquine Digoxin Imipramine Lidocaine Nortriptyline Phenobarbital Phenytoin
20 ng/mL 1 ng/mL 200ng/mL 3 mg/L 100 ng/mL 15 mg/L 10 mg/L
250 ng/mL >2 ng/mL >1 mg/L >6 mg/L >500 ng/mL >30 mg/L >20 mg/L
根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测3血4 药
浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。
10 峰浓度C(ss)max、谷浓度C(ss)min 11 蓄积因子R:
auc毒代动力学
auc毒代动力学一、药物吸收药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。
这个过程受到多种因素的影响，如药物的溶解度、渗透性、给药方式等。
了解药物的吸收过程对于预测药物在体内的浓度和分布具有重要意义。
二、药物分布药物分布是指药物在体内的分布和分散状态。
药物进入血液循环后，会随着血液流动而分布到全身各个组织器官中。
药物的分布受到多种因素的影响，如药物的理化性质、血脑屏障等。
了解药物的分布情况有助于理解药物的作用机制和毒性作用。
三、药物代谢药物代谢是指药物在体内经过酶的作用而发生化学变化的过程。
这个过程可以分为初级代谢和次级代谢。
初级代谢是指药物在肝脏等器官内的代谢，次级代谢是指药物在体内其他部位的代谢。
了解药物的代谢过程有助于预测药物在体内的药效和毒性作用。
四、药物排泄药物排泄是指药物在体内被排除体外的过程。
这个过程可以通过尿液、胆汁、汗液等多种途径进行。
了解药物的排泄途径和排泄速率有助于了解药物在体内的消除速率和半衰期。
五、药物半衰期药物半衰期是指药物在体内消除一半所需的时间。
这个参数对于预测药物的疗效和给药方案具有重要意义。
了解药物的半衰期有助于制定合理的给药方案，避免因给药过量或不足而引起的毒性反应或疗效不佳。
六、药物清除率药物清除率是指单位时间内从体内清除的药物量与体内总的药物量的比值。
这个参数可以用来评估药物在体内的消除速率和代谢能力。
了解药物的清除率有助于了解药物在体内的代谢情况和消除速率。
七、药效学药效学是指研究药物对机体产生生理生化影响的科学。
了解药物的效学可以帮助我们理解药物的作用机制和毒性作用，指导药物的合理应用，减少不良反应的发生。
同时，了解药效学还有助于优化药物的剂量和给药方案，提高治疗效果。
八、毒性反应毒性反应是指药物对机体产生的有害影响，包括生理生化功能异常、组织损伤等。
了解药物的毒性反应有助于指导药物的合理应用，避免因给药过量或不当而引起的毒副作用。
同时，对毒性反应的监测和管理也是临床治疗中必不可少的环节。
毒代动力学
药物经生物转化后，其结局如下：
①灭活、毒性降低极性增加 ③产生毒性代谢物
21
3. 生物转化酶的特点及种类：
专一性酶
如ChE, MAO等
非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450） 生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶 主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞 色素P-450氧化酶。其特点是:
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第二节 毒代动力学 Toxicokinetics
在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定 量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随
时间的动态变化规律。毒代动力学研究所用的剂量远远高
于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给
药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果对
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（一）经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics 房室概念和房室模型：
动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，
其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment)
30
肠肝循环（enterohepatic circulation)
指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被 再吸收的过程。
Liver
Drug
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经肺排泄
挥发性高的有机溶剂如乙醇等
经唾液、汗腺排泄
铅、砷等重金属和某些生物碱等
经乳汁、头发排泄
许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些 重金属可排泄到头发中。
药物毒代动力学研究指导原则
附件6药物毒代动力学研究技术指导原则一、概述毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。
毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。
毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在：（一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。
（二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。
依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。
（三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。
二、基本原则毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。
毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。
开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。
三、基本内容（一）暴露量评估毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。
伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。
由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。
选择单性别动物时应说明理由（注释5）。
暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。
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3、探索毒性反应种属间的差异，明确动物毒 性剂量和推荐临床剂量间的关系，预测药 物在人体内的转运转化过程及其安全性， 为临床前毒性研究的实验设计(如动物种属 , 试验剂量和用药方案的设计)，以及临床 安全用药提供依据。
• 了解：房室模型和一级与零级消除动力学的概念
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
第一节 概述
药物效应动力学
作用、作用机理
（药效学，药效动力学）
药物
机体
药物代谢动力学
（药动学，药代动力学）
吸收、分布、代
谢、排泄过程与
药效的关系
毒性实验条件下的
药物毒代动力学
药物代谢动力学 相伴毒代动力学
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
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问题： 某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办 法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？
在临床上，给予碳酸氢钠使血及尿液碱化能促 进巴比妥类弱酸由脑细胞向血浆转运，并促进它从 尿排出，因而可以解救巴比妥类药物的中毒。
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教学要求
• 掌握：药物体内过程的环节。药物分子跨膜转运 的方式。首关消除的定义。药物代谢动力学重要 参数及意义（生物利用度、半衰期、表观分布容 积、稳态浓度）。药物毒代动力学的实验设计与 实施。
• 熟悉：药物毒代动力学的研究目的和主要内容。 药物在体内的过程（吸收、分布、代谢、排泄） 及影响因素。
磷 脂 的 分 子 组 成
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生物膜的流动性
• 生物膜中的脂质分子熔点较低，在体温条件下 常呈液态，所以生物膜具有一定的流动性。
• 流动性的大小取决生物膜中的胆固醇的含量， 含量多，流动性小，反之，则大。
意义
承受张力和外形改变不至于破裂 即使破裂也可以自动融合而修复
二、研究目的
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(1)建立毒性试验条件下药物所达到的全身暴露 与毒性发现的内在联系；
(2)比较毒性试验与药理实验的异同以解释毒性 试验数据的价值；
(3)为临床前毒性研究的实验设计提供依据。
发现药物的毒性特点和毒性靶器官并确定安全剂 量范围，以保证人用药的合理性和安全性。
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二、物质分子通过生物膜的方式
简单扩散
载体转运
主动转运
易化扩散
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1．简单扩散
(Simple diffusion, Passive diffusion)
脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而跨膜移动的 过程。
特点： 转运速度与脂/水分配系数成正比 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关 顺浓度差，不耗能。无饱和，无竞争性抑制。
Pharmacokinetics Pharmacodynamics
Drug Administration
Absorption
Drug in Tissues of Distribution
Drug Concentration in
Systemic Circulation
Drug Metabolism or Excreted
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清除速率常数(Ke)；药峰时间(Tmax)和药峰浓度(Cmax)；时 量曲线下面积(AUC)；生物利用度(F)；表观分布容积(Vd)； 半衰期(T1/2)；清除正。
MTC Css-max
Css-min
MEC
时间-药物浓度 曲线和稳态浓 度（Css）
药物代谢动力学：在治疗剂量下，研究药物的体内过程 及体内药物浓度随时间变化的规律。描述药物或其代谢 产物的基本药物动力学参数、特征与药效间的关系。主 要用于指导临床合理和安全用药，也是药物临床前研究 和临床研究重要组成部分。
二、研究目的
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1、收集较大剂量时药物的代谢动力学参数 （Ke,T1/2,Vd,AUC,Tp,Cp, Css,CL）；
第二节
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
物质通过生物膜的方式
一、生物膜的结构、组成及作用
脂质双分子、蛋白质、糖类
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脂质双分子
脂质
磷酸 亲水极性基团（头部）
碱基
疏水性非极性基团（尾部）
磷脂酰胆碱 磷脂酰乙醇胺 磷脂酰丝氨酸 磷脂酰肌醇
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integral protein
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peripheral protein
生 物 膜 的 蛋 白 质
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
细胞膜糖类
糖类
寡糖 多糖
与脂质或 蛋白质结合
糖脂 糖蛋白
作用：
参与免疫功能
作为膜受体的“可识别”部分结合 激素、递质或其它信号分子
意义：①能够确证动物的实际暴露水平及其与染 毒剂量的关系；② 能够预测靶器官及其毒性 并作出解释；③能够确定药物代谢和动力学 方面的种属差异；④能够阐明临床拟用剂量 与毒性试验剂量之间的关系。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
三、研究内容
(1)研究不同剂量单次染毒的毒物动力学，探讨大 剂量对药物吸收、分布及消除动力学的影响；
Distribution
Elimination
Drug Concentration at Site of Action
Pharmacologic Effect
Clinical Response
Toxicity
Efficacy
一、概念
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
药物毒代动力学：在毒性试验条件下，研究大于 治疗剂量的药物在毒理实验动物体内的吸收、分 布、代谢和排泄的过程及其随时间的动态变化规 律，阐明药物或其代谢产物在体内的部位、数量 和毒性作用间的关系。
(2)研究反复染毒的毒物动力学，探讨动力学特征 可能发生的改变；
(3)在毒性试验过程中进行毒性血药浓度监测，确 证动物的实际暴露水平并测定可能存在的药物 蓄积；
(4)研究年龄对动力学的影响； (5)研究不同种属动物在药物代谢和动力学方面的
差异，为解释可能出现的毒性反应以及毒性的 种属差异提供科学依据。