(FDA)仿制药晶型研究的技术指导原则
化学仿制药晶型研究技术指导原则
化学仿制药晶型研究技术指导原则摘要：化学仿制药晶型研究是一项重要的技术工作，具有严密的操作规范和技术指导原则。
本文基于文献调研和实验实践，总结了化学仿制药晶型研究中的技术指导原则，包括样品的选择、实验条件的控制、仪器设备的选择等方面，旨在提供有益的指导和参考。
引言化学仿制药的晶型研究是制药工业中的一项重要技术，晶型的选择对药物的疗效、稳定性和品质都具有重要影响。
由于晶型的结构和物理性质可能会对药物的药代动力学、毒性等产生显著影响，因此，准确地确定药物的晶型对于研发过程中的药物稳定性和性能评估具有重要意义。
本文将结合化学仿制药晶型研究的实践经验，总结出以下的技术指导原则。
一、样品的选择样品的选择是化学仿制药晶型研究的起点。
为了确定合适的晶型研究对象，需要从多个角度全面了解样品的信息，包括其药代动力学特性、结构特点、已知晶型信息等。
同时，应注意样品的纯度和含水量，以确保研究结果的准确性和可靠性。
二、实验条件的控制实验条件的控制对于化学仿制药晶型研究至关重要。
首先，应注意温度和湿度的控制，以免发生晶型相转变或晶型不稳定的情况。
其次，应合理选择溶剂和溶剂浓度，以及搅拌速度等条件，以实现晶体的有效溶解和晶型的稳定。
此外，实验过程中还应注意对空气和光线的防护，以免受到氧化或光敏性的影响。
三、仪器设备的选择在化学仿制药晶型研究过程中，合适的仪器设备对于提高实验效率和准确性具有重要作用。
例如，X射线粉末衍射仪可以用于分析样品的晶体结构，热差示扫描仪可以用于测量晶体的热稳定性，气相色谱仪可以用于分析晶体的残留有机溶剂等。
合理选择并正确操作仪器设备可以提高实验结果的可靠性和准确性。
四、数据分析与解释化学仿制药晶型研究需要对实验数据进行准确分析和正确解释。
在数据分析的过程中，应注意消除实验误差和系统误差对结果的影响，并采用合适的统计方法进行数据处理。
同时，应结合已有的文献和理论知识对结果进行解释，以得出合理的结论。
结论化学仿制药晶型研究技术指导原则是保证实验结果准确性和可靠性的基础。
人工晶状体fda指导原则
人工晶状体fda指导原则人工晶状体（Artificial intraocular lens, IOL）是一种用于替代人眼晶状体的医疗器械，常用于白内障手术后恢复患者的视力。
为了确保人工晶状体的安全性和有效性，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了一系列的指导原则，以规范人工晶状体的研发、生产和使用。
FDA指导原则要求人工晶状体的研发和生产过程必须遵循严格的质量管理体系。
制造商需要建立标准化的生产工艺和质量控制程序，确保每一批次的人工晶状体都符合规定的质量标准。
此外，制造商还需要定期进行产品检测和评估，以确保人工晶状体的性能稳定和一致性。
FDA指导原则要求人工晶状体的材料必须符合安全性和生物相容性的要求。
人工晶状体通常由聚合物材料制成，如聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、丙烯酸共聚物（Acrylic）等。
制造商需要对材料进行全面的生物相容性评估，确保人工晶状体在眼内的长期植入不会引发过敏反应或其他不良反应。
FDA指导原则还要求人工晶状体的设计和使用要考虑到不同患者的特殊需求。
人工晶状体的设计应根据患者眼球的特征和度数进行个性化选择，以达到最佳的视力矫正效果。
同时，制造商还需要提供详细的使用说明和操作指南，以帮助医生正确选择和植入人工晶状体，并指导患者术后的眼部护理和康复训练。
除了以上要求，FDA指导原则还强调了人工晶状体的安全性监测和报告。
制造商需要建立完善的不良事件报告系统，及时收集和汇总与人工晶状体相关的不良事件和安全问题，并向FDA提交定期的安全性报告。
这样可以及时发现和解决人工晶状体的安全问题，确保患者的用眼健康。
总结起来，FDA的人工晶状体指导原则对于保障人工晶状体的安全性和有效性起到了重要的作用。
通过严格的质量管理、生物相容性评估、个性化设计和安全性监测，可以确保患者在接受人工晶状体植入手术后获得良好的视力恢复效果，并减少手术风险和不良反应的发生。
未来，随着科技的不断进步和临床经验的积累，人工晶状体的质量和性能将得到进一步提升，为更多患者带来清晰明亮的视界。
仿制药晶型研究的技术指导原则要求与说明(原创)
药品质量的一致性。
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
5、多晶型对原料药和制剂的影响
（2）对药物制剂生产的影响 • 药物的晶型在制备工艺的多种操作过程中可能发生转化
– 干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片 – 暴露的环境条件，如湿度和温度也可能导致晶型转化 – 转化的程度一般取决于不同晶型的相对稳定性、转化的动力学屏
2、多晶型的概念
多晶型是指晶体的或者无定形结构，包括溶剂化物和水合物， 具体如下： a. 晶体结构，在晶格中具有不同的分子排列和/或构造。 b. 无定形结构，由无规则的分子排列组成，不具有可识别的晶格。 c. 溶剂化物是晶体结构，含有定量或不定量的溶剂。
晶型：由晶格中分子的排列来决定； 结晶形态（晶癖）：是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结 晶等。
①熔点（mp）:与DSC 、TG分析相结合。 ②溶解性。 ③稳定性。 ④红外吸收光谱。 ⑤粉末X-射线衍射图。 3、各晶型间的相互转化。
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
8、CDE审评对多晶型的建议
仿制已经上市的药品 1、被仿制药为晶型选择性药物 ①对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品， 应确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X-射线衍射 图等方面与对照品或文献值进行比较）。 ②应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。 ③应证明“晶型”在制剂过程中不会发生改变。 ④晶型选择性药物的质量控制：一般情况下，在其原料药的质量标准中应有一定 的质量控制指标，如熔点、特征红外吸收、特征粉末X—射线衍射图谱、有关物 质检查等。在制剂的质量研究中，在保证“晶型”在制剂过程中不会发生改变的 前提下，应要求其制剂的溶出性质与被仿制制剂完全一致；其稳定性应等于或优 于被仿制剂；在此基础上，制剂的质量标准中应制订有关针对性的质控指标，如 溶出度、有关物质检查等。
药物多晶型与仿制药开发
药物多晶型与仿制药开发原料药的不同晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度等。
这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。
所以，多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。
FDA对仿制药多晶型的要求FDA对固体晶型药物是按照简化新药申请（ANDA）的申请程序进行管理，申请者必须提交化学、生产和质量控制（CMC）的资料以支持ANDA的评价。
FDA要求申请人必须提供相应的资料，以证明该药与其原研药或参比制剂（RLD）是药学等效和生物等效，以保证药物的治疗效果等同于RLD。
且能够按照GMP要求生产。
无需证明研究的晶型药物和RLD的活性成分表现同样的物理特征，也无需证明药物的固态形式未发生改变。
多年来，FDA批准了大量的ANDA，其中就包括与对应的原研药多晶型不同的仿制药（如华法林、法莫替丁和雷尼替丁）。
多晶型与生物利用度原料药的固态特性可能会对其表观溶解度有显著的影响。
具有多晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是否会影响制剂的生物利用度，取决于影响药物吸收速度和程度的多种生理因素。
因此，当固体药物不同晶型的表观溶解度不同时，应当关注其对BA/BE的可能响。
药物的生物药剂学分类（BCS）可作为判断多晶型问题对BA/BE 影响程度的重要依据。
对于吸收仅受溶解影响的低渗透性药物，不同多晶型表观溶解度上的较大差别很可能影响其BA/BE。
对于吸收仅受肠渗透性影响的药物，不同多晶型在表观溶解度上的不同影响其BA/BE的可能性很小。
此外，若多晶型表观溶解度足够高，并且与胃排空速度相比药物溶解更加迅速，多晶型不同的溶解度影响药物的BA/BE可能性就更低。
多晶型与药品质量控制标准制定如果各种晶型具有相同的表观溶解度或者高溶解性，多晶型问题对BA/BE不太可能具有显著影响，一般不需要制定原料药及制剂的晶型控制标准。
仿制药晶型研究的技术指导原则英文
仿制药晶型研究的技术指导原则英文Technical Guidance Principles for the Study of Generic Drug Polymorphs1. Comprehensive Literature Review:Conduct a thorough review of existing literature on the polymorphic forms of the reference drug substance. Identify the different polymorphs reported and their characterization methods, including X-ray diffraction, thermal analysis, and spectroscopic techniques.2. Sample Preparation:Ensure that the sample preparation technique maintains the integrity and purity of the reference drug substance. Use appropriate methods such as crystallization, recrystallization, or solvent evaporation to obtain the desired polymorphs for characterization.3. Controlled Crystallization Conditions:Conduct crystallization experiments under controlled conditions to promote the formation of specific polymorphs. Factors such as temperature, solvent selection, cooling rate, and agitation should be considered and optimized to achieve reproducible results.4. Polymorph Characterization:Employ a combination of analytical techniques to characterize the obtained polymorphs. X-ray diffraction is essential to confirm the crystalline nature and determine the crystal structure. Use thermal analysis techniques such as differential scanning calorimetry and thermogravimetric analysis to investigate thermal behavior. Complement these techniques with spectroscopic tools like infrared spectroscopy and solid-state nuclear magnetic resonance to confirm structural differences.5. Physical Property Comparison:Compare the physical properties (e.g., melting point, solubility, density) of the newly formed polymorphs with those of the reference drug substance. Any significant differences may indicate a new polymorphic form.6. Stability Studies:Conduct stability studies to evaluate the stability of the polymorphs under different environmental conditions, including temperature, humidity, and light exposure. Monitor changes in physical properties and assess any potential degradation or transformation.7. Bioavailability Studies:Perform bioavailability studies to determine if the newly formedpolymorphs exhibit similar or improved bioavailability compared to the reference drug substance. In vitro dissolution testing and in vivo pharmacokinetic studies can provide valuable insights into the drug's performance.8. Regulatory Compliance:Ensure that the research and development of generic drug polymorphs adhere to applicable regulatory guidelines, such as those set by the Food and Drug Administration (FDA) or European Medicines Agency (EMA). Demonstrate the equivalence or superiority of the polymorphs through rigorous scientific evidence.9. Documentation and Reporting:Maintain detailed records of all experimental procedures, data, and observations. Prepare comprehensive reports that summarize the research findings and provide sufficient evidence to support the conclusions drawn.10. Intellectual Property Considerations:Respect existing patents and intellectual property rights when conducting research on generic drug polymorphs. Ensure compliance with applicable legal requirements and consider seeking legal advicewhen necessary.Note: It is important to consult specific guidelines and requirements from regulatory authorities or professional organizations when conducting research on generic drug polymorphs.。
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
仿制药晶型研究的技术指导原则
仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。
该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。
具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。
实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。
在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。
1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。
2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。
3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。
9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
二 、常用载体辅料 载体辅料通常可分为以下三类。 (1)天 然 材 料 在 体 内 生 物 相 容 和 可 生 物 降 解 的 有 明 胶 、 蛋 白 质 (如 白 蛋 白 ）、淀 粉 、壳 聚 糖 、海 藻 酸 盐 、磷 脂 、胆固 醇 、脂 肪 油 、植 物 油 等 。 (2)半 合 成 材 料 分 为 在 体 内 可 生 物 降 解 与 不 可 生 物 降 解两 类 。在 体 内 可 生 物 降 解 的 有 氢 化 大 豆 磷 脂 、聚乙 二醇 二 硬 脂 酰 磷 脂 酰 乙 醇 胺 等 ；不 可 生 物 降 解 的 有 甲 基 纤 维 素 、 乙 基纤维 素 、羧 甲 纤 维 素 盐 、羟 丙 甲 纤 维 素 、邻 苯 二 甲 酸 乙 酸 纤维素 等 。 (3)合 成 材 料 分 为 在 体 内 可 生 物 降 解 与 不 可 生 物 降 解 两 类 。可 生 物 降 解 材 料 应 用 较 广 的 有 聚 乳 酸 、聚 氨 基 酸 、聚 羟 基 丁 酸 酯 、乙 交 酯 -丙 交 酯 共 聚 物 等 ；不 可 生 物 降 解 的 材 料 有 聚 酰 胺 、聚 乙 烯 醇 、丙 烯 酸 树 脂 、硅 橡 胶 等 。 此 外 ，在 制 备 微 粒 制 剂 时 ，可 加 入 适 宜 的 润 湿 剂 、乳化 剂 、抗 氧 剂 或 表 面 活 性 剂 等 。 三 、生产与贮藏期间应检査的项目 (一 ）有 害 有 机 溶 剂 的 限 度 检 查 在 生 产 过 程 中 引 入 有 害 有 机 溶 剂 时 ，应 按 残 留 溶 剂 测 定 法(通 则 0861)测 定 ，凡 未 规 定 限 度 者 ，可 参 考 I C H ，否则 应制定有害有机溶剂残留量的测定方法与限度。 (二 )形 态 、粒 径 及 其 分 布 的 检 査 (1)形 态 观 察 微 粒 制 剂 可 采 用 光 学 显 微 镜 、扫 描 或 透 射 电 子 显 微 镜 等 观 察 ，均 应 提 供 照 片 。 (2)粒 径 及 其 分 布 应 提 供 粒 径 的 平 均 值 及 其 分 布 的 数 据 或 图 形 。测 定 粒 径 有 多 种 方 法 ，如 光 学 显 微 镜 法 、电感应 法 、光 感 应 法 或 激 光 衍 射 法 等 。 微 粒 制 剂 粒 径 分 布数 据，常用各粒径范围内的粒子数或 百 分 率表 示 ；有 时 也 可 用 跨 距 表 示 ，跨 距 愈 小 分 布 愈 窄 ， 即 粒子大小愈均匀。
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仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。
该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。
具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。
实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。
在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。
1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。
2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。
3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。
一个原料药可能存在很多的多晶型，但是有些结构可能是罕见的并且不太可能形成。
例如，对一个已批准的药物制剂，其原料药可能存在20种多晶型，但是实际上只有一小部分多晶型能够在原料药和药物制剂的生产条件下生成。
所以，我们建议申请者仅考虑在原料药生产、药物制剂生产过程中或者在原料药和制剂贮藏过程中可能会形成的多晶型。
II．术语定义：多晶型和多形态我们建议简略新药申请的申请者进行是否原料药存在多晶型的研究。
本指南中多晶型概括晶体状态或者无定形状态，也包括溶剂化物和水合物，具体描述如下8：z晶体状态时，由于分子在晶格中具有不同的排列或构象。
z无定形型状态，分子的排列没有规则，不具有可识别的晶格。
z溶剂化物是指晶格中含有当量或非当的溶剂9。
如果该溶剂是水，则溶剂化物通常被称为水合物。
当一个原料药存在多晶型，它被称为表现出多形态。
III．药物固体多晶型基本原理A．药物固体多晶型的重要性一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、10溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。
这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。
所以，多形态可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。
B．多晶型的鉴定特征有很多办法可以用于鉴定原料药的多晶型11。
X射线单晶衍射显示出的结构上的非等同性目前被认为是确认多形态的决定性证据。
粉末X射线衍射也可为多形态的确认提供确凿的证据。
其他方法还包括：显微镜法、热分析法（例如：差热扫描、热重分析和热阶显微镜法）和光谱法（例如：红外，雷曼光谱，固态核磁共振），这些方法可以帮助进一步确证多晶型的特征。
8行业指南, Q6A 质量标准: 新的原料药和新的药物制剂检测方法和认可标准化学物质,人用药品注册技术要求国际协调会(ICH), 2000年12月9 SR Byrn, RR Pfeiffer, and JG Stowell. 药物固体化学Solid-State Chemistry of Drugs. 2nd Edition, SSCI, Inc., West Lafayette, Indiana, 1999.10表观溶解度：是指表观饱和（过饱和）条件下物质的浓度。
表观溶解度区别于真实的热力学溶解度，后者是指在无限长平衡时间达到的溶解度11 H Brittain. "多晶型和溶剂化物鉴定方法" In HG Brittain (ed.) Polymorphism inPharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, pp. 227-278.C．多形态对原料药和制剂的影响1．对溶解性、溶解度、生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的影响一个原料药的固态特性可能会对其表观溶解度有显著的影响。
因为多晶型造成内部固态结构的不同，一个原料药的不同多晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。
12当不同的多晶型具有不同的表观溶解度时，建议申请人关注此项差异对药物制剂的生物利用度及生物等效性存在的潜在影响13。
不同多晶型表观溶解度的差异是否会影响药物制剂的生物利用度/生物等效性与各种生理学因素有关，这些因素支配着药物吸收的速率和程度，包括胃肠动力、药物溶解度、肠的渗透性。
生物药学分类系统（BCS）14,15为原料药多晶型相关的注册决定提供了一个有用的科学框架。
对于吸收仅受溶解影响的药物，不同多晶型表观溶解度上的较大差别很可能影响其生物利用度/生物等效性。
另一方面，对于吸收仅受肠渗透性影响的药物，不同多晶型在表观溶解度上的不同影响其生物利用度/生物等效性的可能性很小。
此外，如多晶型表观溶解度足够高，并且与胃排空速度相比药物溶解更加迅速，多晶型不同的溶解度影响药物的生物利用度/生物等效性的可能性较低。
12 HG Brittain和DJW Grant. "多晶型和固态溶剂化物对溶解性和溶解速率的影响." In HG Brittain (ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, pp. 279-330.13 21 CFR 320.1(a) 对生物利用度的定义为“活性成分（active ingredient）或活性部分(Active moiety)从药物制剂中被吸收并到达作用部位的速率和程度”。
21 CFR 320.1(e)对生物等效性的定义为“在一个合理设计的研究中，在相似条件下施用相同摩尔剂量的等同制剂或替代制剂，活性成分（active ingredient）或活性部分(Active moiety)到达作用部位的速率和程度没有明显的不同”（活性成分通常指原料药的化学组成，活性部分指具有治疗/生理作用的部份分子或离子，即去除使之成盐或非共价键的组分。
. 例如，某某药盐酸盐是活性成分，某某药则为活性部分。
. 译审者注）14 GL Amidon, H Lennernas, VP Shah, and JR Crison. 生物药学分类的理论基础：体外药物溶解与体内生物利用度的关联"A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability," Pharm. Res. 12:413-420, 1995.15 LX Yu, GL Amidon, JE Polli, H Zhao, M Mehta, DP Conner, VP Shah, LJ Lesko, M-L Chen, VHL Lee, and AS Hussain. "生物药学分类系统: 豁免临床生物等效性试验的科学基础" Pharm. Res.19:921-925, 2002在证明仿制药16与对原研药17体内生物等效后，体外溶出度检测则用于评价仿制药批与批之间的质量。
除了生物利用度和物理（稳定性）观察，药物制剂溶出度检测经常被作为合适的方法来鉴定和控制药品质量。
特别重要的是，意料之外的多晶型改变可能影响药品生物利用度/生物等效性，这种改变常常可以通过药物溶出度检测而被发现。
2．对药物制剂生产的影响原料药多晶型还可以表现出不同的物理和机械性质，包括吸湿性、粒子形状、密度、流动性和可压缩性，这些会影响原料药的处理和/或药物制剂的生产。
因为简略申请的申请者应该证明使用经过验证的工艺能够稳定可靠地生产出仿制药，我们建议申请者要特别常注意多形态的存在，因为它与药品生产过程密切相关。
18多形态对药品生产过程的影响还与制剂处方和工艺有关。
19对于直接压片的药物制剂，活性成分的固态特性是药物制剂生产的关键因素，尤其是当活性组分占片重比例很大的时候。
另一方面，对于湿法制粒的药物制剂，活性成分的固态特性通常被造粒过程所掩盖，其固态特性对药物制剂生产影响的可能性则不是太大。
在药物生产过程中，能够持续地按照过程控制要求生产符合放行标准的药物的能力是与药物的多形态最为相关的因素。
生产过程中的许多操作，如干燥、研磨、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥和压片，都有可能引起原料药多晶型的相变。
环境因素（如湿度和温度）也会导致多形态的改变。
改变的程度通常与多形态的相对稳定性、相变的动力学障碍和环境的恶劣程度的有关。
20虽然如此，当关键生产工艺的变量已得到的充分认识和控制，并且当药物生物利用度/生物等效性已经得到证实，作为经过验证过的生产工艺的一部分, 肯定会发生的相变倒不是太令人担忧的。
16术语：仿制药是指通过提交简略新药申请根据法令505(j)寻求批准的新的药物制剂。
，17参见21 CFR 314.3 (b) (参考目录药物制剂是指FDA确定的目录药物制剂，作为目录上的药物制剂，申请者通过简略申请获得批准).18章节505(j)(4)(A) 规定FDA必须批准一个简略申请，如果申请者使用的生产方法、设备，设施，控制手段、产、工艺和包装足以确保药物的成分、效用、质量和纯度。
19 DA Wadke, ATM Serajuddin, and H Jacobson. "剂型配方设计检测." In HA Lieberman, L Lachman, and JB Schwartz (eds.) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Vol. 1). Marcel Dekker, Inc., New York, 1989, pp. 1-73.20 SR Vippagunta, HG Brittain, DJW Grant. "结晶固体," Adv. Drug Del. Rev. 48:3-26, 20013．对稳定性的影响多形态可具有不同的物理和化学（反应性）特性。